劉奕姝,譚慧文,曾尹,肖莉,*
本研究價(jià)值及局限性:
(1)本研究通過多種量表評(píng)估阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)患者認(rèn)知功能,使用多種情緒自評(píng)量表反映患者情緒狀況,將OSAHS與認(rèn)知功能、情緒三者相結(jié)合,同時(shí)對(duì)OSAHS患者的多導(dǎo)睡眠檢測(cè)(PSG)數(shù)據(jù)進(jìn)行全面分析,發(fā)現(xiàn)其與認(rèn)知和情緒的關(guān)聯(lián)。(2)著重于PSG中睡眠結(jié)構(gòu)相關(guān)數(shù)據(jù),除年齡、呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)等因素的影響外,還發(fā)現(xiàn)睡眠分期中快眼動(dòng)睡眠(REM)期與認(rèn)知功能的相關(guān)性。為進(jìn)一步研究REM期對(duì)人類大腦的生理影響提供了一定參考依據(jù)。本研究局限性在于對(duì)情緒的評(píng)估和認(rèn)知功能的測(cè)定均來自量表,其結(jié)果具有主觀性,易出現(xiàn)誤差。未來可進(jìn)一步通過一些認(rèn)知功能測(cè)定程序等客觀數(shù)據(jù),并結(jié)合腦成像技術(shù)分析OSAHS對(duì)人類大腦結(jié)構(gòu)及功能的影響。
睡眠障礙是現(xiàn)代人普遍存在的現(xiàn)象,這與科技發(fā)展后生活習(xí)慣改變息息相關(guān)。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種常見睡眠障礙疾病,其發(fā)病機(jī)制是睡眠中上呼吸道反復(fù)塌陷、阻塞而發(fā)生呼吸暫停和低通氣,并出現(xiàn)間歇性低氧血癥、高碳酸血癥以及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂[1]。一直以來OSAHS與認(rèn)知障礙均是研究的熱點(diǎn)問題,OSAHS患者的認(rèn)知功能損害大多表現(xiàn)在記憶力、注意力、執(zhí)行力和視空間方面[2]。記憶鞏固能力與睡眠過程中大腦活動(dòng)密切相關(guān),OSAHS導(dǎo)致的睡眠片段化影響了睡眠依賴的記憶鞏固[3],通過對(duì)腦電活動(dòng)的研究,人們發(fā)現(xiàn)快眼動(dòng)睡眠(REM)有助于程序性記憶鞏固[4],而由于REM期上呼吸道生理變化,控制咽部肌肉舒張的腎上腺素能和5-羥色胺能神經(jīng)活動(dòng)下降,使上呼吸道塌陷傾向增加[5],REM期更容易出現(xiàn)呼吸暫停,因此OSAHS對(duì)REM期神經(jīng)生理活動(dòng)的影響不能忽視,OSAHS患者的認(rèn)知記憶改變與睡眠結(jié)構(gòu)的相關(guān)性是研究的重點(diǎn)。
此外,抑郁,焦慮等情緒問題也常在OSAHS患者中發(fā)生。OSAHS患者在經(jīng)過整夜睡眠后仍會(huì)出現(xiàn)日間睡,嚴(yán)重影響日間活動(dòng),長期如此則會(huì)導(dǎo)致患者的心理狀態(tài)發(fā)生改變。在一篇分析了1995—2006年55篇相關(guān)文獻(xiàn)的綜述中顯示,OSAHS患者抑郁的患病率為7%~63%,焦慮的患病率11%~70%[6]。軀體疾病和情緒問題并存對(duì)于患者的認(rèn)知功能是雙重考驗(yàn),相較于未合并抑郁癥狀的OSAHS患者,合并抑郁癥狀增加了神經(jīng)損傷[7]。本研究目的是探索OSAHS患者認(rèn)知功能與情緒及睡眠監(jiān)測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性,從各類他評(píng)量表、自評(píng)量表和睡眠監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)中分析OSAHS患者認(rèn)知功能與情緒及睡眠結(jié)構(gòu)的關(guān)系,通過臨床經(jīng)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)為OSAHS患者認(rèn)知功能損害的內(nèi)在機(jī)制研究提供依據(jù)。
