基于數(shù)據(jù)挖掘和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討肺癌化療后骨髓抑制的用藥規(guī)律及作用機(jī)制

王璐瑤　張培彤　林月潔　羅鉞　黃蓉　王菁

〔摘要〕 目的 探究中藥防治肺癌化療后骨髓抑制的用藥規(guī)律及核心藥物潛在作用機(jī)制。方法 檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)以來(lái)關(guān)于中藥防治肺癌化療后骨髓抑制的文獻(xiàn)，運(yùn)用IBM SPSS Statistics 24.0、IBM SPSS Modeler 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，總結(jié)用藥規(guī)律，篩選核心藥對(duì)，利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析其潛在作用機(jī)制。結(jié)果 （1）共納入62篇文獻(xiàn)，包含62個(gè)處方、153味中藥;（2）使用頻次最高的10味中藥依次是黃芪、白術(shù)、甘草、當(dāng)歸、茯苓、黨參、熟地黃、白芍、女貞子、雞血藤，以補(bǔ)虛藥為主，補(bǔ)氣藥最多，補(bǔ)血藥次之，主要?dú)w于脾、肺、腎三經(jīng)，以甘、苦、辛味居多，藥性多溫、平;（3）篩選得到核心藥對(duì)為“黃芪-白術(shù)”，其主要通過(guò)槲皮素、山柰酚、芒柄花素、異鼠李素等成分作用于PTGS2、NOS3、MAPK14、RELA、GSK3B等疾病靶點(diǎn)，調(diào)控PI3K-Akt、MAPK、TNF、IL-17等信號(hào)通路刺激造血干細(xì)胞分化，發(fā)揮造血功能。結(jié)論 中藥治療肺癌化療后骨髓抑制以補(bǔ)益脾肺為核心，以補(bǔ)氣、補(bǔ)血為主，藥物通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)、多通道對(duì)化療后骨髓抑制發(fā)揮作用。

〔關(guān)鍵詞〕 肺癌;化療;骨髓抑制;中藥;數(shù)據(jù)挖掘;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);用藥規(guī)律

〔中圖分類號(hào)〕R273? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.03.013

〔Abstract〕 Objective To explore the regularity and potential mechanism of core drugs of Chinese medicine in the prevention and treatment of bone marrow suppression after chemotherapy of lung cancer. Methods The literatures on Chinese medicine for prevention and treatment of bone marrow suppression after chemotherapy of lung cancer since the establishment of CNKI， Wanfang and Weipu databases were searched， IBM SPSS Statistics 24.0 and IBM SPSS Modeler 18.0 were used for data mining， medication rule was summarized， and core drug pairs were screened. Network pharmacology method was used to analyze its potential mechanism of action. Results （1） A total of 62 literatures were included， including 62 prescriptions and 153 traditional Chinese medicines; （2） The 10 most frequently used Chinese medicines were Huangqi （Astragali Radix）， Baizhu （Atractylodis Macrocephalae Rhizoma）， Gancao （Glycyrrhizae Radix Et Rhizoma）， Danggui （Angelicae Sinensis Radix）， Fuling （Poria）， Dangshen （Codonopsis Radix）， Shudihuang （Rehmanniae Radix Praeparata）， Baishao （Paeoniae Radix Alba）， Nvzhenzi （Ligustri Lucidi Fructus）， Jixueteng （Spatholobi Caulis）. Tonic drugs were the main ones， the Qi-tonifying drugs were the most， and the blood-tonifying drugs were the second， and they were mainly attributed to the three meridians of the spleen， lung and kidney. They were mostly sweet， bitter and pungent. The property was mainly temperature and flat. （3） The core drug pair selected as “Huangqi （Astragali Radix）-Baizhu （Atractylodis acrocephalae Rhizoma）”， mainly through quercetin， kaempferol， formononetin， isorhamnetin and other ingredients to act on PTGS2， NOS3， MAPK14， RELA， GSK3B and other disease targets， regulate PI3K-Akt， MAPK， TNF， IL-17 signaling pathway and other pathways to stimulate hematopoietic stem cell differentiation and perform hematopoietic function. Conclusion The treatment of bone marrow suppression after chemotherapy of lung cancer with traditional Chinese medicine focus on tonifying the spleen and lung， mainly tonifying Qi and blood. The drugs play a role in treating bone marrow suppression after chemotherapy through multi-component， multi-target and multi-channel.

