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    氧化應(yīng)激與糖尿病周圍神經(jīng)病變的機(jī)制研究進(jìn)展

    2022-03-27 22:39:49呂培然裴建高正沈雪勇鄧海平
    關(guān)鍵詞:糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制氧化應(yīng)激

    呂培然 裴建 高正 沈雪勇 鄧海平

    【摘要】 糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病主要并發(fā)癥之一,以神經(jīng)受損為主要病理改變,其發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激反應(yīng)關(guān)系密切。文章綜合近年來的研究成果,總結(jié)闡述氧化應(yīng)激參與糖尿病周圍神經(jīng)病變的作用機(jī)制。

    【關(guān)鍵詞】 氧化應(yīng)激 糖尿病周圍神經(jīng)病變 發(fā)病機(jī)制

    Research Progress on the Mechanism of Oxidative Stress and Diabetic Peripheral Neuropathy/LYU Peiran, PEI Jian, GAO Zheng, SHEN Xueyong, DENG Haiping. //Medical Innovation of China, 2022, 19(02): -188

    [Abstract] Diabetic peripheral neuropathy is one of the main complications of diabetes, with nerve damage as the main pathological change, and its pathogenesis is closely related to oxidative stress response. Based on the research results of recent years, the mechanism of oxidative stress in diabetic peripheral neuropathy is summarized.

    [Key words] Oxidative stress Diabetic peripheral neuropathy Pathogenesis

    First-author’s address: Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China

    doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2022.02.046

    糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病主要并發(fā)癥之一。近30年來,我國糖尿病患病人數(shù)還在逐年增長,以老年人居多。確診糖尿病后,隨著年齡增長,10年內(nèi)患者出現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變率高達(dá)30%[1]。臨床上常見的糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀有感覺障礙和肢體改變。感覺障礙表現(xiàn)為肢端出現(xiàn)麻木、疼痛、襪套樣感覺、燒灼感等[2-3]。肢體改變可見關(guān)節(jié)變形、皮膚潰爛等?,F(xiàn)代研究認(rèn)為,糖尿病周圍神經(jīng)病變是多個因素綜合作用的結(jié)果,主要發(fā)病部位在神經(jīng),發(fā)病原因與氧化應(yīng)激反應(yīng)關(guān)系密切,可直接或間接導(dǎo)致DPN[4-6]。

    1 氧化應(yīng)激反應(yīng)

    氧化應(yīng)激是由于機(jī)體衰老或者病變,氧化與抗氧化能力之間失衡,產(chǎn)生過多機(jī)體活性氧基團(tuán)(reactive oxygen species,ROS)。ROS導(dǎo)致線粒體DNA表達(dá)受損,此時DNA修復(fù)酶多聚ADP核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP-1)被激活,這種酶抑制糖酵解關(guān)鍵酶3-磷酸甘油醛脫氫酶(glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase,GAPDH)的作用,導(dǎo)致糖酵解途徑上游糖化物大量堆積,激活下游多種糖代謝途徑[7]。ROS和二酰基甘油(diacylglycerol,DAG)能夠激活蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)途徑。PKC是絲氨酸/蘇氨酸激酶與蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)和蛋白激酶G(protein kinase,PKG)共同組成的,是神經(jīng)因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要介質(zhì),同時也是血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、轉(zhuǎn)換等生理過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[8]。DAG-PKC途徑影響一氧化氮(nitric oxide,NO)的生成[9],導(dǎo)致周圍血管功能紊亂甚至凋亡,參與加深糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)展。

    2 氧化應(yīng)激合并多元醇信號通路激活

    隨著糖尿病周圍神經(jīng)病變患者年齡的加深,葡萄糖大量的堆積氧化,并且刺激血管內(nèi)皮超氧化物過度產(chǎn)生,線粒體功能出現(xiàn)異常,刺激細(xì)胞內(nèi)多元醇信號通路激活,導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞受損[10]。興奮的多元醇通路伴隨激活醛糖還原酶(aldose reductase,AR),進(jìn)而引起抗氧化劑谷胱甘肽(glutathione,GSH)合成的不足[11],導(dǎo)致機(jī)體清除過氧化物障礙,又進(jìn)一步加深糖尿病并發(fā)癥[12]。

