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    利伐沙班的藥學(xué)機(jī)制、臨床應(yīng)用及安全用藥影響因素

    2022-03-24 11:23:19張蔚然吳濤
    中國(guó)藥物濫用防治雜志 2022年10期
    關(guān)鍵詞:利伐沙利伐沙班

    張蔚然,吳濤

    (天津市公安醫(yī)院骨科,天津 300040)

    骨科大手術(shù)創(chuàng)傷大、出血多,術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示[1],骨科大手術(shù)后深靜脈血栓(DVT)是導(dǎo)致患者圍手術(shù)期死亡的重要原因之一。術(shù)后DVT 栓子脫落往往造成肺栓塞,危及患者生命[2]。骨科大手術(shù)通常包括全髖關(guān)節(jié)人工置換術(shù)、全膝關(guān)節(jié)人工置換術(shù)、髖部周圍手術(shù)等,這些手術(shù)后患者常常需要臥床制動(dòng),血液流動(dòng)速度減低、出現(xiàn)高凝狀態(tài),此時(shí)DVT 容易發(fā)生在各個(gè)靜脈,尤其是下肢深靜脈。因此,骨科大手術(shù)后往往需要預(yù)防性抗凝治療,降低DVT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前,抗凝藥物主要包括維生素K 拮抗劑、低分子肝素、血凝酶抑制劑等,大部分抗凝藥需皮下注射或靜脈給藥,應(yīng)用較為不便,同時(shí)存在一定的出血風(fēng)險(xiǎn)[3]。利伐沙班是一種凝血因子Ⅹa抑制劑,被廣泛用于骨科等大手術(shù)后預(yù)防DVT 的發(fā)生[4-6]。本文對(duì)既往利伐沙班用于骨科大手術(shù)后的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了復(fù)習(xí),分析利伐沙班的藥學(xué)機(jī)制、臨床應(yīng)用及影響用藥安全的相關(guān)因素。

    1 利伐沙班藥學(xué)機(jī)制

    1.1 利伐沙班藥理學(xué)作用機(jī)制

    利伐沙班是一種口服抗凝藥,由德國(guó)拜耳制藥公司研發(fā),并獲得歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)許可上市[7]。此藥首先通過(guò)高通量篩選,得到高效唑烷酮類,其化合物為FⅩa 抑制劑,是一種先導(dǎo)化合物,再衍生出一系列唑烷酮類化合物。FⅩa 位于血液凝集反應(yīng)的上游,是一種絲氨酸蛋白酶,其位置處在連接內(nèi)外源性激活途徑共同通路的中心,F(xiàn)Ⅹa 不但可以阻斷內(nèi)源性凝血,還可抑制外源性凝血。凝血酶生成的限速成分主要為FⅩa,其在血液凝集反應(yīng)中可放大生物信號(hào),一個(gè)FⅩa 抑制分子可抑制138 個(gè)凝血酶分子的生物學(xué)功能[8]。因此,相較于凝血酶抑制劑,理論上講,F(xiàn)Ⅹa 具有更高的抗凝效果。利伐沙班是新合成的小分子,與Ⅹa 因子具有較高的親和力,結(jié)合后可直接抑制Ⅹa 活性,還可抑制游離FⅩa 活性。利伐沙班作用機(jī)制與低分子肝素不同,無(wú)須其他因子參與[9]。此外,利伐沙班無(wú)須注射給藥也無(wú)須監(jiān)測(cè)凝血功能,是預(yù)防骨科大手術(shù)后DVT 發(fā)生的較好選擇。

    1.2 利伐沙班藥物相互作用

    有研究將利伐沙班聯(lián)合阿司匹林、萘普生等非甾體類抗炎藥用于臨床抗凝治療,分析這些藥物對(duì)利伐沙班的藥效、藥物毒理學(xué)及藥動(dòng)力學(xué)的影響,結(jié)果顯示盡管有部分患者對(duì)聯(lián)合用藥敏感,但利伐沙班聯(lián)合阿司匹林或利伐沙班聯(lián)合萘普生并沒(méi)有表現(xiàn)出臨床意義上的相互作用。同時(shí),利伐沙班與地高辛等正性肌力藥物也無(wú)相互作用,并不延長(zhǎng)QTc 間期[10]。另有研究也提示[11],利伐沙班與大多數(shù)藥物聯(lián)合應(yīng)用較為安全,不增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。

    1.3 利伐沙班藥動(dòng)力學(xué)

    利伐沙班作用直接、吸收快,口服后2~4 h 可達(dá)到血藥最高濃度??诜o藥,利伐沙班ED50分別低于1 mg/kg、5 mg/kg。犬動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)P惋@示,此藥半衰期為0.9 h,血漿清除率為0.3 L/(kg·h),生物利用率為60%~85%[12]。利伐沙班進(jìn)入體內(nèi)后,原型藥物的1/3 經(jīng)腎排出,2/3 經(jīng)肝臟代謝。同時(shí),利伐沙班抗凝效果存在劑量依賴性,增大劑量后可以明顯抑制FⅩa 活性,延長(zhǎng)PT 及APTT 時(shí)間,抑制作用峰值為20%~68%。利伐沙班在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度后,對(duì)FⅩa 的抑制作用與給藥24 h無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同時(shí),研究表明,飲食對(duì)利伐沙班抗凝作用有一定影響,進(jìn)食后服用利伐沙班最大PT 篩檢延時(shí)被延至0.5~1.5 h[13]。

