骨質(zhì)疏松與認知障礙關(guān)系的研究進展

任昀，陶立元，范東偉

骨質(zhì)疏松與認知障礙是中老年人群中的常見慢性病，也是世界范圍內(nèi)重要的公共衛(wèi)生問題。在美國，每年約有210萬骨質(zhì)疏松性骨折患者，產(chǎn)生203億美元的醫(yī)療開銷[1]。與此同時，骨折后1年內(nèi)，老年人的死亡風險增加了10～20%[2]。中國骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)病率逐年上升，預(yù)計至2050年，中國骨質(zhì)疏松性骨折將達590萬例次，醫(yī)療費用高達200億美元以上[3-4]。全球范圍內(nèi)被診斷為癡呆癥的人數(shù)預(yù)計將從2018年的5 000萬例增加到2050年的1.52億例，增幅可能將超過200%[5]。在中國，目前預(yù)計有5 000多萬認知障礙患者[6]。

在老年人群中，骨質(zhì)疏松與認知障礙共病患者很常見。WHO對共病的定義為“同時具有多種長期且需要復雜和持續(xù)治療的健康問題”[7]。骨質(zhì)疏松與認知障礙共病患者的身體功能更弱，生活質(zhì)量更低，所需醫(yī)療開銷更大，發(fā)生跌倒風險高，骨折風險高，因而發(fā)生傷殘和死亡的風險更高[8]。在過去20年里，通過有效防控，一些高收入的西方國家骨質(zhì)疏松與認知障礙的共病發(fā)病率呈下降趨勢[9]。而在我國，骨質(zhì)疏松與認知障礙發(fā)病的絕對數(shù)量隨著人口壽命的增長而增加[10]。下面本文將從骨質(zhì)疏松與認知障礙的共病機制、共病臨床危險因素及共病臨床特征最新進展進行介紹，為探索骨質(zhì)疏松與認知障礙共病新的風險因素提供思路，為有效預(yù)防和管理骨質(zhì)疏松與認知障礙共病提供幫助。

2 骨質(zhì)疏松與認知障礙的關(guān)系

2.1 共病機制 認識骨質(zhì)疏松與認知障礙的共病機制離不開對骨代謝和神經(jīng)代謝之間生理機制的了解。隨著時間的推移，為了適應(yīng)外界環(huán)境，骨骼經(jīng)歷了不斷的重塑，成年人類的骨骼幾乎每10年就會完全更新一次。然而隨著年齡的增長，30歲后破骨細胞活性增加，而成骨細胞活性降低，骨丟失發(fā)生的速率約為每年1%[11]。骨重塑過程受內(nèi)分泌、旁分泌、機械調(diào)節(jié)，以及神經(jīng)因素的影響。關(guān)于神經(jīng)在調(diào)節(jié)骨重塑和穩(wěn)態(tài)中作用的研究始于瘦素，這是一種參與能量調(diào)節(jié)和代謝的脂肪衍生激素。瘦素缺乏的小鼠（ob/ob小鼠）被發(fā)現(xiàn)有高骨量表型，令人驚訝的是，在下丘腦第三腦室中注入少量瘦素可以挽救這種表型。很明顯，連接大腦和骨骼的通路在能量調(diào)節(jié)和骨骼代謝中起著關(guān)鍵作用[12]。自這一里程碑式的發(fā)現(xiàn)以來，試圖了解這種骨腦界面的研究迅速擴大，交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）和副交感神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）現(xiàn)已被證明通過各種途徑調(diào)節(jié)骨骼，包括瘦素、血清素、脂聯(lián)素、晝夜節(jié)律基因、神經(jīng)肽Y、毒蕈堿受體、煙堿受體、β -腎上腺素能受體和感覺神經(jīng)支配[13]。神經(jīng)可以通過神經(jīng)遞質(zhì)-受體調(diào)節(jié)骨量[14]，心理壓力或應(yīng)激也可部分通過激活下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸來調(diào)節(jié)骨量[15]。骨骼也可以調(diào)節(jié)大腦，骨鈣素（OCN）是一種成骨激素，通過抑制PNS來調(diào)節(jié)急性應(yīng)激反應(yīng)[16]。因此，骨腦軸對于骨骼代謝、神經(jīng)支配和這些器官之間的內(nèi)分泌交互非常重要。

