肺-腸軸：兒童呼吸道感染與腸道微生態(tài)的相關(guān)性

朱文霞?武藝林?劉輝?姜彩妮?霍莉莉

【摘要】腸道菌群是作為維持器官微環(huán)境的重要調(diào)節(jié)劑，由腸道-重要器官軸發(fā)揮作用。多項研究表明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可有效預(yù)防和治療呼吸系統(tǒng)疾病。然而，由于兒童腸道菌群的組成與成年人不同，并且其免疫系統(tǒng)正處于發(fā)育過程中，因此關(guān)于兒童腸道菌群與呼吸道感染之間相互作用的研究仍然很少。該文從“肺-腸軸”角度介紹了呼吸道感染兒童腸道菌群的變化，并分析了兒童腸道菌群與免疫功能和呼吸道感染之間的相關(guān)性，期望能為臨床從腸道菌群入手治療兒童呼吸道感染提供參考。

【關(guān)鍵詞】肺-腸軸;腸道菌群;兒童呼吸道感染;免疫系統(tǒng)

lung-gut axis： the microbial crosstalks in children with respiratory tract infection Zhu Wenxia，Wu Yilin， Liu Hui， Jiang Caini， Huo Lili. Disease Prevention Department， Shanghai Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Shanghai

University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200082， China

Corresponding author， Huo Lili， E-mail： huolili2020@163.com

【Abstract】Gut microbiota， as an important regulator of maintaining organ microenvironment， composes of the gut-organ axis. Many evidences have shown that gut microbiota and its metabolites can be used as a therapeutic strategy to effectively prevent and treat respiratory diseases. However， because the composition of childrens gut microbiota is different from that of adults and the dynamic development of immune system， researches on the interaction between childrens gut microbiota and respiratory infection remains scarce. Here， we introduced the changes in the gut microbiota of children with respiratory tract infection from the perspective of lung-gut axis， and analyzed the relationship between the gut microbiota and immune function of children and respiratory infection， aiming to provide reference for clinical treatment of pediatric respiratory infection from the aspect of gut microbiota.

【Key words】lung-gut axis; Gut microbiota; Pediatric respiratory infection; Immune system

腸道菌群是寄居在人體腸道內(nèi)的微生物群，數(shù)目在40萬億左右，其基因總數(shù)約為人自身基因數(shù)目的150倍[1]。從數(shù)據(jù)可以看出腸道菌群是一個非常龐大的群體，因此也被稱作人體的“第二基因組”“第二大腦”“腸腦”。與人體其他部位的微生物群相比，腸道微生物群具有巨大的細菌類群和豐富的種類，因此，對人體其他器官、功能的影響也是多種多樣的，從腸道菌群入手治療各類疾病將成為一種新的趨勢[2]。自2019年年末新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）疫情爆發(fā)以來，呼吸道感染成為了最受社會關(guān)注的問題之一，其中免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完善的兒童也深受其威脅。因此，本文通過分析近年相關(guān)文獻，總結(jié)腸道菌群與兒童免疫發(fā)育及呼吸道感染的相關(guān)性，為使用益生菌等腸道微生態(tài)制劑輔助治療兒童呼吸道感染提供依據(jù)。

一、腸道菌群在人體生命過程的重要作用

腸道菌群一般作為模式識別受體（PRR）參與人體的生命活動，可促進宿主免疫系統(tǒng)的成熟，調(diào)節(jié)腸道中保護性Ig（如IgA）的分泌，幫助生物體合成維生素和膽汁酸等[3-5]。這對宿主的免疫反應(yīng)、營養(yǎng)物質(zhì)代謝等多個方面有重要的影響[6]。

