肥厚型梗阻性心肌病的治療新進(jìn)展

陳 萌 劉慧慧 蔣志新 單其俊

1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇南京 210029；2.江蘇省如皋市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇如皋 226500

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種常染色體顯性遺傳異質(zhì)性疾病[1]。每500 人中就有1 人患病，但若考慮到臨床和基因診斷，則患病率更高[2]。且發(fā)病率逐年上升[3]。HCM 根據(jù)左心室流出道是否梗阻，分為梗阻性和非梗阻性。肥厚型梗阻性心肌病（hypertrophic obstructive cardiomyopathy，HOCM）危害更大，除引起胸痛、暈厥等臨床癥狀外，嚴(yán)重者可致猝死[4]。然而，針對(duì)HOCM 的有效治療成果仍不足[5]，因此突破經(jīng)典治療方法，提出新的治療技術(shù)尤為重要。本文就HOCM 的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 藥物治療

2014 年指南推薦，在靜息或激發(fā)時(shí)左室流出道壓力階差（left ventricular outflow tract gradient，LVOTG）≥50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）患者中，β 受體阻滯劑為一線用藥，但禁用于竇性心動(dòng)過緩或房室傳導(dǎo)阻滯人群。而當(dāng)β 受體阻滯劑無效或不耐受時(shí)，建議使用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。對(duì)于有嚴(yán)重流出道梗阻的患者（LVOTG＞100 mmHg），維拉帕米可能是有害的。而聯(lián)合使用上述藥物后仍有癥狀者，可添加丙吡胺和西苯唑啉。

異丙吡胺對(duì)心臟產(chǎn)生負(fù)性作用，輔助治療HOCM，可減少β 受體阻滯劑的劑量，甚至可作為其替代療法[6]。晚期HCM 和收縮功能障礙患者使用利尿劑進(jìn)行癥狀控制和抗心力衰竭治療。雖然上述藥物可一定程度緩解癥狀，但并不延緩疾病進(jìn)展，且不改善預(yù)后。

Mavecamten 精準(zhǔn)生物學(xué)治療：隨著對(duì)HCM 病理生理機(jī)制的深入探討，過度收縮似乎是HCM 發(fā)病的核心，而絕大多數(shù)已知突變影響肌球蛋白。Mavacamten是一種肌球蛋白小分子抑制劑，通過影響心肌肌球蛋白重鏈的ATP 酶活性來降低心肌收縮力。早期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[7]表明，MYK-461（Mavacamten 化學(xué)名）可以抑制心室肥厚、心肌細(xì)胞紊亂和心肌纖維化的進(jìn)展，并降低HCM 小鼠促纖維化相關(guān)基因的表達(dá)。PIONEERHCM 研究是Ⅱ期臨床試驗(yàn)，在癥狀性HOCM 人群中開展，Heitner 等[8]證實(shí)，使用Mavacamten 治療臨床獲益更顯著，顯著降低了左室流出道梯度峰值，改善了左室射血分?jǐn)?shù)、患者活動(dòng)耐量及臨床癥狀；且證實(shí)了其可部分逆轉(zhuǎn)基因突變導(dǎo)致的鈣增敏性增加，從而改善心室收縮功能，消除二尖瓣收縮期前向運(yùn)動(dòng)（systolic anterior motion，SAM）[9]。EXPLORER-HCM 研究為Ⅲ期前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，共納入251 例有癥狀的HOCM 患者，Mavacamten 再次為降低左室流出道梗阻，改善心功能分級(jí)及運(yùn)動(dòng)耐量提供了有力證據(jù)，且安全性和耐受性良好[10]。但研究有一定局限性，如：隨訪周期較短、臨床終點(diǎn)事件均為替代終點(diǎn)事件等。因此，Mavacamten 治療HOCM 的臨床效果需進(jìn)一步驗(yàn)證。

CK-274 是一種新型口服心肌肌球蛋白抑制劑，通過特異性地與肌球蛋白的變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)直接結(jié)合，防止心肌過度收縮以達(dá)到治療目的。針對(duì)其開展的Ⅱ期REDWOOD-HCM 臨床試驗(yàn)近期結(jié)果公布，與安慰劑組比較，試驗(yàn)組治療10 周后LVOTG 呈劑量依賴性顯著降低且耐受性良好。后續(xù)開展的相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果待追蹤。