1.1 研究對(duì)象 選擇2019年9月至2020年12月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院睡眠醫(yī)學(xué)中心經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(PSG)診斷為OSAHS的116例患者為研究對(duì)象,平均年齡(44.9±13.3)歲,其中男90例、女26例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《國際睡眠障礙分類第3版》中OSAHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8],即患者主訴有夜間打鼾、日間嗜睡癥狀,或有目擊者報(bào)告患者睡眠存在習(xí)慣性打鼾、并且經(jīng)PSG發(fā)生阻塞性為主的呼吸事件≥5次/h,這些呼吸事件可能包括阻塞性呼吸暫停、低通氣和/或呼吸努力相關(guān)的覺醒;(2)能配合完成PSG和量表評(píng)估。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有OSAHS治療史;(2)有甲狀腺功能減退及其他嚴(yán)重慢性疾病史;(3)有除OSAHS以外的睡眠障礙疾?。ㄈ缰袠行院粑鼤和?,發(fā)作性睡病等);(4)有癡呆、大面積腦梗死等神經(jīng)系統(tǒng)疾??;(5)有嚴(yán)重精神疾病及精神發(fā)育遲滯病史;(6)長期服用鎮(zhèn)靜、安眠類藥物,有藥物依賴史。本研究獲得中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2019PS516K),患者均已簽署知情同意書。
1.2 研究方法 通過電子病歷系統(tǒng)獲得OSAHS患者的臨床資料,包括整夜PSG數(shù)據(jù)、睡眠監(jiān)測(cè)前填寫的患者一般人口學(xué)調(diào)查表〔包括姓名、性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)(BMI)〕,情緒自評(píng)量表〔焦慮癥篩查量表(GAD-7)、抑郁癥篩查量表(PHQ-9)〕及由專業(yè)人員評(píng)估的患者認(rèn)知(記憶)水平資料〔蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)、記憶與執(zhí)行篩查量表(MES)〕。應(yīng)用失眠嚴(yán)重指數(shù)量表(ISI)了解患者是否有失眠癥狀,應(yīng)用Epworth嗜睡量表(ESS)評(píng)估患者日間嗜睡情況。
1.2.1 情緒自評(píng)量表、ISI、ESS評(píng)估 通過GAD-7評(píng)估焦慮狀態(tài),該量表有7個(gè)測(cè)量焦慮癥狀嚴(yán)重程度的問題,信度為0.887,效度為0.897,總分0~21分,分?jǐn)?shù)越高提示焦慮癥狀越嚴(yán)重[9]。通過PHQ-9評(píng)估抑郁狀態(tài),該量表有9個(gè)測(cè)量抑郁癥狀嚴(yán)重程度的問題,信度為0.754,效度為0.833,總分0~27分,分?jǐn)?shù)越高提示抑郁癥狀越嚴(yán)重[9]。GAD-7總分≥5分或PHQ-9總分≥5分認(rèn)為患者存在情緒問題,GAD-7總分<5分且PHQ-9總分<5分認(rèn)為患者不存在情緒問題。ISI采用7個(gè)項(xiàng)目評(píng)估患者失眠情況,總分0~28分,分?jǐn)?shù)越高提示失眠越嚴(yán)重[10]。ESS采用8個(gè)問題評(píng)估患者日間嗜睡情況,總分0~24分,分?jǐn)?shù)越高提示日間嗜睡越嚴(yán)重。