盡管腸道菌群與人體內(nèi)環(huán)境沒有直接接觸，但腸道菌群仍可發(fā)揮系統(tǒng)性作用，促進器官之間的交流，這主要通過短鏈脂肪酸（SCFA）來完成，如參與細胞碳水化合物和脂肪酸代謝，通過芳基烴受體調(diào)節(jié)大腦免疫細胞及膠質(zhì)細胞的成熟，通過長鏈脂酰CoA合成酶1/絲裂原活化蛋白激酶/核因子-κB（ACSL1/MAPK/NF-κB）信號通路，對TNF-α介導(dǎo)的單核細胞產(chǎn)生巨噬細胞趨化蛋白-1具有促進作用，從而增強機體抗炎能力，并通過作用于2型輔助性T淋巴細胞（Th2）來緩解微生物引起的過敏性肺部炎癥[5-11]。另外，萬古霉素等抗菌藥物的使用會降低腸道SCFA水平，從而增加過敏性肺部疾病的發(fā)生率[11]。此外，SCFA誘導(dǎo)炎性樹突狀細胞凋亡，從而影響全身和器官的免疫模式[12]。在人體不同微環(huán)境中，SCFA以不同的存在形式參與生命活動，SCFA主要由乙酸、丙酸和丁酸構(gòu)成，這三者約占所有SCFA的95%。研究表明，乙酸可調(diào)節(jié)交感神經(jīng)張力和心臟收縮力，從而影響血壓和心功能[13]。丙酸和丁酸可增強腸道上皮屏障能力，同時對腸道炎癥具有治療作用[14]。丙酸還可減少缺氧誘導(dǎo)肺泡（主要是CD68）和間質(zhì)（CD68和CD163）肺巨噬細胞的積聚，從而起到減輕肺部炎癥的作用[15]。可見SCFA是腸道菌群全身作用的關(guān)鍵執(zhí)行者，在防御感染、減輕自身免疫性疾病和抗腫瘤治療中發(fā)揮著重要作用。

二、兒童腸道菌群和免疫系統(tǒng)的動態(tài)發(fā)育

過去認為胎兒處于無菌的子宮環(huán)境中。但是，Mishra等[16]利用16S rRNA基因測序技術(shù)對胎兒各器官的微生物進行了分析，在孕中期檢測到胎兒腸道、皮膚、胎盤和肺部存在著微弱的微生物信號，并在胎兒組織中發(fā)現(xiàn)了包括葡萄球菌和乳酸桿菌在內(nèi)的幾種活菌株，它們在體外誘導(dǎo)了胎兒腸系膜淋巴結(jié)記憶性T淋巴細胞的激活，并作為抗原促進了胎兒在子宮內(nèi)的免疫發(fā)育。研究結(jié)果表明，即使在胚胎期，胎兒也已經(jīng)與微生物接觸并進行了信息交換。受年齡、性別、喂養(yǎng)方式、環(huán)境等影響，新生兒腸道菌種和數(shù)量呈上升趨勢，1歲時嬰兒腸道菌群的數(shù)量迅速增加[17]。自5歲后，兒童腸道菌群多樣性生長速率降低，菌群組成趨于穩(wěn)定，但其數(shù)量和種類仍低于成人[18]。 青春期兒童因受體內(nèi)激素變化的影響，其腸道菌群發(fā)生了改變。較青春期前，青春期兒童在梭菌目、梭菌科及糞桿菌屬占比下降，而伯克霍爾德菌目占比上升，同時安德克菌屬（Adlercreutzia）、瘤胃球菌屬（Ruminococcus）、多爾菌屬（Dorea）、梭菌屬（Clostridium）和副擬桿菌屬（Parabacteroides）的豐度與睪酮水平有關(guān)[19]。兒童腸道菌群的發(fā)育是一個從幼稚到成熟、簡單到復(fù)雜、變化到穩(wěn)定的過程。在這個過程中，腸道菌群不僅作為抗原激活了初始的免疫反應(yīng)，同時其代謝產(chǎn)物經(jīng)過多重途徑，促進了兒童免疫機制的完善[15]。

兒童的免疫系統(tǒng)與成人的免疫系統(tǒng)不同，隨著年齡的變化，其免疫系統(tǒng)處于動態(tài)發(fā)育過程。兒童早期的特異性免疫還不夠完善，更多依賴于非特異性免疫的PRR來識別危險相關(guān)分子模式或病原體相關(guān)分子模式。早在胎兒時期，人體的免疫系統(tǒng)就被激活。Aboussahoud等[20]發(fā)現(xiàn)，PRR和先天免疫Toll樣受體基因在胎兒各個時期均有不同程度的表達。新生兒的中性粒細胞比成人少[21]。嬰兒中高水平的IL-6會減少中性粒細胞的募集，從而減少炎癥的發(fā)生[22]。新生兒的自然殺傷（NK）細胞對抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）非常敏感，降低了細胞毒性和IFN-γ的產(chǎn)生，在控制病毒感染中起著重要作用[23]。雖然兒童免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，但是它有獨特的免疫器官——胸腺。胸腺在胎兒期及新生兒期極其活躍，出生后開始萎縮，直至青春期完全退化。胸腺產(chǎn)生的調(diào)節(jié)性T淋巴細胞（Treg）在生命早期十分活躍，在免疫調(diào)節(jié)中具有重要作用，隨著兒童年齡的增長，其功能逐漸減退[24]。在關(guān)于新冠肺炎的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，T淋巴細胞的減少程度與病情輕重相關(guān)[25]。兒童由于胸腺及Treg的存在，使得其在抵御新型冠狀病毒（新冠病毒）上有獨特的優(yōu)勢。因此一些研究者認為兒童的免疫系統(tǒng)并非不完美，因為在生命的早期階段，這樣的免疫系統(tǒng)可為他們提供保護。

