從最新臨床研究證據(jù)看老年高血壓患者的血壓控制目標(biāo)

劉凱旋，郭藝芳

老年人是高血壓的易感人群，≥60歲的老年人群高血壓患病率超過50%[1]。長期以來，由于相關(guān)研究證據(jù)不足，老年高血壓患者的最佳血壓控制目標(biāo)一直存在很大爭議，很多學(xué)者認(rèn)為對老年高血壓患者的血壓控制目標(biāo)應(yīng)該適當(dāng)放寬，＜140/90～150/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）曾經(jīng)是國內(nèi)外多數(shù)高血壓防治指南所推薦的降壓治療目標(biāo)值。例如，我國高血壓防治指南推薦，65～79歲老年高血壓患者第一步應(yīng)將血壓降至＜150/90 mm Hg，若能耐受可降至 ＜140/90 mm Hg[2]。然而近年來，越來越多的研究證據(jù)提示，老年高血壓患者積極降壓治療可以獲益更多，為此一些國際高血壓指南不同程度地下調(diào)了老年高血壓患者血壓控制目標(biāo)[3-5]。在此背景下，應(yīng)該結(jié)合現(xiàn)有研究證據(jù)，重新思考老年高血壓患者的降壓治療目標(biāo)值，以期更大程度地減少高血壓相關(guān)靶器官損害并降低致死率和致殘率。

1 關(guān)于老年高血壓患者血壓控制目標(biāo)的新證據(jù)

于2015年提前終止的SPRINT研究[6]是降壓治療領(lǐng)域一項(xiàng)具有里程碑意義的大型臨床試驗(yàn)，該研究共納入9 361例≥50歲的高血壓患者（除外確診糖尿病與腦卒中者），將其隨機(jī)分為兩組，即標(biāo)準(zhǔn)降壓組（收縮壓目標(biāo)值＜140 mm Hg）和強(qiáng)化降壓組（收縮壓目標(biāo)值＜120 mm Hg），主要復(fù)合終點(diǎn)事件為首次發(fā)生心肌梗死、急性冠脈綜合征、腦卒中、心力衰竭或心血管死亡，結(jié)果顯示，兩組患者主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為5.2%與6.8%（P＜0.001），兩組間嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率無顯著差異（38.3% vs 37.1%，P=0.25），但強(qiáng)化降壓組患者急性腎損傷或急性腎衰竭發(fā)生率較高；該研究同時(shí)預(yù)設(shè)了對年齡＜75歲與年齡≥75歲患者的亞組分析，結(jié)果表明兩亞組強(qiáng)化降壓治療后發(fā)生復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)分別降低20%與37%，≥75歲組獲益更為顯著；該研究表明，將＜120 mm Hg作為血壓控制目標(biāo)可能為患者帶來更多獲益。由于SPRINT研究[6]納入的患者除外了糖尿病、腦卒中、50歲以下患者以及衰弱的老年患者，因此該研究結(jié)論是否適用于所有高血壓患者仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

降壓治療試驗(yàn)協(xié)作組（BPLTTC）薈萃分析是國際高血壓領(lǐng)域最具權(quán)威性的研究證據(jù)之一，對高血壓指南修訂產(chǎn)生了重要影響。BPLTTC新近完成的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，老年高血壓患者接受降壓治療后獲益幅度更大，該項(xiàng)研究共納入51項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，包括358 707例受試者，以受試者基線年齡進(jìn)行重新分組，分為＜55歲、55～64歲、65～74歲、75～84歲、≥85歲共5個(gè)組別，結(jié)果表明，各年齡組積極降壓均可降低不良終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但在年齡較大組其絕對風(fēng)險(xiǎn)降低幅度更為顯著，與此同時(shí)，該薈萃分析未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率與基線血壓以及基線年齡有關(guān)；該研究認(rèn)為，老年高血壓患者應(yīng)用降壓藥物治療同樣安全有效，沒有證據(jù)顯示不同基線收縮壓或舒張壓（收縮壓低至＜120 mm Hg，或收縮壓高至＞170 mm Hg）的老年高血壓患者在降壓預(yù)防主要不良心血管事件的療效方面存在差異，并提出為了更有效地減少高血壓相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)，在降壓治療指南中不應(yīng)根據(jù)不同年齡設(shè)定各異的血壓控制目標(biāo)[7]。