1.2.2 認(rèn)知記憶水平評(píng)估及分組 使用MoCA評(píng)估認(rèn)知功能,MoCA包括視空間及執(zhí)行功能(包括交叉連線、復(fù)制立方體、畫鐘表)、命名、注意(包括數(shù)字廣度、數(shù)字辨別、計(jì)算)、語言(包括句子重復(fù)、詞語流暢性)、抽象、記憶(包括即刻記憶、延遲回憶,即刻記憶不計(jì)分)和定向7個(gè)項(xiàng)目,總分30分,受教育年限≤12年則加1分以校正偏差,靈敏度為67%~100%,特異度為50%~95%[11]。MoCA總分<26分提示有認(rèn)知障礙;將MoCA總分≥26分的患者納入認(rèn)知正常組,MoCA總分<26分的患者納入認(rèn)知異常組。
應(yīng)用MES評(píng)估記憶水平,主要包括記憶功能和執(zhí)行功能兩大部分,共7個(gè)項(xiàng)目(包括即刻回憶、流暢性、扣指1、短延遲回憶、手指執(zhí)行能力、扣指2和長延遲回憶),總分100分,靈敏度為79%~88%,特異度為83%~91%[11],評(píng)分越低提示記憶力越差。
1.2.3 PSG OSAHS患者均采用Philips Alice 6型PSG進(jìn)行監(jiān)測(cè)。按照美國睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)推薦的記錄項(xiàng)目,推薦記錄的項(xiàng)目主要包括腦電圖導(dǎo)聯(lián)、眼動(dòng)電圖導(dǎo)聯(lián)、頦肌電圖、心電圖、口鼻氣流、胸腹部運(yùn)動(dòng)、指端血氧飽和度、鼾聲、腿動(dòng)等。所有患者夜間至少進(jìn)行7 h睡眠監(jiān)測(cè),檢查當(dāng)天囑患者不飲酒和含咖啡因的飲料,不使用睡眠藥物,不進(jìn)行小睡。結(jié)果經(jīng)計(jì)算機(jī)處理后再按照美國睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)睡眠及相關(guān)事件判讀手冊(cè)2.3版進(jìn)行人工判圖以確定睡眠分期〔非快眼動(dòng)睡眠1期(N1期)、非快眼動(dòng)睡眠2期(N2期)、非快眼動(dòng)睡眠3期(N3期)和REM期〕,覺醒〔微覺醒、REM期微覺醒、非快眼動(dòng)睡眠(NREM)期微覺醒〕及呼吸事件(呼吸暫停、低通氣)[12];對(duì)PSG報(bào)告中記錄的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,包括呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)〔AHI=(呼吸暫停次數(shù)+低通氣次數(shù))×60/TST〕、阻塞性呼吸暫停(OA)最長時(shí)間、最低血氧飽和度、總睡眠時(shí)間(TST)、TS90%(TS90%=血氧飽和度低于90%的時(shí)間/TST)、微覺醒指數(shù)(微覺醒指數(shù)=微覺醒次數(shù)×60/TST)、微覺醒總次數(shù)、NREM期微覺醒總次數(shù)、REM期微覺醒總次數(shù)、入睡后清醒時(shí)間(WASO)即總記錄時(shí)間-睡眠潛伏期-TST、睡眠效率(睡眠效率=TST/總記錄時(shí)間)、睡眠潛伏期(從關(guān)燈至第1幀任何睡眠期的時(shí)間)、N1/TST%、N2/TST%、N3/TST%、REM/TST%等。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(±s)表示,兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25,P75)表示,組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Person相關(guān)分析/Spearman秩相關(guān)分析進(jìn)行變量間的相關(guān)性分析。采用逐步回歸法建立最終多元線性回歸模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 兩組臨床資料比較 116例OSAHS患者平均BMI為(28.4±4.20)kg/m2,平均AHI為(39.3±23.4)次/h;MoCA總分13~30分,平均(26.5±3.6)分;MES總分20~100分,平均(89.6±11.6)分。情緒方面,GAD-7得分0~21分,總分≥5分者占38.8%;PHQ-9得分0~20分,總分≥5分者占47.4%。