骨質(zhì)疏松與認知障礙共病患者大腦和骨骼之間存在交叉的分子通路，認知障礙患者的主要遺傳風險因素是載脂蛋白E （ApoE） 4等位基因。ApoE可促進成骨和抑制破骨，在維持骨量方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用[17]。認知障礙的轉(zhuǎn)基因小鼠模型包括htau、淀粉樣前體蛋白（APP）/早老素1突變體均表現(xiàn)出低骨量。使用htau小鼠模型進行的研究顯示，在廣泛的htau形成和記憶缺陷發(fā)作之前存在低骨量[18]。在過表達β淀粉樣蛋白（Aβ）的阿爾茨海默?。ˋD）小鼠模型中（如APPswe和APP/PS1ΔE9）出現(xiàn)了低骨量。APP及其裂解片段Aβ不但可以在神經(jīng)組織中表達，也可以在成骨細胞和破骨細胞中表達，且Aβ可直接損害成骨細胞增殖，增強破骨細胞活性。在機制上，Aβ通過核因子κB抑制因子（IκB-α）降解、細胞外調(diào)節(jié)蛋白酶（ERK）磷酸化通路增強RANKL誘導的破骨細胞活化。Wnt信號通路是骨質(zhì)疏松與認知障礙的一個潛在共同發(fā)病機制的關(guān)鍵分子通路。在大腦中，Wnt信號在神經(jīng)元存活和突觸連接形成中發(fā)揮作用，并已被報道在認知障礙中發(fā)揮神經(jīng)保護作用。在骨中，Wnt信號通過典型（即Wnt/β-catenin）途徑促進成骨細胞分化和骨量增加。Wnt信號通路功能缺失突變導致骨脆性增加、骨量減少[19-21]。htau小鼠的臨床前研究表明，低骨密度小鼠的大腦和骨骼中均存在Wnt信號缺失[22-23]。髓系細胞上的觸發(fā)受體2 （TREM2）是典型Wnt/β-catenin通路的一個潛在激活因子，該通路可能將骨和腦效應(yīng)連接在一起。TREM2在小膠質(zhì)細胞和破骨細胞上表達，其在小膠質(zhì)細胞上具有神經(jīng)保護作用，在破骨細胞上可抑制破骨細胞的增殖[24]。TREM2的純合子功能缺失突變與一種常染色體隱性形式的早發(fā)性癡呆相關(guān)，表現(xiàn)為骨囊腫和隨后的骨折，稱為Nasu-Hakola病。薈萃分析顯示，TREM2的雜合子罕見變異與認知障礙風險增加相關(guān)[25]。綜上所述，這些研究為解決骨質(zhì)疏松與認知障礙共病問題提供了一個共同的潛在臨床干預(yù)靶目標。

以O(shè)CN和骨橋蛋白（OPN）為代表的一些骨質(zhì)疏松代謝標志物在認知障礙患者中表達增加。OCN是一種可以調(diào)節(jié)大腦發(fā)育和功能的骨源性激素。循環(huán)OCN與年齡呈負相關(guān)，提高血液中的OCN可改善老年小鼠的認知功能。最近，Karsenty的研究小組已經(jīng)確定G蛋白耦聯(lián)受體158 （GPR 158）是大腦中OCN的受體[26]。Sclerostin是一種骨細胞特異性分泌糖蛋白，由SOST基因編碼，可通過與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5或6 （LRP5/6）結(jié)合調(diào)節(jié)Wnt信號通路。通過這種結(jié)合，SOST阻止Wnt配體與LRP5/6及其共同受體Frizzled結(jié)合，導致骨形成減少，骨吸收增加，也同時影響大腦和認知障礙的病理生理。OPN被認為是通過將破骨細胞錨定在骨基質(zhì)上來促進骨吸收的，在絕經(jīng)后婦女中，高血清OPN水平與低骨密度相關(guān)[27-29]。OPN也是一種細胞因子，在炎癥和損傷（包括神經(jīng)元損傷）反應(yīng)中表達上調(diào)。在輕度認知障礙進展為認知障礙的患者中，OPN水平升高，提示OPN可能是神經(jīng)炎癥和認知障礙早期臨床階段的標志物；有研究表明認知障礙受試者在疾病早期時，OPN水平有更明顯的升高[30-32]。

2.2 共病臨床危險因素 骨質(zhì)疏松與認知障礙共病的共同危險因素包括衰老、全身炎癥、抑郁、性別和缺乏體力活動。然而，骨質(zhì)流失與認知障礙之間的關(guān)系是復雜的，年齡等只是其中的幾個危險因素，其他危險因素還包括骨密度降低、使用糖皮質(zhì)激素、遺傳或環(huán)境因素等[33]，大量臨床證據(jù)表明還存在其他臨床危險因素。神經(jīng)生理學的改變可導致骨生理學的改變，進而導致骨密度和骨礦物質(zhì)含量下降，骨微結(jié)構(gòu)改變和骨強度下降，最終導致骨量減少/骨質(zhì)疏松，并增加骨折風險。AD是認知障礙的代表性疾病之一，是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，是癡呆的主要原因[34]。AD的特點是認知功能進行性喪失和病理上的富含Aβ的細胞外老年斑和過度磷酸化htau蛋白形成的細胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）。這些病理改變影響骨代謝，臨床流行病學研究表明AD患者的骨質(zhì)疏松發(fā)生率是正常成年人的2倍，這與年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、體力活動和疾病分期無關(guān)。還有研究表明，臨床前認知障礙常在診斷前就已經(jīng)發(fā)生骨丟失，因此，在評估輕度認知障礙患者進展為AD的風險中，骨丟失具有預(yù)測價值[35]。有學者認為低骨密度常預(yù)示著更快更嚴重的認知衰退[36]。此外，有隊列研究顯示，認知障礙患者通常表現(xiàn)以膽堿能神經(jīng)支配減少為特征。使用乙酰膽堿酯酶抑制劑治療的認知障礙患者髖關(guān)節(jié)骨折的風險降低，骨愈合得到改善，這表明膽堿能神經(jīng)信號影響認知障礙患者的骨穩(wěn)態(tài)，可能是改善骨健康的靶標[37]。進一步對這種發(fā)生在大腦和骨骼之間復雜性的相互交流進行深入研究將會加深對腦和骨之間的雙向信號傳導的理解，有助于在臨床上明確骨質(zhì)疏松與認知障礙共病風險，為防治骨質(zhì)疏松與認知障礙共病提供可靠的依據(jù)。