    AR和山梨醇脫氫酶(sorbitol dehydrogenase,SDH)共同參與多元醇通路。正常血糖情況下,大部分葡萄糖被催化分解為6-磷酸葡萄糖,只有極少部分葡萄糖進(jìn)入多元醇信號通路,但長期高血糖狀態(tài)下,AR異常興奮,激活多元醇通路。由AR催化多余的葡萄糖合成山梨醇[13],山梨醇又通過山梨醇脫氫酶的作用生成果糖,這二者在細(xì)胞膜內(nèi)聚集后形成高滲狀態(tài),導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)功能受損甚至水腫壞死[14]。長期的水腫影響神經(jīng)細(xì)胞攝取肌醇的能力,使得Na+-K+-ATP酶活性降低,神經(jīng)細(xì)胞也因此能量減少[15],周圍神經(jīng)組織信號傳導(dǎo)受損。

    3 氧化應(yīng)激與糖基化產(chǎn)物

    糖基化產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)是指體內(nèi)無法正常代謝的葡萄糖、還原糖等與體內(nèi)大分子蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)而生成的化合物,除患者外,正常人體內(nèi)也會產(chǎn)生[16]。葡萄糖、木糖等還原糖的醛基或酮基與蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)發(fā)生褐變,生成大量糖基化產(chǎn)物[17]。

    研究發(fā)現(xiàn),氧化應(yīng)激反應(yīng)與糖基化產(chǎn)物共同作用于DPN的發(fā)生發(fā)展。糖代謝異常情況下,過多AGEs附著在血管壁上,AGEs通過與內(nèi)皮細(xì)胞表面的AGEs受體(RAGE)結(jié)合,誘發(fā)一系列的活性氧物質(zhì)和炎性因子釋放。導(dǎo)致周圍血管硬化、變形、供血不足,進(jìn)一步的損傷外周神經(jīng)[18]。

    AGEs的堆積直接破壞神經(jīng)纖維[17],不僅如此,聯(lián)合氧化應(yīng)激反應(yīng)后,激活核因子κB(NF-κB)信號途徑。NF-κB控制眾多基因的表達(dá)[19],基因Homeobox(Hox)中HoxA9EC增強(qiáng)心血管系統(tǒng),而AGEs會下調(diào)HoxA9EC的表達(dá)并增加NF-κB的表達(dá),誘導(dǎo)血管細(xì)胞功能障礙[20],這也是糖尿病患者出現(xiàn)心腦血管疾病的原因之一。

    4 氧化應(yīng)激干預(yù)免疫調(diào)節(jié)

    氧化應(yīng)激反應(yīng)激活聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP),PARP參與內(nèi)皮細(xì)胞中NF-κB信號通路激活,調(diào)控包括白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、TNF-α、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)等的表達(dá),誘導(dǎo)其向血管壁黏附[21],破壞周圍血管,導(dǎo)致周圍神經(jīng)缺血性壞死甚至直接損傷神經(jīng)細(xì)胞[22]。

    其中白介素通過抑制MAPK/ERK信號通路阻礙神經(jīng)元放電,影響信號傳導(dǎo)[23]。單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)的表達(dá)上調(diào),從而增加神經(jīng)痛覺、溫度覺過敏。聯(lián)合TNF-α后破壞血管功能并加重胰島β細(xì)胞的破壞和損傷[24]。

