雙歧桿菌聯(lián)合輔助化療對(duì)結(jié)直腸癌患者腸道菌群及免疫功能的影響

韓震　王靖　李卉　王玨　孫巖巖

【摘要】 目的：探討雙歧桿菌聯(lián)合輔助化療對(duì)結(jié)直腸癌患者腸道菌群及免疫功能的影響。方法：選取2018年6月-2020年12月內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院收治的62例結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)將其分為對(duì)照組31例和研究組31例。對(duì)照組給予奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（XELOX）化療方案，研究組則在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予雙歧桿菌。比較兩組治療前后腸道菌群水平與免疫功能指標(biāo)及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：兩組治療后腸道菌群水平較治療前均明顯改善，且研究組乳酸桿菌、雙歧桿菌及糞腸球菌水平均明顯高于對(duì)照組，大腸埃希菌水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療后免疫功能水平較治療前均明顯改善，且研究組CD4、CD4/CD8均明顯高于對(duì)照組，CD8低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：結(jié)直腸癌患者術(shù)后給予雙歧桿菌聯(lián)合輔助化療，對(duì)腸道菌群水平能起到明顯的改善作用，且還能改善機(jī)體免疫功能，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，值得在臨床上推廣及應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 雙歧桿菌 輔助化療 結(jié)直腸癌 腸道菌群 免疫功能

Effect of Bifidobacterium Combined with Adjuvant Chemotherapy on Intestinal Flora and Immune Function in Patients with Colorectal Cancer/HAN Zhen， WANG Jing， LI Hui， WANG Jue， SUN Yanyan. //Medical Innovation of China， 2022， 19（01）： 0-033

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Bifidobacteria combined with adjuvant chemotherapy on the intestinal flora and immune function of patients with colorectal cancer. Method： A total of 62 patients with colorectal cancer admitted to People’s Hospital of Inner Mongolia Autonomous Region from June 2018 to December 2020 were selected as the research objects， and they were randomly divided into the control group （n=31） and the study group （n=31）. The control group was given Oxaliplatin combined with Capecitabine （XELOX） chemotherapy regimen， the study group was given Bifidobacteria on the basis of the control group. The levels of intestinal flora， immune function indicators before and after treatment， and the incidence of adverse reactions between two groups were compared. Result： The levels of intestinal flora in two groups after treatment were significantly improved compared with those before treatment， and the levels of Lactobacilli， Bifidobacteria and Feces enterococci in the study group were significantly higher than those of the control group， and the level of Escherichia coli was lower than that of the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The immune function levels of two groups after treatment were significantly improved compared with those before treatment， and the CD4+ and CD4+/CD8+ in the study group were significantly higher than those in the control group， and the CD8+ was lower than that in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was lower than that in the control group （P<0.05）. Conclusion： Bifidobacteria combined with adjuvant chemotherapy in patients with colorectal cancer after surgery can significantly improve the level of intestinal flora and the immune function， and reduce the incidence of adverse reactions， it is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Bifidobacterium Adjuvant chemotherapy Colorectal cancer Intestinal flora Immune function

First-author’s address： People’s Hospital of Inner Mongolia Autonomous Region， Hohhot 010017， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.01.007

結(jié)直腸癌屬于一種惡性腫瘤，目前治療以手術(shù)為主，早期患者可通過(guò)手術(shù)獲得根治，而中晚期患者可通過(guò)手術(shù)將腫瘤取出，而后再輔助化療、放療等手段來(lái)達(dá)到治療效果。而常說(shuō)的化療則是使用化學(xué)藥物殺滅癌細(xì)胞來(lái)達(dá)到治療目的，臨床上最常用的化療方案是奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX）方案，該種方案能夠殺死遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的微小病灶，從而延長(zhǎng)患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移時(shí)間[1]。但由于手術(shù)創(chuàng)傷及化療藥物的影響，患者術(shù)后可能會(huì)出現(xiàn)腸道菌群紊亂現(xiàn)象，并且其抗腫瘤免疫功能細(xì)胞也會(huì)受到不同程度的損害，從而出現(xiàn)毒性不良反應(yīng)，不利于疾病預(yù)后[2]。因此，對(duì)于接受XELOX化療方案的患者來(lái)說(shuō)，如何能夠改善腸腔環(huán)境、提高機(jī)體免疫力具有重要意義。研究表明，益生菌作為微生物制劑中的一種，對(duì)腸道內(nèi)化環(huán)境的改善以及機(jī)體免疫力的增強(qiáng)具有良好療效。本次研究對(duì)31例結(jié)直腸癌患者采用雙歧桿菌聯(lián)合輔助化療方案，旨在探討其對(duì)患者腸道菌群及免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年6月-2020年12月內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院收治的結(jié)直腸癌患者62例作為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和研究組，每組31例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合臨床有關(guān)結(jié)直腸癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查后均被確診為結(jié)直腸癌;②均為自愿接受手術(shù)治療及術(shù)后輔助化療;③在此之前均未進(jìn)行過(guò)化療;④肝腎功能及血常規(guī)正常。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①近三個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過(guò)微生物制劑治療及免疫功能藥物治療;②合并腸穿孔、腸梗阻、感染、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病;③對(duì)藥物過(guò)敏;④治療依從性較差。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 手術(shù)治療后，給予奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX）化療方案，即術(shù)后第一天靜脈滴注130 mg/m2劑量奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20123347，規(guī)格：100 mg）+5%葡萄糖注射液500 mL，并于1～14 d口服800 mg/m2劑量的卡培他濱片（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20133365，規(guī)格：0.5 g），2次/d，以21 d為一個(gè)治療周期，治療2個(gè)周期。