    2 利伐沙班臨床應(yīng)用

    2.1 利伐沙班在骨科大手術(shù)后預(yù)防VTE 形成中的作用

    利伐沙班已經(jīng)被批準(zhǔn)應(yīng)用于骨科大手術(shù)患者預(yù)防VTE 形成中,以降低VTE 和治療DVT,降低DVT 復(fù)發(fā)及肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)[14],利伐沙班與骨科大手術(shù)后DVT 的發(fā)生沒(méi)有明顯的劑量依賴關(guān)系,因此固定給藥劑量可達(dá)到穩(wěn)定的藥效學(xué)水平。有研究比較口服利伐沙班5 周與皮下注射依諾肝素對(duì)髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者DVT 預(yù)防的療效及安全性,結(jié)果顯示患者口服利伐沙班對(duì)預(yù)防髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者血栓長(zhǎng)期預(yù)防安全有效,兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但利伐沙班給藥更為便捷,患者依從性更好[15]。一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)隨機(jī)納入的2531 例骨科大手術(shù)患者進(jìn)行評(píng)價(jià),將符合要求的患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為術(shù)后口服利伐沙班組及術(shù)后皮下注射依諾肝素組,兩組均連用藥10~14 d,結(jié)果提示利伐沙班組預(yù)防髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VET 的效果明顯優(yōu)于依諾肝素組,且出血率低[16]。

    2.2 利伐沙班對(duì)靜脈血栓栓塞的作用

    靜脈血栓栓塞性疾病在臨床十分常見,包括四肢靜脈血栓、肺栓塞等。靜脈血栓的發(fā)生主要為靜脈內(nèi)血流減慢或觸發(fā)高凝狀態(tài)導(dǎo)致血小板活化聚集,進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成。栓子脫落隨體循環(huán)到達(dá)右心房、右心室然后隨肺循環(huán)到達(dá)肺動(dòng)脈,導(dǎo)致肺動(dòng)脈栓塞。大的肺動(dòng)脈栓塞可造成低氧血癥往往導(dǎo)致患者死亡?!鹅o脈血栓栓塞癥抗栓治療指南》[17]中指出,利伐沙班可替代華法林用于治療靜脈栓塞性疾病。同時(shí),該指南中也推薦利伐沙班作為肺栓塞治療的藥物。Larsen TB 等[18]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)未明確病因的靜脈栓塞患者采用華法林或利伐沙班進(jìn)行為期6 個(gè)月的治療隨訪,結(jié)果提示利伐沙班能顯著降低血栓栓塞發(fā)生和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),且不增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。

    3 利伐沙班安全用藥影響因素

    3.1 飲食對(duì)利伐沙班的影響

    利伐沙班共有三種規(guī)格,分別為10 mg、15 mg、20 mg。10 mg 規(guī)格的利伐沙班服用后,胃腸吸收不受飲食影響,可在任意時(shí)間服用,不論是空腹還是飽腹,利伐沙班都會(huì)被胃腸道完全吸收,生物利用率接近100%。15 mg 與20 mg 規(guī)格的利伐沙班,食物可促進(jìn)其吸收,需與食物同服。與空腹服用相比,飽腹服用利伐他班,生物利用度可提高39%。

    3.2 合并用藥對(duì)利伐沙班的影響

    利伐沙班抗凝作用具有預(yù)測(cè)性,治療窗寬,給藥多次后無(wú)藥物蓄積,與食物、藥物相互作用少,無(wú)須常規(guī)凝血監(jiān)測(cè)。疑似服用過(guò)量、嚴(yán)重出血、發(fā)生DVT 或患者依從性差時(shí),可測(cè)定PT 或抗Ⅹa 因子活性[8]。利伐沙班主要經(jīng)CYP3A4 酶代謝,而CYP3A4 酶是轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白P-糖蛋白的底物,不宜和伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑聯(lián)用。因此,利伐沙班在預(yù)防髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)術(shù)后DVT 時(shí),若發(fā)生漏服,應(yīng)立即服用,并與次日繼續(xù)每日服藥1 次。

    3.3 利伐沙班使用禁忌

    對(duì)于DVT 高?;颊?,臨床一般予以常規(guī)預(yù)防、藥物預(yù)防和物理預(yù)防等聯(lián)合預(yù)防措施,而對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者,其最佳預(yù)防措施為物理預(yù)防,輔以其他預(yù)防措施。依據(jù)患者的肝腎功能、血小板計(jì)數(shù)來(lái)決定抗凝藥的使用,對(duì)于血小板減少的嚴(yán)重凝血功能障礙者禁用低分子肝素。對(duì)利伐沙班片劑中輔料過(guò)敏者、明顯活動(dòng)性出血患者及孕婦和哺乳期婦女也禁止使用此藥[19]。

    4 總結(jié)

    骨科大手術(shù)對(duì)患者機(jī)體創(chuàng)傷較大,術(shù)中往往對(duì)血管內(nèi)膜造成不同程度的損傷,且術(shù)后由于各種因素疊加啟動(dòng)了內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)。同時(shí),術(shù)后長(zhǎng)期臥床,使得患者運(yùn)動(dòng)量減少,血液易呈高凝狀態(tài),靜脈血流緩慢易阻滯而形成血栓。大量研究證實(shí),利伐沙班是目前較為理想的骨科大手術(shù)后抗凝藥物,可顯著降低術(shù)后DVT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),常規(guī)劑量不增加患者出血風(fēng)險(xiǎn),且口服給藥方便快捷。

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