〔Keywords〕 lung cancer; chemotherapy; bone marrow suppression; traditional Chinese medicine; data mining; network pharmacology; medication rules

肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)的癌癥類型，也是癌癥死亡的主要原因[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)肺癌的治療手段主要包括手術(shù)、化療、放療、免疫治療、靶向治療等，其中化療是治療中晚期肺癌的主要方法之一，而骨髓抑制是化療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，也是導(dǎo)致化療中斷的主要原因之一，以外周血中白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低為主要表現(xiàn)[2]。臨床研究證明，化療聯(lián)合中藥可以有效防治化療導(dǎo)致的骨髓抑制等不良反應(yīng)[3-4]，一方面能減少骨髓抑制的發(fā)生，另一方面可以減輕骨髓抑制的嚴(yán)重程度，加快骨髓功能的恢復(fù)。然而眾多醫(yī)家運(yùn)用中藥防治骨髓抑制的理法方藥不盡相同，用藥規(guī)律尚不十分明確。利用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法，挖掘既往發(fā)表相關(guān)文獻(xiàn)的方藥配伍規(guī)律以及用藥經(jīng)驗(yàn)，再利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探究核心藥對(duì)治療骨髓抑制的潛在機(jī)制，以期為臨床防治肺癌化療后骨髓抑制提供借鑒。

1 資料與方法

1.1? 處方來(lái)源

以“肺癌”“化療”“骨髓抑制”“中醫(yī)”“中藥”為檢索詞組合，檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)以來(lái)至2021年1月25日收錄的文獻(xiàn)。

1.2? 納排標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1? 納入標(biāo)準(zhǔn)? （1）中藥聯(lián)合化療治療肺癌的隨機(jī)對(duì)照臨床研究文獻(xiàn)，研究對(duì)象為病理診斷明確的肺癌患者，且治療組樣本量≥20例;（2）治療組采用內(nèi)服中藥復(fù)方（包含湯劑、顆粒劑、散劑、丸劑）聯(lián)合化療治療，對(duì)照組采用與治療組一致的化療方案治療;（3）療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：治療組骨髓抑制發(fā)生率及白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板數(shù)量下降程度均小于對(duì)照組（P<0.05）。

1.2.2? 排除標(biāo)準(zhǔn)? （1）中藥組成不明確的文獻(xiàn);（2）患者同時(shí)接受靶向治療或免疫治療的文獻(xiàn);（3）重復(fù)發(fā)表的所載復(fù)方相同的文獻(xiàn)只取其中1篇。

1.3? 數(shù)據(jù)篩選

按檢索規(guī)則共檢索到583篇初始文獻(xiàn)，導(dǎo)入至NoteExpress去除重復(fù)文獻(xiàn)，再通過(guò)人工篩選，最終按納排標(biāo)準(zhǔn)納入62篇文獻(xiàn)。

1.4? 藥名規(guī)范

以《中華人民共和國(guó)藥典》[5]為標(biāo)準(zhǔn)，參考《中藥學(xué)》[6]《中藥大辭典》[7]，對(duì)錄入的中藥名稱、性味、歸經(jīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。如：“生曬參”“人參須”規(guī)范為“人參”，“芍藥”規(guī)范為“白芍”，“龜板”規(guī)范為“龜甲”，“旱蓮草”規(guī)范為“墨旱蓮”;若藥物名稱含有產(chǎn)地名稱則規(guī)范為通用藥名，如：“潞黨參”規(guī)范為“黨參”，“川牛膝”規(guī)范為“牛膝”等。

1.5? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

將數(shù)據(jù)錄入Excel表格，采用二分類變量數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換方法處理，文獻(xiàn)中出現(xiàn)的中藥記為“1”，未出現(xiàn)記為“0”，完成后再次進(jìn)行數(shù)據(jù)核對(duì)，確保完整性和準(zhǔn)確性，導(dǎo)入IBM SPSS Statistics 24.0、IBM SPSS Modeler 18.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，再根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析篩選出核心藥對(duì)。

