白介素33及其受體ST2與心臟重塑關(guān)系的研究進展*

韓 璐，黃鐵軍，馬雅琪，余良主，程夢琳**

(1.湖北科技學院醫(yī)學部基礎(chǔ)醫(yī)學院，湖北 咸寧 437100；2.湖北科技學院醫(yī)學部臨床醫(yī)學院)

心臟重塑(cardiac remodeling)是臨床上心肌梗死、高血壓、糖尿病等多種心血管疾病共有的病理過程，其特征性病理改變主要表現(xiàn)為心肌細胞肥大、凋亡、間質(zhì)纖維化等，它是心肌長期負荷過重引起的一種適應(yīng)性病理改變。但是，長期應(yīng)激所致的持續(xù)性心臟重塑，可引起心臟收縮、舒張功能不全，最終導致心衰和猝死[1]。目前，防治心臟重塑的藥物主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑等，它們或多或少都存在一定的副作用。因此，有必要尋找新的心臟重塑防治靶點。

炎癥因子白介素33(IL-33)及其受體腫瘤發(fā)生抑制蛋白2(suppression of tumorigenicity 2，ST2)可表達于心肌細胞和心臟成纖維細胞中。IL-33/ST2軸通過抑制心肌細胞肥大、凋亡、纖維化而對心臟具有保護性作用。并且，ST2對急性心肌梗死和心力衰竭的預后評估具有重要價值[2]?；贗L-33/ST2軸與心血管疾病發(fā)生的密切關(guān)系，現(xiàn)將其在心臟重塑發(fā)生中的作用綜述如下。

1 IL-33/ST2軸的生物學特性

1.1 IL-33的來源

正常情況下，IL-33以前體蛋白的形式存在于細胞核內(nèi)。當組織細胞遭受各種傷害性刺激時，IL-33前體即被半胱氨酸蛋白酶caspase-3/7裂解為活性IL-33，釋放至細胞外，成為細胞損傷的預警因子[3]。

IL-33廣泛表達于體內(nèi)各種組織如肺、胃、腦和皮膚等，在心臟、腎臟中表達水平較低。表達IL-33的主要細胞類型包括內(nèi)皮細胞、上皮細胞、成纖維細胞、肌成纖維細胞及神經(jīng)膠質(zhì)細胞等[4]。心臟組織中表達IL-33的主要細胞是心肌細胞、心臟成纖維細胞、冠脈內(nèi)皮細胞等[5-6]。促進IL-33表達釋放的環(huán)境因素包括壓力負荷過重[5]、血管緊張素Ⅱ[7]、促炎性因子TNF-α、IL-1β[6]等。而抑制IL-33表達釋放的因素則有缺氧-復氧性損傷[8]、糖尿病[9]。動物實驗研究顯示[10]，剔除IL-33的基因表達可加重壓力負荷過重小鼠的心臟重塑。因此，各種環(huán)境因素可能通過調(diào)節(jié)心臟組織中IL-33的表達，而促進各種心血管疾病的發(fā)生[11-12]。

1.2 ST2的分類及作用

IL-33的受體ST2可分為兩種亞型，即跨細胞膜分布的膜結(jié)合型受體ST2L和分泌至細胞外的可溶性受體sST2。sST2缺少跨膜節(jié)段和細胞內(nèi)部分。作為誘騙受體，sST2通過與IL-33結(jié)合而阻礙IL-33與ST2L的相互作用[13]。ST2L和sST2都可表達于心臟成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞等[6]。另外，ST2L還表達于心肌細胞、Th2細胞、肥大細胞等[14]。兩種ST2受體亞型在心血管組織細胞中的表達提示它們可能在心血管系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié)與疾病發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。事實上，沉默ST2L可加重大鼠急性心梗時的心力衰竭與心室重塑[15]，證實了ST2受體在心血管疾病發(fā)生中的重要作用。