新近揭曉的以我國人群為基礎(chǔ)的STEP研究[8]為高血壓患者降壓治療提供了非常重要的新證據(jù)。該研究共納入 8 511例無缺血性或出血性卒中病史、年齡60～80歲的高血壓患者，將其隨機(jī)分為兩組：強(qiáng)化降壓組收縮壓控制目標(biāo)為110～130 mm Hg，標(biāo)準(zhǔn)降壓組收縮壓控制目標(biāo)為130～150 mm Hg。主要復(fù)合終點(diǎn)事件為心肌梗死、首次發(fā)生癥狀性卒中（缺血性或出血性、致死性或非致死性）、因不穩(wěn)定型心絞痛或急性失代償性心力衰竭住院、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建以及心血管死亡，隨訪3.4年后發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化降壓治療可使主要復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)降低26%（P=0.007），強(qiáng)化治療組的次要結(jié)局包括腦卒中（降低33%）、急性冠脈綜合征（降低33%）、急性失代償性心力衰竭（降低73%）的風(fēng)險(xiǎn)也明顯降低。兩組患者不良事件（包括嚴(yán)重低血壓、暈厥、電解質(zhì)紊亂以及急性腎損傷與急性腎衰竭）發(fā)生率無顯著差異，但強(qiáng)化降壓組患者發(fā)生低血壓的風(fēng)險(xiǎn)略高；該研究再次提示，老年高血壓患者強(qiáng)化降壓可以更為明顯地減少高血壓相關(guān)不良事件的發(fā)生。盡管強(qiáng)化降壓組低血壓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有所增高，但從整體獲益風(fēng)險(xiǎn)比來看顯然利大于弊。

從SPRINT研究[6]預(yù)設(shè)的老年亞組分析結(jié)果到BPLTTC最新薈萃分析[7]結(jié)果再到STEP研究[8]結(jié)果均提示，對于老年高血壓患者應(yīng)該更為積極、更為嚴(yán)格地管控血壓，將收縮壓＜140～150 mm Hg作為老年高血壓患者的血壓目標(biāo)值可能過于寬松，難以實(shí)現(xiàn)降壓獲益的最大化。將收縮壓＜130 mm Hg作為多數(shù)一般健康狀況良好的老年高血壓患者的血壓控制目標(biāo)已經(jīng)擁有了更為充實(shí)的臨床研究證據(jù)。當(dāng)然，隨機(jī)臨床試驗(yàn)本身具有一定局限性。在臨床工作中，應(yīng)結(jié)合患者具體情況、特別是一般健康狀況與耐受性，在充分評估獲益風(fēng)險(xiǎn)比的基礎(chǔ)上確定降壓治療強(qiáng)度。現(xiàn)有研究中所納入的≥80歲的高齡高血壓患者占比很小，對于這一人群進(jìn)行強(qiáng)化降壓的獲益風(fēng)險(xiǎn)比仍需更多研究論證。