    5 氧化應(yīng)激誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞因子凋亡

    氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的雪旺細(xì)胞凋亡在DPN研究中越來越受到關(guān)注。雪旺細(xì)胞是一種形成周圍神經(jīng)髓鞘的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,能夠支持、保護(hù)軸突正常代謝,并且對受損的神經(jīng)纖維進(jìn)行修復(fù)[25]。DPN患者長期處于高糖應(yīng)激狀態(tài),雪旺細(xì)胞中的活性氧簇數(shù)量增加導(dǎo)致線粒體損傷,神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)分泌減少,患者血糖和神經(jīng)均受影響,特別是有髓纖維數(shù)目減少,嚴(yán)重?fù)p害了患者感覺功能[26-28]。不僅如此,氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)嵌膜蛋白小窩蛋白-1(caveolin-l,Cav-1)減少,成熟的雪旺細(xì)胞脫髓鞘,加速DPN的發(fā)生。

    6 氧化應(yīng)激參與脂代謝異常

    氧化應(yīng)激機(jī)制參與脂代謝異常的發(fā)生,脂質(zhì)代謝紊亂的糖尿病患者血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平較低,抗氧化能力下降[29]。脂代謝功能異常可直接或間接導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能損害[30]。脂氧合酶(lipoxygenase,LOX)是一類非血紅素鐵蛋白的多功能酶,特別是5-LOX能夠催化神經(jīng)組織中花生四烯酸(AA)生成內(nèi)源性抗炎脂類介質(zhì)脂氧素(lipoxin,LXS)和致炎脂類介質(zhì)白三烯(leukotrienes,LTS),脂氧合酶打破了抗炎和致炎的平衡,炎性反應(yīng)最終會導(dǎo)致周圍神經(jīng)受累[31]。

    不僅如此,氧化應(yīng)激反應(yīng)聯(lián)合脂代謝異常,共同作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein,ox-LDL)可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,導(dǎo)致周圍血管病的發(fā)生[32-33],從而引起神經(jīng)細(xì)胞缺血性壞死。

    7 氧化應(yīng)激與維生素缺乏

    近年來的研究表明,維生素能夠增進(jìn)機(jī)體抗氧化能力。DPN人群中,尤其是老年患者普遍存在維生素D缺乏癥[34-35]。維生素D在人體內(nèi)有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)細(xì)胞多元醇途徑、維持細(xì)胞正常功能等的作用[36-37]。并能通過降低氧化物酶體增殖物激活受體-α(peroxisome proliferator activated receptors-α,PPAR-α)和肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1(carnitine palmitoyltransferase-1,CPT-1)的表達(dá),降低甘油三酯水平,保護(hù)受損的血管神經(jīng)[38]。

    維生素B12由金屬鈷和許多酰氨基組成,能降低細(xì)胞內(nèi)ROS水平[39],修復(fù)受損的周圍神經(jīng),提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度[40],是一種常用的抗氧化神經(jīng)保護(hù)藥。不僅如此,研究表明維生素E或許可以通過降低糖尿病患者血清中丙二醛的水平,減輕氧化壓力[41]。

    本文就氧化應(yīng)激反應(yīng)與糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述,從以上幾個方面進(jìn)行探討后發(fā)現(xiàn),氧化應(yīng)激與糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制關(guān)系密切。臨床上,糖尿病周圍神經(jīng)病變的患者逐年增加,應(yīng)用抗氧化劑也取得了一定的療效,但現(xiàn)如今,糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制并沒有完全明確,仍需要更多大樣本高質(zhì)量的證據(jù)來開辟更多的治療思路。有報道稱核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor E2 related factor 2,Nrf2)基因可調(diào)節(jié)多種抗氧化酶活性,以核因子(NF)-E2相關(guān)因子為核心的Nrf2/ARE信號通路是一條重要的內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激通路,并與絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPKs)信號通路聯(lián)合參與機(jī)體氧化調(diào)控。這在今后研究糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制中,可成為一個新的思考方向。

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    (收稿日期:2021-05-13) (本文編輯:張爽)

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