1.6? 機(jī)制研究

通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探究核心藥對(duì)治療骨髓抑制的潛在機(jī)制，利用TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)篩選核心藥對(duì)的有效成分（OB≥30%、DL≥0.18）及潛在靶點(diǎn)，利用GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)篩選骨髓抑制“myelosuppression”“bone marrow suppression”疾病靶點(diǎn)，通過(guò)BioVenn在線軟件將藥物靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)進(jìn)行映射，獲得共同靶點(diǎn);利用Metascape數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行KEGG通路富集分析，使用微生信在線工具對(duì)分析結(jié)果進(jìn)行可視化;通過(guò)Cytoscape軟件構(gòu)建“藥物-有效成分-作用靶點(diǎn)-信號(hào)通路”網(wǎng)絡(luò)，篩選核心藥對(duì)治療骨髓抑制的主要成分、關(guān)鍵靶點(diǎn)及重要信號(hào)通路。

2 結(jié)果

2.1? 藥物頻次、功效分類

62篇文獻(xiàn)共含153味中藥，用藥總頻數(shù)達(dá)695次，其中使用頻率大于20%的中藥有15味，分別為黃芪、白術(shù)、甘草、當(dāng)歸、茯苓、黨參、熟地黃、白芍、女貞子、雞血藤、補(bǔ)骨脂、陳皮、黃精、枸杞子、人參，詳見(jiàn)圖1。其中用藥頻數(shù)在5次以上者34種（占總頻數(shù)的77.55%），按《中藥學(xué)》[6]中藥功效分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)使用頻數(shù)≥5次的中藥進(jìn)行分類，用藥總頻數(shù)最高的是補(bǔ)虛藥，其中補(bǔ)氣藥最多，補(bǔ)血藥次之，詳見(jiàn)圖2。

2.2? 藥物歸經(jīng)、藥味、藥性分析

對(duì)文獻(xiàn)中153味中藥進(jìn)行歸經(jīng)、藥味、藥性統(tǒng)計(jì)分析，若同一中藥具有不同歸經(jīng)、藥味，則分別統(tǒng)計(jì)。歸經(jīng)頻次降序排列依次為脾經(jīng)、肺經(jīng)、腎經(jīng)、肝經(jīng)、心經(jīng)等;藥味以甘味、苦味、辛味居多;藥性以溫性、平性為主。見(jiàn)表1-3。

2.3? 核心中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

使用IBM SPSS Modeler 18.0中的Apriori算法挖掘防治肺癌化療后骨髓抑制的核心中藥（頻數(shù)前20位）配伍關(guān)系，設(shè)定最低支持度為50%，最小置信度為80%，最大前項(xiàng)數(shù)為2，提升度≥1，按支持度降序排列，共得到15個(gè)常用藥對(duì)，詳見(jiàn)表4。其中支持度最高的藥對(duì)是白術(shù)→黃芪和白術(shù)→甘草，前者置信度更高，且數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示，黃芪、白術(shù)為防治肺癌化療后骨髓抑制處方中使用頻率最高的兩味中藥，故以“黃芪-白術(shù)”作為核心藥對(duì)進(jìn)行更深入的研究。

2.4? 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的作用機(jī)制研究

通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘篩選出“黃芪-白術(shù)”為中藥防治肺癌化療后骨髓抑制的核心藥對(duì)，利用TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)篩選得到“黃芪-白術(shù)”27個(gè)活性成分、202個(gè)潛在作用靶點(diǎn)，通過(guò)GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)篩選得到780個(gè)疾病靶點(diǎn)，兩者取交集得到98個(gè)藥物與疾病的交集靶點(diǎn)。KEGG通路富集分析顯示交集靶點(diǎn)主要涉及384條信號(hào)通路，對(duì)前20條信號(hào)通路進(jìn)行可視化（圖3），去除廣泛通路，篩選得到4條與骨髓抑制密切相關(guān)的信號(hào)通路，分別是PI3K-Akt、MAPK、TNF、IL-17信號(hào)通路。運(yùn)用Cytoscape軟件構(gòu)建“藥物-有效成分-作用靶點(diǎn)-信號(hào)通路”網(wǎng)絡(luò)（圖4），計(jì)算degree值，根據(jù)degree值篩選出“黃芪-白術(shù)”治療骨髓抑制的主要成分是quercetin（槲皮素）、kaempferol（山柰酚）、formononetin（芒柄花素）、isorhamnetin（異鼠李素）等，主要作用于PTGS2、NOS3、MAPK14、RELA、GSK3B等疾病靶點(diǎn)，調(diào)控PI3K-Akt、MAPK、TNF、IL-17等信號(hào)通路。