2 現(xiàn)行國內(nèi)外指南對老年高血壓患者血壓控制目標(biāo)的推薦建議

對于老年高血壓患者的血壓控制目標(biāo)，不同國家和地區(qū)的高血壓防治指南做出了明顯不同的推薦建議。如前所述，我國2018版高血壓防治指南推薦將收縮壓＜140～150 mm Hg作為老年高血壓患者血壓控制目標(biāo)，這一建議是基于當(dāng)時(shí)已發(fā)表的臨床研究證據(jù)，經(jīng)過專家組全面衡量、充分討論后做出的。雖然該指南制定時(shí)SPRINT研究[6]結(jié)果已經(jīng)公布，但考慮到當(dāng)時(shí)該研究結(jié)論是一個(gè)孤立證據(jù)，且缺乏以我國人群為基礎(chǔ)的研究結(jié)果，因此SPRINT研究[6]結(jié)論未對我國指南的觀點(diǎn)產(chǎn)生明顯影響。2018年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）與歐洲高血壓學(xué)會（ESH）等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)頒布的高血壓指南建議將≥65歲的老年高血壓患者血壓控制在130～139/70～79 mm Hg（不低于130/70 mm Hg）[9]，與我國指南很接近。然而，美國和加拿大指南則受到了SPRINT研究[6]結(jié)果的明顯影響，其中2016年加拿大高血壓指南對老年高血壓患者提出了很嚴(yán)格的血壓控制目標(biāo)，建議將≥75歲老年高血壓患者的收縮壓控制在＜120 mm Hg[4]，且這一建議延續(xù)至今。2017年美國心臟病學(xué)會（ACC）與美國心臟協(xié)會（AHA）等機(jī)構(gòu)聯(lián)合頒布的高血壓指南不僅將高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)下調(diào)為≥130/80 mm Hg，還全面下調(diào)了各類人群的血壓控制目標(biāo)，其中老年高血壓患者的降壓目標(biāo)值修訂為收縮壓＜130 mm Hg[3]。但該指南也強(qiáng)調(diào)，對于多病共存、體質(zhì)衰弱以及預(yù)期壽命有限者應(yīng)采取較寬松的血壓控制策略。美國和加拿大指南對于老年高血壓患者血壓控制目標(biāo)的推薦建議與歐洲指南截然不同。這些幾乎在同期頒布的高血壓防治指南在老年高血壓患者血壓控制目標(biāo)方面存在如此明顯的分歧，主要原因是因?yàn)椴煌瑖一虻貐^(qū)的專家組對現(xiàn)有研究證據(jù)的認(rèn)知有較大差異。特別是對于SPRINT研究[6]結(jié)論，我國與歐洲專家持有更為謹(jǐn)慎的態(tài)度，而美國與加拿大學(xué)者則迅速在指南中體現(xiàn)出了SPRINT研究[6]結(jié)論。然而，隨著相關(guān)研究證據(jù)的不斷積累，歐洲學(xué)者也意識到其對待血壓控制目標(biāo)的態(tài)度過于保守，因此在《2021年歐洲心血管病預(yù)防臨床實(shí)踐指南》[5]中，推薦將＜140 mm Hg作為≥70歲患者的收縮壓控制初步目標(biāo)，若能耐受則建議進(jìn)一步降至＜130 mm Hg，舒張壓目標(biāo)值為 ＜80 mm Hg。

需要指出的是，《2021版歐洲心血管病預(yù)防臨床實(shí)踐指南》[5]與前文提及的BPLTTC最新薈萃分析[7]以及STEP研究[8]是同期公布的，這兩項(xiàng)最新研究證據(jù)并未影響到該指南的修訂。這些新證據(jù)的發(fā)表，勢必會進(jìn)一步堅(jiān)定歐洲學(xué)者強(qiáng)化降壓的決心。鑒于STEP研究[8]是為數(shù)不多的以我國人群為基礎(chǔ)的大型降壓臨床試驗(yàn)，對我國血壓管理具有更為重要且明確的指導(dǎo)意義，相信在今后的指南修訂中，我國必將對老年高血壓患者的血壓控制目標(biāo)做出更為積極的推薦建議，很可能會把＜130 mm Hg作為60～80歲老年高血壓患者的收縮壓控制目標(biāo)。

3 老年高血壓患者強(qiáng)化降壓的安全性

雖然很多學(xué)者對于老年高血壓患者強(qiáng)化降壓治療的安全性存在一定顧慮，但現(xiàn)有研究證據(jù)均顯示更為嚴(yán)格的老年高血壓患者血壓控制目標(biāo)具有良好的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。SPRINT研究[6]與STEP研究[8]以及BPLTTC最新薈萃分析[7]均有力證實(shí)，一般健康狀況較好的老年高血壓患者積極降壓具有很好的安全性。

在臨床實(shí)踐中，人們對于老年高血壓患者強(qiáng)化降壓治療的顧慮主要有以下兩方面：首先，由于老年高血壓患者常表現(xiàn)為單純收縮期高血壓，其舒張壓一般正常甚至偏低。將收縮壓降至更低水平（例如＜130 mm Hg）可能導(dǎo)致舒張壓過低，進(jìn)而對冠狀動(dòng)脈血液灌注壓產(chǎn)生不利影響。然而，新近發(fā)表的一項(xiàng)大型孟德爾隨機(jī)研究表明，當(dāng)舒張壓＜50 mm Hg時(shí)，并未發(fā)現(xiàn)血壓與不良心血管事件之間存在著“J”型曲線關(guān)系[10]。近年來，美國、加拿大等國家的指南性文件更加強(qiáng)調(diào)收縮壓達(dá)標(biāo)，主要是因?yàn)槭湛s壓的升高與不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系更為密切。過多關(guān)注舒張壓的降低，可能會影響到控制收縮壓的決心。這在老年高血壓患者的降壓治療中尤為重要。當(dāng)然這并不意味著完全忽略舒張壓，在降壓治療過程中、特別是收縮壓相對較低時(shí)，要注意觀察患者對降壓治療的耐受性，一旦發(fā)現(xiàn)低血壓相關(guān)不良反應(yīng)需及時(shí)調(diào)整治療強(qiáng)度。

