基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)挖掘張偉治療失眠的用藥規(guī)律

王 瑩 陳 杰 劉冬玲 韓祖成 王 瑾 張 偉

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西咸陽(yáng) 712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院腦病科，陜西西安 710003；3.西安市中醫(yī)醫(yī)院腦病科，陜西西安 710021

失眠主要表現(xiàn)為一系列的睡眠障礙，如入睡困難、睡眠質(zhì)量差等[1]。它是第二常見(jiàn)的心理健康問(wèn)題，影響著全球10%到15%的人[2]。失眠的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，且有研究表明失眠與年齡有一定關(guān)系，隨著年齡的增長(zhǎng)也會(huì)增加失眠的發(fā)病率[3]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)成年人失眠發(fā)病率為38.2%[4]，嚴(yán)重危害人們的身心健康和工作生活，增加了精神性疾病及意外事件的發(fā)生[5-6]。西醫(yī)治療失眠主要是以非苯二氮卓類(lèi)、抗抑郁類(lèi)藥物為主的鎮(zhèn)靜安神藥，維持時(shí)間短，服用時(shí)間長(zhǎng)，不良反應(yīng)多[7-9]。張偉博士出身于中醫(yī)世家，深研胡希恕經(jīng)方醫(yī)學(xué)十余載，長(zhǎng)期從事失眠的古籍文獻(xiàn)及臨床研究，強(qiáng)調(diào)辨證論治與八綱辨證相結(jié)合，從問(wèn)診、辨證、合方、藥證4 個(gè)方面相互精準(zhǔn)銜接，臨床常常均效如桴鼓。本研究通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)挖掘張偉博士治療失眠的用藥規(guī)律及辨證特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2017 年1 月至2020 年12 月就診于西安市中醫(yī)醫(yī)院張偉博士門(mén)診及住院部的失眠患者病例，174 例患者共就診416 次。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合“十三五”規(guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[10]和《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[11]中不寐的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①入睡困難或睡而易醒，醒后不寐，重著徹夜難眠，連續(xù)3 周以上；②常伴有頭昏、頭痛、健忘、心悸、疲乏、心神不寧、多夢(mèng)等癥狀；③至少就診2 次。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①其他軀體疾病導(dǎo)致的繼發(fā)性原發(fā)性失眠；②合并有焦慮、抑郁，有精神病且存在自殺傾向；③妊娠或哺乳期婦女。

1.4 數(shù)據(jù)采集與管理

由兩名研究人員專(zhuān)門(mén)采用Epidata 構(gòu)建數(shù)據(jù)庫(kù)后，篩選、整理、錄入臨床資料。在數(shù)據(jù)成功錄成后，由第3 名研究人員對(duì)已錄的數(shù)據(jù)審查，以確保錄入數(shù)據(jù)以及數(shù)據(jù)分析結(jié)果的準(zhǔn)確性[12]。數(shù)據(jù)管理及分析采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5 軟件，對(duì)納入處方的藥物進(jìn)行分析。參照業(yè)內(nèi)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和共識(shí)[13-15]等制訂預(yù)處理規(guī)則，對(duì)藥物名稱(chēng)進(jìn)行統(tǒng)一、規(guī)范。如旱蓮草、墨旱蓮統(tǒng)一為墨旱蓮；生龍牡拆分為生龍骨、生牡蠣。

1.5 數(shù)據(jù)分析

進(jìn)入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”和“數(shù)據(jù)分析”模塊對(duì)各藥物頻次、組方規(guī)律和潛在新方進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1 證型頻次分布

174 例患者的證型中，單證證型142 例，兼證證型32 例。分布頻次最高的證型為氣虛水停證、榮衛(wèi)不和證和氣虛證，兼癥證型多為血瘀證。單證證型使用頻次＞10、兼癥證型使用頻次＞4 的證型見(jiàn)表1。

表1 證型頻次分布

2.2 底方方劑頻次分布

頻次＞5 的底方方劑排名前三位的分別是補(bǔ)中益氣湯、五苓散、桂枝湯。見(jiàn)表2。

表2 底方方劑頻次分布（頻次＞5）

2.3 藥性分布

對(duì)納入處方中416 首方劑的四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行分析。溫性、寒性、平性藥使用頻率均較高，甘、辛、苦味藥使用較頻繁，見(jiàn)表3。藥物歸經(jīng)前三位分別為脾、肺、胃經(jīng)，見(jiàn)表4。

表3 藥物四氣五味使用頻次

表4 藥物歸經(jīng)使用頻次

2.4 中藥頻次分布

利用上方系統(tǒng)所錄入的416 首處方共使用256 味中藥，按照從高到低的頻次排序，篩選出頻次＞80 的中藥，共21 味。見(jiàn)表5。

表5 中藥頻次分布（頻次＞80）

2.5 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為108，置信度為0.8，共有9 味核心中藥，22 組藥對(duì)。見(jiàn)表6。

表6 核心藥物組合

2.6 基于熵聚類(lèi)的方劑組方規(guī)律分析

設(shè)置相關(guān)度為5、懲罰度為2 相約束，演化出核心藥物6 對(duì)，見(jiàn)表7。新處方3 個(gè)，見(jiàn)表8。再可視化見(jiàn)圖1～2。