2 IL-33/ST2軸與心臟重塑

IL-33/ST2軸的表達失調(diào)出現(xiàn)在各種心血管疾病中，不論是急性心梗動物[16]還是心衰患者[17]以及伴發(fā)心肌肥厚的患者[18]，其循環(huán)血液中的sST2水平均表現(xiàn)出升高的趨勢。壓力負荷過重小鼠血液中IL-33水平先升高后下降，sST2水平則隨時間延續(xù)而持續(xù)性升高[5]。定向剔除內(nèi)皮細胞IL-33基因表達可抑制壓力負荷過重小鼠血液中IL-33水平的升高，提示循環(huán)血液中的IL-33可能主要來源于內(nèi)皮細胞。此外，定向剔除內(nèi)皮細胞IL-33表達的壓力負荷過重小鼠血液中sST2水平，比假手術(shù)組小鼠以及定向剔除心肌細胞IL-33表達的壓力負荷過重小鼠都高，提示內(nèi)皮細胞釋放的IL-33可能對血液循環(huán)中sST2的釋放具有抑制作用。

心肌細胞肥大、凋亡及間質(zhì)纖維化是心臟重塑的特征性改變。IL-33/ST2軸失調(diào)可能通過調(diào)控心肌細胞肥大、凋亡及間質(zhì)纖維化過程而促進心臟重塑。

2.1 IL-33/ST2軸與心肌細胞肥大

心肌細胞肥大是心肌細胞體積的增大，以適應(yīng)心肌收縮活動增加的需求，可分為生理性肥大(如體育鍛煉引起)和病理性肥大(持續(xù)負荷過重等)。病理性肥大，旨在通過代償性肥大來彌補收縮功能減退所帶來的不足。但是，致病因素的持續(xù)性刺激必將導致心肌代償不足而誘發(fā)心力衰竭。

現(xiàn)有研究證實，IL-33/ST2軸可調(diào)控心肌細胞肥大。培養(yǎng)細胞水平研究顯示[19]，機械應(yīng)力和血管緊張素Ⅱ刺激都可增加心肌細胞和成纖維細胞中IL-33的表達，尤其是成纖維細胞中更為顯著[19]。應(yīng)用IL-33刺激心肌細胞則反過來抑制血管緊張素Ⅱ和苯腎上腺素所誘導的核因子-κB表達，抑制心肌細胞肥大。在剔除ST2基因小鼠中研究[5，19]發(fā)現(xiàn)，剔除ST2可加重壓力負荷過重下小鼠的心肌細胞肥大。給予IL-33治療或轉(zhuǎn)染外源性ST2L改善了野生型小鼠壓力負荷過重下的心肌細胞肥大，但不是剔除ST2基因鼠的細胞肥大。因此，這些結(jié)果提示IL-33的抗心肌細胞肥大作用系通過內(nèi)源性ST2L受體介導的；研究還發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用可溶性受體sST2處理不僅阻斷培養(yǎng)心肌細胞中IL-33的抗心肌細胞肥大作用，而且sST2的在體促心肌細胞肥大作用也只出現(xiàn)在野生鼠，而不是ST2基因剔除鼠。這些結(jié)果提示，sST2的促心肌細胞肥大作用需要內(nèi)源性ST2L信號的參與，并證明sST2確實是IL-33的誘騙受體。盡管血管緊張素Ⅱ能夠刺激心肌細胞中IL-33的表達，但是由于血管緊張素Ⅱ刺激也促進心肌細胞、成纖維細胞中sST2的表達釋放，使血管緊張素Ⅱ刺激誘導下表達釋放的IL-33未能對心肌細胞肥大產(chǎn)生抑制作用。