其次，老年高血壓患者常伴有直立性低血壓。一般認(rèn)為，對于伴有直立性低血壓表現(xiàn)的患者應(yīng)該適度減弱降壓治療強(qiáng)度，以緩解直立性低血壓癥狀。然而，最新研究卻不支持這種觀點(diǎn)。由JURASCHEK等[11]完成的一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述與薈萃分析表明，對于伴有直立性低血壓的高血壓患者，強(qiáng)化降壓不僅不會加重直立性低血壓，反而有助于緩解其臨床癥狀。基于這一研究結(jié)論，直立性低血壓癥狀不應(yīng)成為影響積極降壓治療的因素。但在臨床實(shí)踐中，老年高血壓患者應(yīng)用降壓藥物治療過程中應(yīng)遵循“小劑量起步、密切監(jiān)測、逐漸加量、緩慢達(dá)標(biāo)”的原則，血壓降低速度過快會增加低血壓相關(guān)臨床癥狀和不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。片面追求早期達(dá)標(biāo)、快速達(dá)標(biāo)，有可能因患者不能耐受降壓治療而導(dǎo)致治療失敗。

根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)論可以認(rèn)為，對于一般健康狀況良好的老年高血壓患者，為其設(shè)定更低的血壓控制目標(biāo)（例如收縮壓＜130 mm Hg）是安全的、可耐受的，不會伴有不良心血管事件的增加。雖然SPRINT研究[6]與STEP研究[8]均未將低血壓相關(guān)不良事件作為主要觀察指標(biāo)，但這兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)所設(shè)定的主要復(fù)合終點(diǎn)事件既包括高血壓相關(guān)不良事件，也包括低血壓所致的不利影響，因此從另一個(gè)側(cè)面證實(shí)了對老年高血壓患者進(jìn)行更為嚴(yán)格的血壓控制是安全有效的。

雖然一些學(xué)者認(rèn)為老年高血壓患者通常體質(zhì)較差，常合并心、腦、腎等靶器官損害，特別是動(dòng)脈粥樣硬化病變，過于嚴(yán)格的血壓控制可能會導(dǎo)致重要臟器供血不足而對患者產(chǎn)生不利影響。一些隊(duì)列研究與以隨機(jī)臨床試驗(yàn)為基礎(chǔ)的事后分析發(fā)現(xiàn)，降壓治療過程中可能存在“J”型曲線現(xiàn)象，即當(dāng)血壓低于某一個(gè)界值時(shí)不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不降反升，這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致人們對老年高血壓患者積極降壓治療產(chǎn)生顧慮[12-13]。然而迄今為止，尚缺乏有力證據(jù)支持嚴(yán)格控制血壓會對老年高血壓患者臨床預(yù)后產(chǎn)生不利影響。恰恰相反，近年來日漸增多的臨床研究證據(jù)表明，對于老年高血壓患者，將收縮壓＜130 mm Hg作為血壓控制目標(biāo)是合理的，不僅能夠進(jìn)一步降低不良心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率，還具有良好的安全性與耐受性。相信在隨后幾年的國內(nèi)外高血壓防治指南的更新過程中，這些新的研究結(jié)果將會得到充分體現(xiàn)。在臨床實(shí)踐中，經(jīng)過審慎評估，對多數(shù)老年高血壓患者進(jìn)行更嚴(yán)格的血壓控制是安全合理的。

作者貢獻(xiàn)及聲明：郭藝芳進(jìn)行文章的構(gòu)思，對文章整體負(fù)責(zé)；劉凱旋和郭藝芳進(jìn)行文章的撰寫。所有對論文有貢獻(xiàn)的作者最終確認(rèn)了將要發(fā)表的版本，并同意對工作的所有方面負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。