核糖核酸Ⅱ聯(lián)合XELOX方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床觀察

劉勇　申音　何華生　潘清華　李紅衛(wèi)　王小毛

【摘要】 目的：觀察轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者經(jīng)核糖核酸Ⅱ（RA-Ⅱ）聯(lián)合XELOX方案治療的臨床效果。方法：選取2018年1月-2021年2月贛州市腫瘤醫(yī)院收治mCRC患者82例作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組41例。對照組予以XELOX方案治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上予以RA-Ⅱ聯(lián)合治療。比較兩組臨床療效、治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平、治療后生活質(zhì)量、治療前后免疫細(xì)胞指標(biāo)、治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況、住院時長以及不良反應(yīng)處理所需的費用。結(jié)果：治療后，觀察組疾病控制率明顯高于對照組（P<0.05）;糖類抗原19-9（CA19-9）與癌胚抗原（CEA）水平均顯著低于對照組（P<0.01）;Karnofsky評分及生活質(zhì)量總改善率均顯著高于對照組（P<0.05）;不同組分T淋巴細(xì)胞亞群與NK細(xì)胞表達(dá)占比情況均顯著優(yōu)于對照組（P<0.01）;≥Ⅲ級嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率及不良反應(yīng)處理所需的中位人均費用均低于對照組（P<0.05）。觀察組中位人均住院時長較對照組有所降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：RA-Ⅱ聯(lián)合XELOX方案治療mCRC患者，疾病控制率有所提高，在優(yōu)化調(diào)節(jié)機體細(xì)胞免疫、減輕毒副反應(yīng)及改善生活質(zhì)量等多方面具有積極作用。

【關(guān)鍵詞】 核糖核酸Ⅱ 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 XELOX方案 疾病控制率

Clinical Observation of Ribonucleic Acid Ⅱ Combined XELOX Regimen Treating Patients with Metastatic Colorectal Cancer/LIU Yong， SHEN Yin， HE Huasheng， PAN Qinghua， LI Hongwei， WANG Xiaomao. //Medical Innovation of China， 2022， 19（01）： 00-006

[Abstract] Objective： To observe the clinical efficacy of metastatic colorectal cancer （mCRC） patients treated with Ribonucleic Acid Ⅱ （RA-Ⅱ） combined XELOX regimen. Method： A total of 82 patients with mCRC treated in Ganzhou Cancer Hospital from January 2018 to February 2021 were selected as the research subjects. They were randomly divided into observation group and control group， 41 cases in each group. The control group was treated with XELOX regimen， and the observation group was treated with RA-Ⅱ on the basis of the control group. The clinical efficacy， the levels of serum tumor markers before and after treatment， the quality of life after treatment， the indexes of immune cells before and after treatment， the incidence of adverse reactions after treatment， the length of hospitalization and the cost of adverse reaction treatment were compared between the two groups. Result： After treatment， the disease control rate in observation group was significant higher than that in control group （P<0.05）; levels of CA19-9 and CEA in observation group were significant lower than those in control group （P<0.01）; Karnofsky score and total improvement rate of quality of life in observation group were significant higher than those in control group （P<0.05）; proportions of different T lymphocytes subsets and NK cells expressions were significant better in observation group than those in control group （P<0.01）. The incidence of serious adverse reactions above grade Ⅲ， adverse reactions rate and the median cost of handling adverse reactions were significant lower in observation group than those in control group （P<0.05）. The median hospitalization time was lower in observation group than that in control group， but it was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： RA-Ⅱ combined with XELOX regimen can raise disease control rate for the treatment of mCRC， which have positive effects on optimal regulating the individual cellular immune function， reducing side effects and improving the life quality.6CC267AC-55A2-474F-A06E-6D9CD5BBF293

[Key words] Ribonucleic Acid Ⅱ Metastatic colorectal cancer XELOX regimen Disease control rate

First-authors address： Ganzhou Cancer Hospital， Jiangxi Province， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.01.001

我國結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）發(fā)病率和死亡率均位于消化道惡性腫瘤的前列，初診時多已是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC），而全身化療作為不可切除或潛在可切除mCRC治療的重要手段[1-4]。其中XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）方案是作為mCRC新輔助化療或術(shù)后輔助化療起始治療方案之一[4-7]。目前化療方案聯(lián)合其他類型藥物對于如何提高腫瘤控制率、機體耐受性以及降低并發(fā)癥等的探討具有十分重要的意義。