2.2 IL-33/ST2軸與心肌細胞凋亡

細胞凋亡作為一種程序性細胞死亡方式，其作用在于減少終末分化的心肌細胞數(shù)量，因而導致心肌收縮/舒張功能不全，產(chǎn)生心衰。

體外研究發(fā)現(xiàn)[8]，缺氧-復氧處理可抑制培養(yǎng)心肌細胞中IL-33、ST2的表達，并增加氧自由基產(chǎn)生，促進心肌細胞凋亡。應(yīng)用IL-33處理則抑制缺氧-復氧狀態(tài)下的心肌細胞氧自由基產(chǎn)生和心肌細胞凋亡[20]。如前所述，糖尿病可減少心肌中IL-33的表達[9]。而應(yīng)用IL-33處理則在緩解糖尿病心肌病的同時，也抑制心肌細胞凋亡[21]。IL-33抑制心肌細胞凋亡的作用同樣也是ST2受體介導的，因為敲除ST2可通過阻斷IL-33/ST2信號傳遞而促進心肌細胞凋亡[15]。另外，IL-33/ST2軸也介導了敲除ANRIL這種長非編碼RNA時對心肌細胞凋亡和心功能不全的抑制作用[22]。

2.3 IL-33/ST2軸與心肌纖維化

心肌纖維化是一種以心臟成纖維細胞異常激活和細胞外基質(zhì)過度堆積為特征的病理過程，可出現(xiàn)于高血壓、心肌梗死、心肌炎、糖尿病等心血管疾病。盡管修復性細胞外間質(zhì)堆積對維持心室壁的結(jié)構(gòu)完整性具有重要作用，但是過度的心肌間質(zhì)纖維化可增加心室壁僵硬度，引起心臟收縮/舒張功能不全，最終導致心力衰竭發(fā)生。

心臟成纖維細胞激活是心肌纖維化的主要特征之一。ST2L表達于心臟成纖維細胞，表明IL-33可通過結(jié)合ST2L而調(diào)節(jié)心臟成纖維細胞功能。盡管現(xiàn)有研究顯示[23]，IL-33結(jié)合ST2L受體時可通過促進Ⅱ型固有淋巴細胞在心臟組織中的擴增，抑制異丙腎上腺素誘導的心肌纖維化[23]，但是，當IL-33直接刺激心肌成纖維細胞時卻并不抑制細胞中膠原蛋白Ⅰ/Ⅲ的表達，而是增加了炎癥因子白介素6和單核細胞趨化蛋白-1的表達[24]。因此，IL-33/ST2L對心肌纖維化的確切作用有待進一步研究。但是，可溶性受體sST2的促心肌纖維化作用則在培養(yǎng)心臟成纖維細胞中得到明確證實[25]。而且，sST2的促心肌纖維化作用被證實是依賴核因子-kB(NF-kB)/神經(jīng)纖毛蛋白-1通路的。另外，sST2直接促進心臟成纖維細胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)[26]。因此，IL-33/ST2對心肌纖維化的確切作用有待進一步研究。

3 小結(jié)和展望

不良的心臟重塑是各種心血管疾病最終可轉(zhuǎn)化為心衰的主要病理機制。目前研究顯示，IL-33/ST2軸失調(diào)出現(xiàn)于各種心血管疾病中，并可通過促進心肌細胞肥大、凋亡及心肌纖維化而在心臟重塑的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。給予IL-33治療或過表達ST2L可改善心臟重塑。相反，給予可溶性sST2刺激則促進心臟重塑?，F(xiàn)有的抗心臟重塑藥物——如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)被證實可通過調(diào)節(jié)IL-33/ST2而緩解風濕性心臟病的心肌纖維化[27]。β腎上腺素能受體阻斷劑在改善梗死心肌心室重塑的同時，增強IL-33/ST2軸信號傳遞并降低sST2表達[28]。因此，我們有理由相信IL-33/ST2軸確實是抗心臟重塑治療的一個重要靶點。但是，各種致病因素促進心肌細胞肥大、凋亡及心肌纖維化的細胞內(nèi)信號機制多種多樣，IL-33/ST2軸失調(diào)促進心臟重塑的具體信號機制仍不清楚。因此，IL-33/ST2軸在心臟重塑發(fā)生中的確切作用及其信號機制有待進一步深入研究，為研發(fā)針對相關(guān)心血管疾病的靶向藥物提供實驗依據(jù)。