根據(jù)MoCA總分分為兩組,其中認(rèn)知正常組(MoCA總分≥26分)患者79例,認(rèn)知異常組(MoCA總分<26分)患者37例。兩組GAD-7評(píng)分、PHQ-9評(píng)分、ESS評(píng)分、ISI評(píng)分、BMI、AHI、OA最長時(shí)間、最低血氧飽和度、TS90%、微覺醒指數(shù)、睡眠潛伏期、N1/TST%、N2/TST%比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組年齡、性別、MES評(píng)分、微覺醒總次數(shù)、NREM期微覺醒總次數(shù)、REM期微覺醒總次數(shù)、TST、WASO、睡眠效率、N3/TST%和REM/TST%比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。
表1 認(rèn)知正常組與認(rèn)知異常組OSAHS患者的臨床資料的比較Table 1 Comparison of clinic data between normal and abnormal cognition groups
2.2 相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析/Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示,MoCA總分與年齡、AHI、WASO呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),與TST、睡眠效率、REM/TST%、微覺醒總次數(shù)和REM期微覺醒總次數(shù)呈正相關(guān)(P<0.05);MoCA中延遲回憶得分與年齡、WASO呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),與睡眠效率、REM/TST%、微覺醒總次數(shù)和REM期微覺醒總次數(shù)呈正相關(guān)(P<0.05);MES總分與年齡呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),與REM/TST%、微覺醒總次數(shù)、NREM期和REM期微覺醒總次數(shù)呈正相關(guān)(P<0.05),見表2。
表2 OSAHS患者認(rèn)知功能與一般指標(biāo)的相關(guān)性分析Table 2 Correlation analysis of the relationship of cognitive function with general indicators in OSAHS patients
2.3 多元線性回歸分析 分別以MoCA總分,延遲回憶得分及MES總分為因變量(賦值均為實(shí)測(cè)值),以年齡、AHI、TST、WASO、睡眠效率、REM/TST%、微覺醒總次數(shù)及REM期微覺醒總次數(shù)為自變量(賦值均為實(shí)測(cè)值)進(jìn)行多元線性回歸分析,結(jié)果顯示,年齡、AHI和REM/TST%為MoCA總分的影響因素(P<0.05),年齡為延遲回憶得分及MES總分的影響因素(P<0.05),見表3。再通過逐步回歸法得出最終的回歸模型,發(fā)現(xiàn)MoCA總分與年齡和REM/TST%相關(guān)性更強(qiáng),MoCA總分與年齡呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),而MoCA總分與REM/TST呈正相關(guān)(P<0.05),見表4。
表3 OSAHS患者認(rèn)知功能影響因素的多元線性回歸分析Table 3 Multiple regression analysis of the relationship of MoCA score and delayed recall score in MoCA with MES score and PSG indicators in OSAHS patients
表4 用逐步回歸法建立的最終回歸模型Table 4 Final regression model obtained with stepwise regression