2.3 共病臨床特征 骨質(zhì)疏松與認知障礙共病的臨床特征是：骨量下降和認知下降同時發(fā)生[38]。在社區(qū)中，年齡＞50歲且無腦卒中或癡呆病史的居民，低骨密度與輕度認知障礙相關(guān)，即使在校正混雜因素后仍是如此[39]。骨質(zhì)疏松與認知障礙共病的另一個特征是：跌倒和骨折風險高[40]。不僅在社區(qū)中，骨質(zhì)疏松與認知障礙共病患者跌倒風險增加2～3倍；即便骨質(zhì)疏松與認知障礙共病患者在住院期間，其跌倒的風險也明顯更高，發(fā)生不良臨床結(jié)局的風險也高[41]。與認知完整的個體相比，骨質(zhì)疏松與認知障礙共病患者更易發(fā)生包括髖部骨折在內(nèi)的脆性骨折，且大約十分之一的髖部骨折患者可能在一個月內(nèi)死亡，三分之一可能在12個月內(nèi)死亡，因其較高的死亡率，骨質(zhì)疏松被當作認知障礙的早期危險因素[42]。而且骨質(zhì)疏松與認知障礙共病患者一旦發(fā)生骨折，就容易發(fā)生二次骨折，其骨折風險隨年齡的增長呈指數(shù)級增加[43]。骨質(zhì)疏松與認知障礙共病導致的不良預(yù)后和經(jīng)濟損失不但影響患者的生活質(zhì)量，也影響照顧者的生活質(zhì)量[44]，因此骨質(zhì)疏松與認知障礙共病的治療負擔很重[45]。此外，還有研究顯示，通過數(shù)字廣度測試評估的言語工作記憶以及心理特征與骨密度相關(guān)，有助于預(yù)測絕經(jīng)后婦女的骨折風險，而言語工作記憶不但與骨密度相關(guān)，也與骨折風險密切相關(guān)[46]。血液學檢驗變化也是骨質(zhì)疏松與認知障礙共病臨床特征很重要的一方面。骨質(zhì)疏松與認知障礙共病患者的免疫系統(tǒng)發(fā)生改變會引起循環(huán)血液中白介素（IL）6水平的增加和T調(diào)節(jié)細胞活性的降低，可能同時導致骨丟失（通過破骨細胞的局部活化）和認知功能下降（通過增加神經(jīng)元α2-巨球蛋白，一種與認知障礙斑塊相關(guān)的蛋白酶抑制劑）。甲狀旁腺激素（PTH）可能是認知障礙和骨骼健康之間的重要聯(lián)系，其作為鈣和磷酸鹽代謝的調(diào)節(jié)器，可以通過血-腦脊液屏障[47]。甲狀旁腺功能亢進與破骨細胞活化導致的骨量損失以及海馬萎縮導致的認知功能低下有關(guān)[47]。骨質(zhì)疏松患者的礦物質(zhì)濃度可能促進老年癡呆（認知障礙）中老年斑和NFT的形成。參與骨穩(wěn)態(tài)的雌激素也可能通過抑制神經(jīng)元凋亡、促進突觸可塑性、減少氧化應(yīng)激和通過增加高密度脂蛋白水平等方式來影響認知功能[39]。

3 小結(jié)

綜上所述，骨質(zhì)疏松與認知障礙共病患者的終點結(jié)局均可直接影響患者生活質(zhì)量。雖然已經(jīng)有大量研究針對骨質(zhì)疏松與認知障礙的共病機制、共病臨床危險因素與共病臨床特征進行了研究，但具體的防治細節(jié)，尤其是骨折的早期防治仍然需要進一步探索。目前國外共病管理指南建議要重視共病的早期預(yù)防，以改善臨床結(jié)局，減少醫(yī)療成本和社會經(jīng)濟負擔。具體到骨質(zhì)疏松與認知障礙的早期預(yù)防，可以考慮生活方式的改變，例如預(yù)防跌倒，以及治療骨質(zhì)疏松和認知障礙藥物的合理聯(lián)合應(yīng)用，從而降低骨折風險。此外，早期臨床診斷和優(yōu)質(zhì)的針對骨質(zhì)疏松與認知障礙共病的全科醫(yī)療管理也會帶來良好的治療結(jié)果。

作者貢獻：范東偉進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、論文的修訂，對文章整體負責，監(jiān)督管理；陶立元進行研究的實施與可行性分析，負責文章的質(zhì)量控制及審校；任昀進行資料收集、整理，撰寫論文。

本文無利益沖突。