3 討論

通過(guò)對(duì)納入文獻(xiàn)中153味中藥的統(tǒng)計(jì)分析，篩選出使用頻率最高的10味中藥依次是黃芪、白術(shù)、甘草、當(dāng)歸、茯苓、黨參、熟地黃、白芍、女貞子、雞血藤，用藥總頻數(shù)最高的是補(bǔ)虛藥，其中補(bǔ)氣藥最多，補(bǔ)血藥次之，輔以利水消腫藥、活血化瘀藥、收澀藥、理氣藥、清熱解毒藥、溫化寒痰藥等。中醫(yī)認(rèn)為正虛邪實(shí)是肺癌發(fā)病的基本病機(jī)，正虛有氣、血、陰、陽(yáng)之虛，邪實(shí)有痰、瘀、毒之實(shí)[8]?；熕幬镌跉[瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)人體正常細(xì)胞也造成一定損害，使正氣虛損更甚。正如《諸病源候論·虛勞病諸候》所言：“虛勞則臟腑不和，脾胃氣弱……虛勞之人，精髓萎竭，血?dú)馓撊?，陰?yáng)俱虛……”，眾多醫(yī)家均認(rèn)同化療所致骨髓抑制的病因病機(jī)以虛證為主，以“精髓萎竭，血?dú)馓撊?，陰?yáng)俱虛”的理論最有代表性，多以益氣養(yǎng)血、健脾益腎、滋陰溫陽(yáng)治法為主[9]，這與本研究結(jié)果基本相符?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪、白術(shù)、甘草、黨參等補(bǔ)虛類中藥可提高機(jī)體的免疫功能，具有抗腫瘤作用，并能改善骨髓抑制狀態(tài)，提高化療療效，達(dá)到扶正祛邪的作用[10-13]。根據(jù)中藥歸經(jīng)、藥味、藥性統(tǒng)計(jì)分析，中藥歸經(jīng)涉及脾經(jīng)、肺經(jīng)、腎經(jīng)、肝經(jīng)、心經(jīng)、胃經(jīng)、大腸經(jīng)、膽經(jīng)等，主要以脾經(jīng)、肺經(jīng)、腎經(jīng)為主。脾為后天之本、氣血生化之源，肺為氣之本、主一身之氣，腎為先天之本、主骨生髓，故中藥主要?dú)w于脾、肺、腎三經(jīng)，補(bǔ)益脾、肺、腎三臟?；熕幬飳?duì)機(jī)體各器官均可造成不同程度的損害，而中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多通路的特點(diǎn)，能發(fā)揮整體調(diào)節(jié)的作用。藥味以甘味、苦味、辛味居多，甘味能補(bǔ)益和中、調(diào)和藥性，苦味能清泄火熱、燥濕堅(jiān)陰，辛味能發(fā)散、行氣、行血，攻補(bǔ)兼施，以補(bǔ)為主?；熕幬锼幮跃遥撬枰种撇C(jī)復(fù)雜，以虛證為主，中藥當(dāng)以溫、平為主，忌大熱、大寒。