核糖核酸Ⅱ（Ribonucleic Acid Ⅱ，RA-Ⅱ）的活性成分是RNA;具有改善機體細(xì)胞免疫功能和抑制腫瘤作用，適用于多種實體惡性腫瘤的輔助治療等方面[8-9]。多項研究顯示，RA-Ⅱ可使腫瘤細(xì)胞發(fā)生變性和液化壞死，從而引發(fā)周圍的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等增殖[10-13]。RA-Ⅱ聯(lián)合XELOX方案治療mCRC就疾病控制率、免疫調(diào)節(jié)與減輕毒副反應(yīng)等方面的影響鮮有報道。本研究對初治mCRC患者經(jīng)RA-Ⅱ聯(lián)合XELOX方案治療效果進(jìn)行了初步探索，現(xiàn)將結(jié)果報道如下，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2021年2月贛州市腫瘤醫(yī)院收治mCRC患者82例作為研究對象，男45例，女37例;年齡18～70歲，平均（51.89±11.85）歲;參考文獻(xiàn)[14-15]Karnofsky（KPS）百分法，評分70～100分，平均（78.16±6.75）分。納入標(biāo)準(zhǔn)：mCRC患者均經(jīng)病理學(xué)確診，分期為Ⅳ期（符合國際抗癌聯(lián)盟和美國癌癥聯(lián)合會CRC TNM分期第8版），暫無手術(shù)指征且無化療禁忌證，對XELOX方案治療敏感并耐受，全身其他臟器功能基本正常，KPS評分≥70分，預(yù)計生存期不少于3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：對RA-Ⅱ不能耐受，存在急慢性感染未控制或應(yīng)激性創(chuàng)傷、自行服藥困難、嚴(yán)重自身免疫疾病如未控制的甲狀腺功能亢進(jìn)癥、免疫性肝炎等，近3個月內(nèi)曾參加過或正在參加其他臨床試驗者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：治療中出現(xiàn)意外或患者不能耐受，或中途自愿退出，或治療不配合者。將研究對象隨機分為觀察組和對照組，每組41例。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，經(jīng)贛州市腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對照組 采用XELOX方案（奧沙利鉑+卡培他濱）：奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：山東新時代藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20133247，規(guī)格：50 mg/支）130 mg/（m²·d）靜脈滴注，第1天+卡培他濱（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20133361，規(guī)格：0.5 g/片）1 000 mg/m²，2次/d，口服，第1～14天連續(xù)使用，休息1周，每3周為1個療程，治療2個療程后評估臨床療效。

1.2.2 觀察組 在對照組治療基礎(chǔ)上給予注射用RA-Ⅱ（生產(chǎn)廠家：吉林敖東藥業(yè)集團延吉股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H22020007，規(guī)格：100 mg/支）200 mg，1次/d，靜脈滴注，第1～7天連續(xù)使用，每3周為1個療程，治療2個療程后評估臨床療效。禁止使用與RA-Ⅱ主要成分相似或藥理作用相似（或作用拮抗）的其他相關(guān)治療藥物及產(chǎn)品。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 評估臨床治療效果 比較兩組治療前后對應(yīng)的腫瘤病灶CT或MRI或超聲等影像學(xué)指標(biāo)變化及腫瘤標(biāo)志物如糖類抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）改善程度，評估臨床治療效果。腫瘤負(fù)荷變化（如腫瘤病灶退縮和疾病進(jìn)展）評估是臨床評估腫瘤治療方法有效應(yīng)答的重要體現(xiàn)，mCRC等腫瘤負(fù)荷變化可以通過CT或MRI或超聲等影像學(xué)技術(shù)手段來客觀反映病灶大小，接受治療的mCRC患者的應(yīng)答情況可以將影像學(xué)資料作為其重要參考標(biāo)準(zhǔn)[16];且其評價療效指標(biāo)可參照實體腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）分為：完全緩解（CR），可見腫瘤病灶全部消失;部分緩解（PR），可測腫瘤病灶最長徑（LD）總和較基線水平減少不低于30%;穩(wěn)定（SD），可測腫瘤病灶LD總和較基線水平減少不足30%，或增加不足20%;疾病進(jìn)展（PD），可測腫瘤病灶LD總和較基線水平增加不低于20%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶[16]?？陀^緩解率（overall response rate，ORR）為CR+PR所占的比例;疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR+PR+SD所占的比例。CA19-9、CEA是mCRC預(yù)后、治療監(jiān)測和復(fù)發(fā)最常用的腫瘤標(biāo)志物[17]。

1.3.2 評估生活質(zhì)量改善情況 比較兩組治療前后KPS評分，評分越高表明患者的生活質(zhì)量越好，體能狀態(tài)及疾病預(yù)后情況越好，分值范圍0～100分[14];治療后較治療前KPS評分增加分值不少于10分者為有效，增加或減少分值在10分以內(nèi)者為穩(wěn)定，減少分值大于10分者為無效;總改善率=（有效例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.3 評估機體細(xì)胞免疫功能 采用流式細(xì)胞儀檢測患者治療前后的外周靜脈血不同組分T淋巴細(xì)胞亞群（如CD3⁺、CD4⁺等）與NK細(xì)胞表達(dá)占比，評估機體細(xì)胞免疫改善情況[18-19]。6CC267AC-55A2-474F-A06E-6D9CD5BBF293