1.2.2 研究組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上服用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（生產(chǎn)廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S10950032，規(guī)格：0.21 g），3片/次，3次/d，治療42 d。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組治療前后腸道菌群水平與免疫功能指標(biāo)及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。（1）腸道菌群水平：于治療前后將兩組新鮮糞便用生理鹽水稀釋混勻后，放置不同的培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)，通過(guò)抽氣換氣法對(duì)厭氧菌培養(yǎng)72 h后計(jì)數(shù)，于37 ℃有氧環(huán)境下對(duì)需氧菌培養(yǎng)48 h后計(jì)數(shù)。（2）免疫功能指標(biāo)：于治療前后分別取兩組靜脈血5 mL，采用流式細(xì)胞儀（貝克曼，型號(hào)：Gallios）檢測(cè)細(xì)胞免疫功能的T淋巴細(xì)胞亞群水平，包括CD4、CD8及CD4/CD8。（3）不良反應(yīng)：觀察并記錄兩組治療期間毒性不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括腹瀉、惡心嘔吐、外周神經(jīng)毒性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組，男18例，女13例;

年齡48～73歲，平均（60.15±10.57）歲;腫瘤部位：直腸癌17例，結(jié)腸癌14例;TNM分期：Ⅱ期19例，Ⅲ期12例。研究組，男17例，女14例;年齡45～78歲，平均（60.40±9.50）歲;腫瘤部位：直腸癌16例，結(jié)腸癌15例;TNM分期：Ⅱ期20例，Ⅲ期11例。兩組基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后腸道菌群水平對(duì)比 治療前，兩組腸道菌群水平對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組腸道菌群水平較治療前均明顯改善，且研究組乳酸桿菌、雙歧桿菌及糞腸球菌水平均明顯高于對(duì)照組，大腸埃希菌水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后免疫功能水平對(duì)比 治療前，兩組免疫功能水平對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組免疫功能水平較治療前均明顯改善，且研究組CD4、CD4/CD8均明顯高于對(duì)照組，CD8低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=12.263，P=0.000），見(jiàn)表3。

3 討論

隨著人們現(xiàn)代生活方式的改變，以及不良飲食習(xí)慣的影響，近幾年來(lái)各種消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生率正不斷上升，其中結(jié)直腸癌的發(fā)生率和致死率也在不斷升高，現(xiàn)已在臨床消化系統(tǒng)惡性腫瘤中位居第四位[3]。結(jié)直腸癌也稱為“大腸癌”，是指大腸上皮來(lái)源的癌癥，包括結(jié)腸癌和直腸癌，在我國(guó)，直腸癌是最為常見(jiàn)的，其次是結(jié)腸癌。目前，臨床上對(duì)結(jié)直腸癌的具體病因尚不明確，認(rèn)為與不健康飲食、缺乏微量元素與維生素等飲食因素和亞硝胺及其化合物等化學(xué)致癌物質(zhì)等有關(guān)。此外，遺傳因素、患有潰瘍型結(jié)腸炎、克羅恩病、大腸腺癌、直腸息肉等消化道疾病以及吸煙、肥胖、情緒緊張等也是引發(fā)結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)因素[4]。早期結(jié)直腸癌患者一般無(wú)明顯臨床癥狀，有時(shí)可出現(xiàn)腹瀉、便秘、血便、黏液便等非特異性表現(xiàn)，隨著疾病的發(fā)展，可出現(xiàn)各種各樣的消化道癥狀及全身癥狀，如大便性狀異常、腹痛腹脹、體重下降等[5]。目前臨床上，多通過(guò)外科手術(shù)切除腫瘤病灶，并在術(shù)后輔助應(yīng)用化療來(lái)改善疾病預(yù)后，降低復(fù)發(fā)率。XELOX方案是一種值得認(rèn)可的治療方案，其是以?shī)W沙利鉑與卡培他濱組合，結(jié)直腸癌對(duì)其具有較高的敏感性，且應(yīng)用方便，安全性高，因此被廣大醫(yī)學(xué)工作者所接受并應(yīng)用臨床治療[6]。但手術(shù)及化療也有一些副反應(yīng)，對(duì)自身的免疫能力會(huì)造成較大的影響，同時(shí)還會(huì)發(fā)生貧血、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷等毒性不良反應(yīng)，不利于疾病治療[7-8]。因此，如何改善術(shù)后腫瘤患者的腸道菌群水平及免疫功能成為臨床研究熱點(diǎn)。