表7 新方聚類(lèi)的核心組合

表8 基于熵聚類(lèi)的潛在新方組合

圖1 用于新方聚類(lèi)的核心組合網(wǎng)絡(luò)展示

圖2 基于熵聚類(lèi)的潛在新方組合的網(wǎng)絡(luò)展示

3 討論

失眠歸屬于中醫(yī)“不寐”范疇。關(guān)于失眠發(fā)生的病因病機(jī)，歷代醫(yī)家對(duì)其認(rèn)識(shí)頗為豐富，但均不離《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出的“陽(yáng)入于陰則寐，陽(yáng)出于陰則寤”的總原則。《傷寒雜病論》中提供了不寐的部分組方用藥，包括五苓散、豬苓湯、瀉心湯類(lèi)方、桂枝加龍骨牡蠣湯、干姜附子湯、梔子豉湯類(lèi)方等16 首方劑。張偉博士在《黃帝內(nèi)經(jīng)》《傷寒雜病論》認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上總結(jié)發(fā)現(xiàn)，榮衛(wèi)不和，則氣虛、氣機(jī)失常、水、濕（痰）、瘀等病理產(chǎn)物均可引起陽(yáng)不入陰，導(dǎo)致失眠。治療上，把握辨證論治的原則，提出治療不寐的系統(tǒng)治療方案。

結(jié)合證型和底方頻次分析，發(fā)現(xiàn)張偉博士所認(rèn)為的氣虛水停證中的“虛”“水”均屬八綱的“里證”。從失眠的病因病機(jī)來(lái)看，陰陽(yáng)的盛衰失衡均可引起“陽(yáng)不入陰”，包括陽(yáng)盛而不入陰、陽(yáng)衰而難入陰、陰盛而阻陽(yáng)入陰、陰衰而難涵陽(yáng)[16]，從而導(dǎo)致入睡困難、睡眠質(zhì)量差等。因此，治療上首選補(bǔ)中益氣湯、五苓散為底方進(jìn)行靈活加減。而且，臨床中發(fā)現(xiàn)根據(jù)脈的有力與否可以判別水邪聚于衛(wèi)分或榮分，若水邪在氣分則用五苓散，若水邪在榮分則用五苓散去桂枝加芍藥[17]，以達(dá)到精準(zhǔn)用藥的目的。針對(duì)榮衛(wèi)不和證，則選用桂枝湯為底方獲效。同時(shí)張偉博士在臨床中發(fā)現(xiàn)，針對(duì)“無(wú)癥可辨”的失眠患者，可以采用該方作為治療失眠的基本方使用。

結(jié)合藥物頻次分析，發(fā)現(xiàn)張偉博士治療失眠以益氣健脾、健脾祛濕、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)為主，其中生龍骨、生牡蠣具有重鎮(zhèn)安神之功，是治療失眠配伍的必備藥對(duì)，現(xiàn)代藥理研究表明，生牡蠣、生龍骨相配伍，可增強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用[18-19]。茯苓具有健脾祛濕安神之功，研究發(fā)現(xiàn)茯苓提取物可改善不可預(yù)知性應(yīng)激大鼠的神經(jīng)遞質(zhì)及晝夜節(jié)律紊亂[20]。桔梗、枳殼具有調(diào)理全身氣機(jī)、達(dá)到改善睡眠的作用[21-22]。桂枝、白芍能調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，藥理研究表明，桂枝、白芍的活性成分具有鎮(zhèn)靜、中樞抑制作用[23-24]。柴胡具有調(diào)達(dá)少陽(yáng)之氣，能透發(fā)少陽(yáng)郁火，使少陽(yáng)之邪外解于表，以升為要。研究表明[25-26]，柴胡中的柴胡皂苷a、柴胡皂苷d 等為主要抗失眠活性成分。

基于熵聚類(lèi)分析得到新方組合的3 對(duì)藥物，新方1、2 突出八綱辨證中的“氣滯證”，氣滯主要表現(xiàn)為氣機(jī)阻滯、運(yùn)行不暢。新方1 以枳殼、桔梗、牛膝、葛根組方。枳殼、牛膝以降為主，桔梗、葛根以升為主，升降正常，則陰陽(yáng)出入有序，失眠得治。新方2 以黃芩、姜半夏、黃連、白芍、柴胡、陳皮組方，有小柴胡湯、大柴胡湯、二陳湯之意，可和解半表半里之實(shí)證失眠，或兼有痰濕者亦可。新方3 以炙甘草、炒白術(shù)、神曲、當(dāng)歸、升麻、陳皮、炙黃芪組方，即補(bǔ)中益氣湯，具有益氣健脾、補(bǔ)益氣血之功。現(xiàn)代研究表明[27]，補(bǔ)中益氣湯可直接通過(guò)調(diào)控HPA 軸或間接調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)彌散性調(diào)制系統(tǒng)中上行網(wǎng)狀調(diào)制系統(tǒng)產(chǎn)生作用，調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒節(jié)律系統(tǒng)，從而改善睡眠。

綜上所述，張偉博士針對(duì)失眠治療以益氣健脾、健脾祛濕、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)為主，配伍理氣、活血、安神之品，符合失眠“陽(yáng)入于陰則寐，陽(yáng)出于陰則寤”的病機(jī)，突出了辨證論治與八綱辨證相結(jié)合，為臨床治療失眠提供了新思路和新方案，具有很強(qiáng)的臨床指導(dǎo)意義。