1.3.4 評估治療后不良反應(yīng)發(fā)生及資源占用情況 比較兩組治療后不良反應(yīng)（包括惡心嘔吐、肝功能異常、骨髓抑制等）不良反應(yīng)程度分級，Ⅰ級：輕度，無癥狀或輕微，無需治療;Ⅱ級：中度，需要較小、局部或非侵入性治療，工具性日常生活活動受限;Ⅲ級：嚴(yán)重但不會立即危及生命，導(dǎo)致住院或者延長住院時間，自理性日常生活活動受限;Ⅳ級：危及生命，需要緊急治療等）的差異，并參照通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)5.0版評價標(biāo)準(zhǔn)[20];采用中位人均住院時長及不良反應(yīng)處理所需的中位人均費用評估醫(yī)療資源占用情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布計量數(shù)據(jù)用（x±s）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較行配對t檢驗;非正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)用中位數(shù)表示，行秩和檢驗法（Mann-Whitney檢驗法）;計數(shù)資料用[例（%）]表示，行χ²檢驗;P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、KPS評分、癌癥部位等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床療效比較 治療后，觀察組的DCR顯著高于對照組（P<0.05），見表2。

2.3 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比

較 治療前，兩組CA19-9與CEA水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組內(nèi)CA19-9與CEA水平均降低（P<0.01）;組間比較，觀察組下降更為顯著（P<0.01）。見表3。

2.4 兩組治療后生活質(zhì)量比較 治療后，觀察組患者KPS評分為（90.05±5.36）分，高于對照組的（82.07±7.23）分，生活質(zhì)量總改善率高于對照組（P<0.05），見表4。

2.5 兩組治療前后免疫細(xì)胞指標(biāo)比較 治療前，組間的CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、NK細(xì)胞占比及CD4⁺/CD8⁺比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組的CD3⁺、CD4⁺、NK細(xì)胞占比及CD4⁺/CD8⁺均升高，CD8+細(xì)胞占比降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;且組間的CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、NK細(xì)胞占比及CD4⁺/CD8⁺比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.6 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率19.51%（8/41）與對照組的43.90%（18/41）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ²=5.563 2，P<0.05）;且出現(xiàn)≥Ⅲ級嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率4.88%顯著低于對照組的21.95%（χ²=5.081 9，P<0.05）。見表6。

2.7 兩組住院時長比較 觀察組中位人均住院時長為10.30 d，與對照組的10.80 d比較有所降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-1.768，P>0.05）。

2.8 兩組不良反應(yīng)處理所需的費用比較 觀察組不良反應(yīng)處理所需的中位人均費用為883.30元，與對照組的1 625.67元比較顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-2.830，P<0.01）。

3 討論

CRC是一發(fā)病率較高的消化道惡性腫瘤，每年新發(fā)病例高達(dá)40萬，且逐年上升[2-4]。早期缺乏典型特異性的臨床癥狀，患者健康與疾病篩查意識不夠完善，以及基層尚缺乏腫瘤早期篩查策略和針對性的檢測手段，導(dǎo)致大部分患者診斷時已經(jīng)是mCRC，增加其治療難度，并影響其預(yù)后。XELOX方案是潛在可切除及不可切除的mCRC全身系統(tǒng)藥物治療的主要起始治療方案之一[4-7]。胃腸道反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性等是mCRC經(jīng)XELOX方案全身系統(tǒng)藥物治療期間最常見的副作用，也是限制XELOX方案劑量使用的主要原因之一。mCRC患者由于長期處于慢性消耗、炎癥性病變、免疫功能差、腸道毒素不易排出等狀況，以及患者使用XELOX方案后會有潛在的惡心嘔吐、食欲改變、感覺異常、肝腎功能受損、骨髓抑制等不良反應(yīng)的“疊加”效應(yīng)，進(jìn)一步造成營養(yǎng)不良、免疫抑制與療效差惡性循環(huán)，進(jìn)而加劇機體代謝、功能紊亂以及生存質(zhì)量下降。因此，對于探索潛在藥物以增強抗腫瘤藥物防治mCRC患者的療效，改善機體對治療的耐受性是臨床值得探討的問題。