腸道內(nèi)各菌群的數(shù)量繁多，通過(guò)相互制約、相互依存的方式維持機(jī)體內(nèi)的微生態(tài)平衡，然而在長(zhǎng)期應(yīng)用化學(xué)藥物治療后，其機(jī)體內(nèi)外環(huán)境會(huì)出現(xiàn)變化，敏感腸道菌群受到抑制，未抑制菌群持續(xù)繁殖，從而進(jìn)一步導(dǎo)致菌群失調(diào)，正常生理被破壞[9]。研究表明，益生菌對(duì)某些病原菌的生長(zhǎng)繁殖具有抑制作用，能對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)及腸道菌群起到調(diào)節(jié)效果[10]。雙歧桿菌是有益菌，包含有多種腸道益生菌，保障腸道正常細(xì)菌菌群的數(shù)量，保持人體內(nèi)菌群的平衡。同時(shí)，它還可以抑制病原菌的生長(zhǎng)，并合成人體需要的維生素，促進(jìn)人體對(duì)礦物質(zhì)的吸收，并在此過(guò)程中產(chǎn)生多種有機(jī)酸以刺激腸道蠕動(dòng)，促進(jìn)排便，抑制腸道腐敗，從而起到凈化腸道環(huán)境、分解致癌物質(zhì)、提高抗病能力的效果[11-13]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組腸道菌群水平較治療前均明顯改善，且研究組乳酸桿菌、雙歧桿菌及糞腸球菌水平均明顯高于對(duì)照組，大腸埃希菌水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說(shuō)明雙歧桿菌聯(lián)合輔助化療方案具有明顯改善患者術(shù)后腸道菌群水平的作用，這主要是因?yàn)樵趹?yīng)用化學(xué)藥物的基礎(chǔ)上，服用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊可以有效增加有益菌的數(shù)量，改變腸道中氧氣的濃度，調(diào)整腸道菌群失衡狀態(tài)，改善厭氧菌環(huán)境，利于有益菌生長(zhǎng)繁殖。與李夢(mèng)夢(mèng)[14]的研究結(jié)果存在一致性。

機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答的主要免疫機(jī)制在于細(xì)胞免疫，而手術(shù)會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)細(xì)胞免疫功能產(chǎn)生負(fù)面影響，從而導(dǎo)致繼發(fā)性免疫功能缺陷，并表現(xiàn)為CD4+水平降低，CD8+水平升高，不利于疾病預(yù)后[15-17]。此外，結(jié)直腸癌患者體內(nèi)腸道菌群的失衡狀態(tài)也會(huì)導(dǎo)致致病菌大量繁殖，使腸道黏膜屏障功能受到損害，并進(jìn)一步抑制機(jī)體免疫應(yīng)答水平，而應(yīng)用微生態(tài)制劑能很好地改善這一現(xiàn)象。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊是較為常用的微生態(tài)制劑，主要由長(zhǎng)型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌共同組成，對(duì)術(shù)后腸道菌群水平的改善以及機(jī)體免疫力的提高具有良好效果[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組免疫功能水平較治療前均明顯改善，且研究組CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示雙歧桿菌聯(lián)合輔助化療能提高患者術(shù)后細(xì)胞免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答水平，這主要與微生態(tài)制劑能通過(guò)改善腸道菌群來(lái)提高腸道黏膜屏障功能的完整性有關(guān)，與林淑君[19]的研究具有相似性。

此外，如何降低化療藥物的毒性反應(yīng)也是臨床研究重點(diǎn)，盡管XELOX化療方案能改善疾病預(yù)后，但也不可避免地會(huì)發(fā)生貧血、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷等毒性不良反應(yīng)，從而影響臨床治療效果[20]。本研究結(jié)果顯示，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。提示雙歧桿菌聯(lián)合輔助化療能夠降低藥物毒性反應(yīng)，提高治療安全性，對(duì)患者的術(shù)后恢復(fù)產(chǎn)生有利影響。

綜上所述，雙歧桿菌聯(lián)合輔助化療對(duì)結(jié)直腸癌患者腸道菌群及免疫功能具有良好影響，不僅能調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌術(shù)后患者腸道菌群水平，改善機(jī)體免疫功能，還能降低毒性不良反應(yīng)，是一種安全、有效的治療方案，可在臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2021-10-08） （本文編輯：程旭然）