與成人相比，兒童免疫系統(tǒng)的發(fā)育受外界環(huán)境影響很大，腸道菌群是其中的一條重要途徑。腸道菌群及其產(chǎn)生相關(guān)的SCFA，給嬰兒一定的黏膜免疫刺激作用，并促進其免疫系統(tǒng)的成熟[26]。研究顯示，腸段絲狀菌（SFB）檢出率隨年齡的升高逐漸減少，其與腸道黏膜免疫息息相關(guān)，在SFB檢出陽性的兒童中，腸液特異性IgA水平高于陰性的兒童，并且陽性組回腸末端黏膜IL-17A細胞數(shù)量少于陰性組[27]。由此可見，兒童腸道菌群與免疫系統(tǒng)均處于一個動態(tài)發(fā)育的過程中，并且兒童腸道菌群的正常定植對免疫系統(tǒng)健康發(fā)育具有促進作用。

三、肺-腸軸

基于兒童腸道菌群與免疫系統(tǒng)動態(tài)發(fā)育及腸道菌參與多系統(tǒng)功能發(fā)育的特點，考慮目前呼吸道感染廣受重視，但是現(xiàn)有抗感染治療存在缺陷的情況，由Budden等[28]提出的肺、腸依靠胚胎同源性、免疫通道、神經(jīng)通道等各種途徑相互關(guān)聯(lián)的“肺-腸軸”理論，可成為防治兒童呼吸道感染的一個新的指導(dǎo)方向。

1. 兒童腸道菌群與呼吸道感染具有相關(guān)性

相關(guān)研究表明，腸道菌群可以直接調(diào)節(jié)肺部的免疫功能。首先，兒童暴露于外界環(huán)境中，微生物菌落逐漸生長，免疫系統(tǒng)不斷暴露于外源抗原，這是免疫系統(tǒng)不斷完善的外界因素，腸道菌群影響兒童的免疫系統(tǒng)，為感染性疾病提供了持續(xù)的病原體[2]。腸道菌群的紊亂可以誘導(dǎo)小鼠對流行性感冒（流感）病毒產(chǎn)生不同的細胞免疫反應(yīng)，其中Th1和Th2受腸道菌群的影響較大，而Th17則不顯著[29]。動物研究顯示，腸道菌群紊亂的小鼠更易受到呼吸道合胞病毒（RSV）的侵害，導(dǎo)致病毒載量升高，感染加重[30]。感染RSV的嬰兒糞便16S rRNA基因測序結(jié)果表明，中度和重度感染患兒的S247、梭菌、嗅桿菌科（Odoribacteraceae）、乳桿菌和放線菌的豐度高于正常嬰兒，嚴重RSV患兒的莫拉菌科菌群減少[31]。在兒童哮喘研究中，16S rRNA基因測序結(jié)果表明，哮喘兒童糞便標本中的毛螺菌屬（Lachnospira）、韋榮球菌屬（Veillonella）、棲糞桿菌屬（Faecalibacterium）和羅思菌屬（Rothia）減少，SCFA水平降低，這4種細菌均與疾病進展有關(guān)。研究人員認為，這些細菌的低豐度與3歲之前患哮喘的風險有較高的相關(guān)性[32]。在嬰兒支氣管炎的研究中，健康嬰兒腸道中的4個主要菌群為大腸埃希菌（30%）、雙歧桿菌（21%）、腸桿菌/ Veillonella-優(yōu)勢型（22%）和擬桿菌型（28%），而支氣管炎患兒腸道中的主要菌群為腸桿菌（15%）和擬桿菌屬（44%）[33]。因此研究人員推測，擬桿菌屬的主導(dǎo)地位可能使嬰兒患上支氣管炎的風險更高。在對兒童反復(fù)呼吸道感染（RRTI）的研究中，RRTI患兒的腸道菌群多樣性呈下降趨勢，變形桿菌、擬桿菌、放線菌、疣狀微生物、特氏彎曲桿菌和腸球菌等有害菌占主導(dǎo)地位，而真細菌、費卡桿菌和雙歧桿菌等有益菌減少[34]。與健康兒童相比，肺結(jié)核兒童的腸道菌群多樣性減少，促炎細菌普雷沃菌、機會病原菌腸球菌升高，益生菌雙歧桿菌等減少[35]。腸道菌群與呼吸道感染之間的相互作用很難證明，由于環(huán)境、飲食或遺傳因素引起的腸道菌群波動是否增加了呼吸道感染的風險，或者呼吸道感染是否與腸道菌群相關(guān)，這需要進一步的研究探討。