大腦調(diào)節(jié)人類的高級(jí)神經(jīng)活動(dòng),如意識(shí)、精神、情緒、語言、學(xué)習(xí)、記憶等。OSAHS患者易出現(xiàn)多系統(tǒng)損害,包括神經(jīng)系統(tǒng)損害。有研究認(rèn)為大腦在睡眠期間腦脊液的流動(dòng)較日間更活躍,由于腦脊液的流動(dòng)是腦內(nèi)有毒蛋白代謝物的神經(jīng)“泵”,并以此來清除日間腦細(xì)胞的代謝產(chǎn)物,使精力重新恢復(fù)[13],因此OSAHS影響患者睡眠時(shí)大腦的神經(jīng)生理活動(dòng),大腦對(duì)認(rèn)知的影響、對(duì)情緒的調(diào)節(jié)發(fā)生改變,OSAHS、睡眠、認(rèn)知、情緒四者之間的關(guān)系如同大腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通過多種神經(jīng)遞質(zhì)相互關(guān)聯(lián)。本研究的目的是探討OSAHS患者認(rèn)知功能與情緒、睡眠結(jié)構(gòu)的關(guān)系,探討OSAHS患者認(rèn)知功能的可能影響因素。
OSAHS影響認(rèn)知功能,包括記憶力、注意力和執(zhí)行功能,這種影響可從患者的自我報(bào)告中發(fā)現(xiàn),如難以集中注意力、健忘、工作中無法做出決定等;OSAHS造成的夜間低氧影響大腦組織細(xì)胞氧供,從而出現(xiàn)認(rèn)知功能減退,一般認(rèn)為夜間缺氧程度越嚴(yán)重,認(rèn)知功能減退越明顯[14]。同時(shí)患者也經(jīng)常報(bào)告情緒變化,包括易怒、疲勞、抑郁和焦慮[15]。流行病學(xué)研究表明抑郁癥是癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,抑郁癥會(huì)導(dǎo)致癡呆癥患者認(rèn)知功能加速衰退[16],故推測(cè)抑郁等情緒問題可能會(huì)加速OSAHS患者的認(rèn)知功能減退。既往研究對(duì)OSAHS與情緒之間的關(guān)系結(jié)論不一致,有研究發(fā)現(xiàn)隨著OSAHS嚴(yán)重程度增加,焦慮抑郁個(gè)體反而減少[17],在對(duì)2 271例睡眠呼吸紊亂患者的研究中發(fā)現(xiàn)OSAHS的存在與抑郁和焦慮情緒無關(guān)[18];但另有研究認(rèn)為OSAHS與抑郁相關(guān),OSAHS患者的抑郁情緒可以解釋為睡眠片段化的直接后果[19]。因此OSAHS患者認(rèn)知功能與情緒的關(guān)系可能并非單一線性正相關(guān)。LEE等[20]研究了伴抑郁癥狀OSAHS患者自傳式記憶的改變,認(rèn)為伴抑郁癥狀OSAHS患者與無癥狀患者在自傳式記憶障礙上無差異,無論抑郁癥狀的輕重,均難以回憶特定的自傳式記憶;OSAHS患者的自傳式記憶損害可能不是情緒影響的,而是疾病本身的長期損害造成的。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)相較于認(rèn)知功能正常的OSAHS患者,伴有認(rèn)知功能異常的OSAHS患者情緒評(píng)分未發(fā)現(xiàn)明顯差異。OSAHS患者認(rèn)知功能與情緒的關(guān)系仍不明確,分析可能與多種因素有關(guān),如患者認(rèn)知功能的基線水平、情緒問題的判斷標(biāo)準(zhǔn)、情緒問題的持續(xù)時(shí)間、情緒問題與認(rèn)知障礙的因果關(guān)系、樣本量等,這需要開展長期的詳細(xì)的隨訪研究。
OSAHS患者睡眠過程中病理生理改變包括:(1)間歇性低氧血癥,有研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者腦脊液中β-淀粉樣蛋白1-42水平降低,乳酸水平升高;β-淀粉樣蛋白1-42被認(rèn)為是與阿爾茲海默?。ˋD)有關(guān)的蛋白,其沉淀蓄積后具有神經(jīng)毒性作用,乳酸用來評(píng)估神經(jīng)元能量代謝,二者可能與OSAHS患者認(rèn)知功能改變相關(guān)[21]。然而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)間歇性低氧血癥明顯減少了AD小鼠模型海馬中β-淀粉樣蛋白斑塊的數(shù)量,提高了AD小鼠的認(rèn)知功能[22]。