此外，雷諾嗪、N-乙酰半胱氨酸及部分中藥制劑也在初期研究中表現(xiàn)出一定的治療作用。圍繞纈沙坦開展的Ⅱ期VANISH 試驗(yàn)正在無癥狀或輕癥HCM 患者中進(jìn)行。沙庫巴曲纈沙坦[11]和鈉-葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)體2 抑制劑[12]現(xiàn)已作為非HCM 相關(guān)心力衰竭的有效治療藥物，但其在HCM 中的療效尚未確定。

2 非藥物治療經(jīng)典方法

外科室間隔減容術(shù)（septal reduction therapy，SRT）：1961 年提出主動(dòng)脈下行部分肥厚的室間隔心肌切除治療HOCM，即室間隔切除術(shù)。術(shù)后極易發(fā)生傳導(dǎo)阻滯，此外，還存在創(chuàng)傷較大、需要體外循環(huán)支持、費(fèi)用昂貴等缺點(diǎn)。目前改良擴(kuò)大的Morrow術(shù)，已成為治療HOCM 的“金標(biāo)準(zhǔn)”[13]。在HOCM 合并二尖瓣或乳頭肌病變時(shí)，SRT 未增加死亡率[14]。此外，SRT 聯(lián)合乳頭肌再調(diào)整術(shù)避免了二尖瓣修補(bǔ)或置換[15]。外科展現(xiàn)出干預(yù)心臟結(jié)構(gòu)異常的優(yōu)勢[16]。

介入室間隔酒精消融術(shù)（alcohol septal ablation，ASA）：1995 年由Sigwart 提出。其原理為選擇性地向靶間隔支內(nèi)注入無水乙醇，人為造成部分室間隔心肌缺血、壞死，使室間隔變薄，進(jìn)而減輕流出道梗阻。因冠狀動(dòng)脈存在解剖變異的特點(diǎn)，需個(gè)體化治療，且有發(fā)生包括大面積心肌梗死、室間隔穿孔、二次手術(shù)等風(fēng)險(xiǎn)。但術(shù)后完全束支傳導(dǎo)阻滯和室性心律失常發(fā)生率低，且患者恢復(fù)快，住院天數(shù)短[17]。更適于高齡、左心室病理不復(fù)雜、肥大主要局限于基底間隔，有適當(dāng)?shù)母舸┲Ы馄?、無法耐受手術(shù)或抵制手術(shù)者[18]。

相關(guān)臨床試驗(yàn)[19]和薈萃分析[20]顯示，SRT 和ASA的全因死亡率、心血管死亡率和心源性猝死率無明顯差異，但前者降低LVOTG 更顯著，后者則術(shù)后并發(fā)癥較少。值得注意的是，幾乎所有行SRT 的患者都會(huì)發(fā)生左束支傳導(dǎo)阻滯，而施行ASA 的患者中有25%即刻或數(shù)天內(nèi)發(fā)生了傳導(dǎo)阻滯并需要植入永久起搏器[5,21]。

其次，起搏器的植入為HOCM 的治療提供了新的治療思路[22]。且理論上可作為無明確外科手術(shù)或ASA 指征時(shí)的良好選擇。HOCM 危害眾多，猝死率高，進(jìn)行危險(xiǎn)分層，必要時(shí)植入埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）預(yù)防心源性猝死也尤為重要。

3 非藥物治療新技術(shù)

3.1 經(jīng)皮心肌內(nèi)室間隔射頻消融術(shù)（percutaneous intramyocardial septal radiofrequency ablation，PIMSRA）