可以肯定的是，腸道菌群確實可以影響兒童的免疫系統(tǒng)，腸道菌群與兒童呼吸道感染之間存在相關(guān)性，因此，在呼吸道感染廣受關(guān)注的當下，從腸道菌群著手防治呼吸道感染具有一定的可行性。

2. 基于腸道菌群的兒童呼吸道感染防治

腸道菌群可通過影響免疫系統(tǒng)來預(yù)防呼吸道疾病。一項雙盲的隨機對照研究顯示，3～10歲學(xué)齡兒童每日補充益生菌可有效降低兒童咳嗽的發(fā)生率和抗生素頻率[36]。在兒童呼吸道感染的治療中，廣譜抗生素的使用可導(dǎo)致新生兒大腸桿菌K1敗血癥的發(fā)病率增加，益生菌療法可誘導(dǎo)新生兒腸道固有淋巴樣細胞的產(chǎn)生，從而促進血漿粒細胞集落刺激因子和中性粒細胞的增加，通過使用微生物相關(guān)的治療策略而不是抗生素治療，提高兒童對呼吸道感染的抵抗力，降低抗生素的使用頻率[37]。研究顯示，益生菌可加強SCFA激活炎癥小體、上調(diào)IL-1β和IL-10的表達，并激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答提高機體對病原菌及其他病原體的清除能力，實現(xiàn)抗病原微生物免疫的正向調(diào)節(jié)[38]。同時在新冠肺炎疫情下，新一代益生菌（包括抗氧化益生菌、免疫益生菌等）被認為在防治新冠病毒感染方面具有一定的效果[38]。

目前基于腸道微生態(tài)的治療以益生菌的形式被廣泛用于臨床試驗。與傳統(tǒng)抗生素相比，結(jié)合腸道菌群治療兒童呼吸道感染可帶來更好的治療效果[39]。通過口服絡(luò)酸羧酸活菌散治療RRTI，可顯著提高患兒Ig水平，減少呼吸道感染次數(shù)，并減輕感染癥狀[40]。臨床研究表明，聯(lián)合益生菌治療兒童喘息性支氣管炎對比常規(guī)治療，可顯著提高CD3+、CD4+T淋巴細胞和NK細胞比例，降低CD8+T淋巴細胞比例，同時對于腸道微生態(tài)也有一定的改善作用[41]。

四、結(jié) 語

總之“肺-腸軸”理論正在逐漸被探索和理解，作為人體最大微生物生態(tài)系統(tǒng)，健康的腸道菌群是生命體不可或缺的組成部分。由于兒童腸道菌群與免疫系統(tǒng)處于動態(tài)發(fā)育的過程，腸道菌群紊亂極易導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失調(diào)，從而影響呼吸道免疫。同時，呼吸道感染引起的免疫反應(yīng)也會使腸道菌群出現(xiàn)紊亂。腸與肺之間的相互交流遠遠超出了我們的想象。呼吸道感染是兒童高發(fā)的疾病，新冠肺炎疫情下，對于兒童呼吸道感染的防治更是重中之重，因此通過腸道菌群防治兒童呼吸道感染將成為一個新趨勢。但目前仍缺乏對兒童腸道菌群與呼吸道感染間聯(lián)系的深入研究，結(jié)合兒童腸道菌群與免疫系統(tǒng)均顯示出旺盛的發(fā)育特征，因此在使用菌群進行干預(yù)時，是否要考慮引入或減少某些細菌的潛在影響，也將成為今后研究中應(yīng)當注重的問題。

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（收稿日期：2021-09-15）

（本文編輯：林燕薇）