在動(dòng)物模型中,缺氧可能通過氧化和炎性反應(yīng)增加細(xì)胞凋亡和海馬萎縮[23],本研究中未發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能與最低血氧飽和度、TS90%等之間的相關(guān)性,但發(fā)現(xiàn)MoCA總分與AHI之間呈負(fù)相關(guān),建立逐步多元線性回歸模型后發(fā)現(xiàn),MoCA總分與AHI無相關(guān)性。在兩項(xiàng)針對(duì)年齡>65歲和79~97歲的老年男性進(jìn)行的橫斷面研究中,沒有發(fā)現(xiàn)AHI與認(rèn)知功能之間的關(guān)聯(lián)[24-25]。以上研究說明間歇性低氧血癥對(duì)認(rèn)知功能的影響仍不明確。(2)睡眠片段化,慢性睡眠剝奪會(huì)對(duì)腦脊液清除有毒物質(zhì)的活動(dòng)造成破壞,可能產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白等有毒物質(zhì)蓄積,影響認(rèn)知功能。此外,OSAHS患者睡眠結(jié)構(gòu)改變?nèi)缏ㄋ撸⊿WS)與REM期的減少被認(rèn)為與認(rèn)知功能減退相關(guān)[26]。隨著年齡的增長,睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生相應(yīng)的改變,SWS和REM期減少[27],這一變化與老年人認(rèn)知功能的減退是否有直接聯(lián)系仍待研究。本研究發(fā)現(xiàn),OSAHS患者認(rèn)知功能與REM/TST%相關(guān),REM期與MoCA總分呈正相關(guān),REM期減少則認(rèn)知功能下降。REM期是睡眠分期中較為特殊的一期,其在腦電圖上的表現(xiàn)與N1期相似,伴隨快速眼球運(yùn)動(dòng),但REM期生理變化與NREM期不同,表現(xiàn)為全身骨骼肌活動(dòng)受抑制、自主神經(jīng)興奮、呼吸心跳加快、體溫調(diào)控消失。在20世紀(jì)60年代,人們開始對(duì)REM期進(jìn)行研究,認(rèn)為REM期剝奪會(huì)導(dǎo)致焦慮和認(rèn)知障礙,大量研究也表明REM期是記憶鞏固的重要時(shí)期,REM期剝奪損害陳述性記憶和程序性記憶[28]。但有研究對(duì)曾因顱腦損傷出現(xiàn)REM期缺失患者進(jìn)行研究,并通過腦成像分析確定該患者為橋腦損傷所致REM期缺失,然而長期REM期缺失并未引起明顯認(rèn)知障礙[29]。故REM期剝奪對(duì)認(rèn)知功能的影響因其成因不同而不同。OSAHS患者睡眠期間的神經(jīng)生理活動(dòng)破壞所產(chǎn)生的影響是患者所關(guān)心的問題,也是研究的熱點(diǎn)。有研究通過對(duì)OSAHS患者的腦成像進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),涉及多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的區(qū)域存在組織損傷,且這些損傷與年齡、性別、吸煙和心血管疾病無關(guān),因此推測(cè)OSAHS可能增加特定腦結(jié)構(gòu)對(duì)病理損傷的敏感性而加速腦老化進(jìn)程,造成認(rèn)知功能減退[30]。
綜上所述,本研究并未發(fā)現(xiàn)OSAHS合并認(rèn)知障礙的患者情緒有明顯異常。OSAHS患者認(rèn)知功能下降與年齡、REM期相關(guān)。未來應(yīng)通過腦成像技術(shù)分析大腦的結(jié)構(gòu),進(jìn)一步明確認(rèn)知功能與睡眠結(jié)構(gòu)之間關(guān)聯(lián)的內(nèi)在原因,為治療認(rèn)知功能減退、延緩病情進(jìn)展提供更多思路。
作者貢獻(xiàn):劉奕姝進(jìn)行研究設(shè)計(jì)與實(shí)施、撰寫論文并對(duì)文章整體負(fù)責(zé);譚慧文和曾尹進(jìn)行資料收集與整理;肖莉進(jìn)行研究評(píng)估,負(fù)責(zé)文章質(zhì)量控制及審校。
本文無利益沖突。