通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，篩選出15個(gè)常用藥對(duì)，其中“黃芪-白術(shù)”藥對(duì)的支持度和置信度均較高。研究證明，黃芪甲苷、毛蕊異黃酮通過(guò)促進(jìn)p-JAK2、p-STAT5蛋白表達(dá)，下調(diào)SOCS3 mRNA表達(dá)，能促進(jìn)化療后骨髓抑制的修復(fù)[14];黃芪多糖則通過(guò)下調(diào)PTEN mRNA的表達(dá)，減少對(duì)PI3K-Akt信號(hào)通路的抑制，從而促進(jìn)骨髓干細(xì)胞增殖[15]。白術(shù)主要通過(guò)增強(qiáng)免疫功能來(lái)提高白細(xì)胞水平，使Th細(xì)胞明顯增加，糾正T細(xì)胞亞群分布狀態(tài)，使IL-2水平顯著提高[16]。目前缺乏對(duì)“黃芪-白術(shù)”藥對(duì)治療骨髓抑制的機(jī)制研究，故有必要通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探究其潛在作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用和后續(xù)研究提供一定參考。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，“黃芪-白術(shù)”主要通過(guò)槲皮素、山柰酚、芒柄花素、異鼠李素等成分發(fā)揮治療骨髓抑制的作用。槲皮素、山柰酚、芒柄花素、異鼠李素都是黃酮類化合物，具有廣泛的抗腫瘤、抗氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、保護(hù)神經(jīng)、保護(hù)骨骼等藥理作用[17]。研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可以通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)促紅細(xì)胞生成素依賴性紅細(xì)胞的早期發(fā)育，從而參與調(diào)節(jié)造血功能[18]，可以防止依托泊苷引起髓樣前體和有核紅細(xì)胞百分比的降低，被認(rèn)為是依托泊苷化療期間骨髓細(xì)胞的一種保護(hù)性化合物[19]。芒柄花素可以通過(guò)誘導(dǎo)促紅細(xì)胞生成素的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)造血功能，緩解由環(huán)磷酰胺引起的貧血癥狀，改善紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血紅蛋白等水平[20]。山柰酚和異鼠李素均能調(diào)節(jié)PI3K/Akt、MAPK等信號(hào)通路，發(fā)揮抗腫瘤、抗炎、抗氧化等藥理作用[21-22]，本研究推測(cè)二者可能具有改善骨髓抑制的作用，但目前相關(guān)研究較少，值得進(jìn)一步探索。PTGS2、NOS3、MAPK14、RELA等靶點(diǎn)是“黃芪-白術(shù)”治療骨髓抑制的主要預(yù)測(cè)靶點(diǎn)。研究表明，PTGS2對(duì)造血系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)和血細(xì)胞的成熟是必不可少的，它能促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟和促血小板生成[23]。NOS3在干細(xì)胞和祖細(xì)胞的活化過(guò)程中發(fā)揮重要的作用，NOS3產(chǎn)生的NO可作為細(xì)胞生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)干細(xì)胞和祖細(xì)胞動(dòng)員，缺乏NOS3將導(dǎo)致干細(xì)胞和祖細(xì)胞動(dòng)員減少，引起骨髓抑制[24]。MAPK14表達(dá)異?？蓪?dǎo)致機(jī)體生理功能紊亂，引發(fā)機(jī)體免疫功能失調(diào)，MAPK14蛋白活化后可激活p38MAPK通路，導(dǎo)致疾病發(fā)生[25]。RELA作為NF-κB家族中重要成員之一，不僅能促進(jìn)細(xì)胞增殖，還能調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞分化[26]，而間充質(zhì)干細(xì)胞能分泌多種促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖并抑制其分化的細(xì)胞因子，在維持造血微環(huán)境及調(diào)控造血干細(xì)胞功能中發(fā)揮著重要的作用[27]。PI3K-Akt、MAPK、TNF、IL-17等信號(hào)通路均參與細(xì)胞增殖、分化和凋亡等生命過(guò)程，也在造血調(diào)節(jié)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。PI3K-Akt信號(hào)通路在維持造血干細(xì)胞自我更新和定向分化過(guò)程中扮演著重要的角色，過(guò)度激活該通路會(huì)造成造血干細(xì)胞的耗竭，而過(guò)度抑制則會(huì)導(dǎo)致B細(xì)胞的分化受到顯著的抑制[28]。MAPK信號(hào)通路在維持造血系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用，MAPK家族主要包括ERK、JNK、p38MAPK三大類，ERK通路負(fù)責(zé)控制造血祖細(xì)胞的擴(kuò)增、存活和分化之間的平衡，JNK通路和p38MAPK通路參與紅細(xì)胞生成和骨髓生成的調(diào)節(jié)[29]。

本研究通過(guò)對(duì)防治肺癌化療后骨髓抑制的中藥進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，總結(jié)出用藥規(guī)律，主要以補(bǔ)虛藥為主，其中補(bǔ)氣藥最多、補(bǔ)血藥次之，主要涉及脾、肺、腎三臟，藥味以甘味、苦味、辛味居多，藥性以溫性、平性為主。通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到核心藥對(duì)“黃芪-白術(shù)”，利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法預(yù)測(cè)其發(fā)揮治療骨髓抑制作用的主要成分為槲皮素、山柰酚、芒柄花素、異鼠李素等，作用于PTGS2、NOS3、MAPK14、RELA等靶點(diǎn)，調(diào)控PI3K-Akt、MAPK、TNF、IL-17等信號(hào)通路。但本研究挖掘的文獻(xiàn)數(shù)量有限，可能對(duì)研究結(jié)果造成影響;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法存在局限性，主要用于預(yù)測(cè)分析，研究結(jié)論仍需通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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