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）是腫瘤組織/細(xì)胞生存和局部生長的內(nèi)環(huán)境;腫瘤細(xì)胞與周圍浸潤間質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子等共同參與了TME的形成[19]。隨著對mCRC發(fā)病機制的不斷深入研究，免疫治療也逐漸進(jìn)入mCRC研究。mCRC的發(fā)生與進(jìn)展涉及多種與免疫相關(guān)的細(xì)胞信號通路[18-19]。RA-Ⅱ具有提高機體細(xì)胞免疫功能和抑制腫瘤作用，適用于多種實體惡性腫瘤的輔助治療，亦可用于其他免疫機能低下引起的各種疾病等方面[8-9]。且有研究報道，RA-Ⅱ具有刺激T淋巴細(xì)胞的增殖、成熟與分化的作用，也具有影響腫瘤細(xì)胞信號通路，促腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及其轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)[10-13]。因此，RA-Ⅱ在增強機體對抗腫瘤藥物的敏感性、刺激免疫細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)化、增強免疫力等方面具有潛在的優(yōu)勢。

腫瘤病灶CT或MRI或超聲等影像學(xué)指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物改善情況等數(shù)據(jù)資料是評價mCRC等實體瘤治療后臨床獲益較為客觀、有效的指標(biāo)[16-17]。浸潤于TME中的免疫細(xì)胞主要有T淋巴細(xì)胞（CD3⁺、CD4⁺等）和NK細(xì)胞等，T淋巴細(xì)胞在體液免疫和細(xì)胞免疫過程中均發(fā)揮作用;因此，不同組分的機體免疫細(xì)胞表達(dá)水平，可以有效地反映機體細(xì)胞免疫狀況，且與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及免疫應(yīng)答反應(yīng)密切相關(guān)[18-19]。KPS評分反映了腫瘤患者的總體健康狀況，是患者生活質(zhì)量變化的重要體現(xiàn)[14-15]。治療后不良反應(yīng)發(fā)生率及其發(fā)生程度可以間接反映出mCRC對XELOX方案的耐受情況及RA-Ⅱ減輕毒副反應(yīng)情況。本研究旨在評估兩組患者治療后的近期DCR臨床獲益情況、機體細(xì)胞免疫狀況、KPS評分變化情況及不同程度的不良反應(yīng)發(fā)生率等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組的DCR、CA19-9與CEA腫瘤標(biāo)志物及KPS評分改善程度較對照組均更為顯著，提示RA-Ⅱ聯(lián)合化療在一定程度上可以增強腫瘤組織或細(xì)胞對XELOX治療方案的敏感性，增強該方案抗腫瘤治療效果，并改善因XELOX方案治療導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低的情況發(fā)生;觀察組不同組分的機體免疫細(xì)胞如CD細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞表達(dá)占比情況較治療前組內(nèi)變化顯著，且明顯優(yōu)于對照組，提示RA-Ⅱ在一定程度上能優(yōu)化mCRC患者不同免疫細(xì)胞占比水平，對因XELOX方案治療受損的機體細(xì)胞免疫功能起到恢復(fù)、調(diào)節(jié)作用，可能影響到TME，對機體的免疫功能起到調(diào)節(jié)作用。此外，觀察組≥Ⅲ級嚴(yán)重不良反應(yīng)總發(fā)生率、總不良反應(yīng)發(fā)生率及不良反應(yīng)處理所需的中位人均費用均顯著低于對照組;提示RA-Ⅱ在一定程度上能降低mCRC患者經(jīng)XELOX方案治療后所致的不良反應(yīng)發(fā)生率與嚴(yán)重程度，提高mCRC患者對XELOX方案治療耐受情況，減少了其醫(yī)療支出，降低醫(yī)療負(fù)擔(dān)。6CC267AC-55A2-474F-A06E-6D9CD5BBF293

綜上所述，RA-Ⅱ潛在作用于腫瘤細(xì)胞生長與轉(zhuǎn)移所需TME的多個環(huán)節(jié)，與XELOX方案聯(lián)合使用在治療mCRC方面短期內(nèi)DCR有所提高，可以增強腫瘤組織或細(xì)胞對XELOX方案治療的敏感性，逆轉(zhuǎn)腫瘤本身所帶來的不良結(jié)局，提升XELOX方案抑制腫瘤的效果，并能明顯降低XELOX方案治療后引起的副反應(yīng)，使得受到抑制的免疫功能得以部分恢復(fù)，有利于患者病情的轉(zhuǎn)歸及后續(xù)治療。此外，考慮到本研究樣本量小及療效評價時間短的客觀情況存在，對于治療mCRC方面，RA-Ⅱ與XELOX方案聯(lián)合長期使用最終獲益情況需要更多的臨床研究來驗證，及兩者如何發(fā)揮協(xié)同作用的可能機制有待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2021-04-26） （本文編輯：占匯娟）6CC267AC-55A2-474F-A06E-6D9CD5BBF293