PIMSRA 即Liwen術(shù)。胸超聲心動(dòng)圖引導(dǎo)下將特制射頻針經(jīng)心尖直接插入室間隔基底部肥厚部位，到達(dá)理想靶點(diǎn)后在室間隔心肌內(nèi)不選擇性地發(fā)出高頻電流進(jìn)行治療。消融區(qū)域邊緣與室間隔兩側(cè)內(nèi)膜保持一定的安全距離，同時(shí)可在術(shù)中按需調(diào)節(jié)射頻功率和位置，重復(fù)、多部位消融，在保證準(zhǔn)確消融的基礎(chǔ)上對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)進(jìn)行保護(hù)。隨訪發(fā)現(xiàn)[23]，HOCM 患者術(shù)后6 個(gè)月室間隔變薄，LVOTG 明顯減低，心功能分級(jí)提高，臨床癥狀改善的同時(shí)運(yùn)動(dòng)耐量增加。有效性和安全性方面[24]，術(shù)后室間隔靶消融區(qū)域發(fā)生連續(xù)纖維化且逐漸變薄。且術(shù)后即刻LVOTG 減小，趨勢延續(xù)。術(shù)后6 個(gè)月患者LVOTG 由靜息和激發(fā)時(shí)的88 mmHg 和117 mmHg 分別降至術(shù)后的11 mmHg 和25 mmHg，降幅達(dá)83%。僅1 人發(fā)生心包壓塞，未記錄到惡性心律失常事件和完全性傳導(dǎo)阻滯或術(shù)支阻滯，這可能與射頻能量的選擇性傳遞有關(guān)。該方法可在靶區(qū)域直接消融，不受動(dòng)脈解剖變異影響，降低了再次消融風(fēng)險(xiǎn)。其次，實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)[25]，其可克服主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后左室流出道嚴(yán)重梗阻不能逆行入梗阻流出道處的困難。且具有手術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、癥狀改善明顯和并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)。但該術(shù)式所用設(shè)備較獨(dú)特、操作難度較高，推廣普及較難，加之上述實(shí)驗(yàn)納入人群少，隨訪時(shí)間較短，遠(yuǎn)期效果及長期安全性待進(jìn)一步探討。

3.2 經(jīng)皮穿刺心內(nèi)膜室間隔射頻導(dǎo)管消融術(shù)

該方法通過導(dǎo)管精準(zhǔn)消融室間隔梗阻區(qū)域，使小范圍病變心肌組織干燥壞死，以達(dá)到治療目的。在術(shù)中使用心內(nèi)超聲心動(dòng)圖和心電解剖標(biāo)測，最大限度減少心臟傳導(dǎo)束的損傷[26]。該術(shù)式可降低LVOTG，改善心功能并可使運(yùn)動(dòng)耐量增加[27]。另有臨床試驗(yàn)得出類似結(jié)論，但有4 例（21%）患者發(fā)生完全房室傳導(dǎo)阻滯，有1 例患者發(fā)生心臟壓塞[28]。亦有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[29]，該術(shù)式對(duì)梗阻相關(guān)性暈厥和先兆暈厥的緩解率可達(dá)100%。其并發(fā)癥發(fā)生率較低，且能以最小的消融損傷達(dá)到臨床緩解，這對(duì)不宜行SRT 和ASA 者不失為一種選擇。然而，室間隔的厚度可能會(huì)限制導(dǎo)管消融的效果[30]。

3.3 經(jīng)穿間隔支介入治療

近年來，穿間隔支介入治療技術(shù)有新興的趨勢。像彈簧圈栓塞術(shù)、微球栓塞術(shù)、縫線封堵術(shù)等均被用于治療HOCM。研究提出對(duì)于左、右束支傳導(dǎo)阻滯或PQ 間期延長或經(jīng)胺碘酮治療的患者，彈簧圈栓塞可能是很好的選擇。彈簧圈栓塞在已有研究中治療效果喜人，但臨床樣本數(shù)量有限。同時(shí)，微球栓塞術(shù)也有一定的治療成果。Latsios 等[31]和Vriesendorp 等[32]均證實(shí)微球栓塞治療的安全性和有效性。微球栓塞不僅改善血流動(dòng)力學(xué)，而且未出現(xiàn)心臟毒性效應(yīng)。微球降低酒精溢出到左前降支的風(fēng)險(xiǎn)，減少并發(fā)癥的發(fā)生。但該技術(shù)的廣泛應(yīng)用仍需大量樣本的支持及長期隨訪的驗(yàn)證。

4 基因治療

眾所周知，HCM 涉及多達(dá)15 種不同基因和超過1500 個(gè)已知突變[33]。而70%的可識(shí)別突變在MYH7和MYBPC3 基因上，基因治療多鎖定于二者。父母可以選擇基因診斷和體外受精糾正突變以確保沒有遺傳缺陷。包括CRISPR/Cas9 在內(nèi)的基因編輯技術(shù)和等位基因特異性沉默也已被證實(shí)可用于常染色體顯性遺傳病的治療。

5 展望

針對(duì)HOCM 流出道梗阻相關(guān)癥狀的藥物治療中，經(jīng)典β 受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑仍然是臨床治療的主流，Mavacamten 有望成為第一個(gè)治療HOCM 的靶向藥物；非藥物治療方面，SRT 和ASA 仍是臨床治療常規(guī)使用方法，Liwen術(shù)式或許會(huì)成為治療HOCM 的重要手段。隨著生物技術(shù)的不斷更新，基因治療將是HOCM 根治的最終希望。