周永明從“痰毒”入手中藥維持治療侵襲性淋巴瘤經(jīng)驗(yàn)

張福鵬 李捷凱 鮑計(jì)章 周永明

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院血液內(nèi)科，上海 200437

惡性淋巴瘤是起源于淋巴組織或淋巴器官的血液系統(tǒng)惡性腫瘤[1]，從疾病進(jìn)展程度分為侵襲性淋巴瘤和惰性淋巴瘤，臨床表現(xiàn)主要為進(jìn)行性、無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大，甚至脾腫大，部分患者表現(xiàn)低熱、盜汗、體重減輕等癥狀。

侵襲性淋巴瘤包括彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、ALK 陽(yáng)性大B 細(xì)胞淋巴瘤、漿母細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt 淋巴瘤等，占淋巴瘤總病例數(shù)50%以上，相比于惰性淋巴瘤，生存期更短。利妥昔單抗、沙利度胺、來(lái)那度胺及重組人干擾素α-2b 注射液等單藥維持治療侵襲性淋巴瘤，能夠延長(zhǎng)復(fù)發(fā)率及疾病控制率，但不能延長(zhǎng)總生存時(shí)間，并且維持治療過(guò)程中，中性粒細(xì)胞減少及感染的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加[2]。中醫(yī)藥在治療淋巴瘤中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，尤其在維持治療階段起了積極作用，然而針對(duì)該階段的經(jīng)驗(yàn)報(bào)道較少。

周永明教授是中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)血液專業(yè)委員會(huì)名譽(yù)副主任委員，全國(guó)中醫(yī)優(yōu)秀人才，全國(guó)第六批老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，上海市名中醫(yī)，國(guó)家中醫(yī)藥管理局“十一五”“十二五”中醫(yī)血液重點(diǎn)?？茙ь^人，其從事中醫(yī)藥防治血液系統(tǒng)疾病的研究40 余年，在運(yùn)用中藥維持治療侵襲性淋巴瘤有一定經(jīng)驗(yàn)。

1 “痰毒”理論與侵襲性淋巴瘤維持治療階段

1.1 “痰毒”理論與淋巴瘤

中醫(yī)藥治療淋巴瘤歷史悠久，雖無(wú)淋巴瘤之名，但根據(jù)臨床表現(xiàn)，參考“惡核”“失榮”“石疽”“痰毒”“瘰疬”等治療方藥進(jìn)行論治，而“痰毒”與其發(fā)病密切相關(guān)。周岱翰認(rèn)為淋巴結(jié)腫大與痰相關(guān)，疾病穩(wěn)定階段以“除痰祛瘀，扶正補(bǔ)虛”為治療原則[3]；劉嘉湘從“扶正”角度論治，脾腎虧虛，痰邪內(nèi)生，正虛御邪無(wú)力而致毒邪內(nèi)侵是重要致病因素[4]，周仲瑛將淋巴瘤的辨證分為痰毒凝結(jié)型、瘀毒互結(jié)型、熱毒蘊(yùn)結(jié)型、氣虛痰毒型、陰虛痰毒型，各個(gè)證型圍繞“痰毒”而設(shè)[5]；黃振翹以風(fēng)寒、風(fēng)痰、風(fēng)毒為病因著手，祛風(fēng)、化痰、解毒為治療原則[6]；李達(dá)指出淋巴瘤是“痰毒”致病，外感邪毒、內(nèi)生痰濕、痰毒膠結(jié)而發(fā)病[7]；周教授總結(jié)毒邪理論包括病因之毒、治法之毒、病證之毒及藥物之毒[8]，而淋巴瘤又是“無(wú)痰不作核”的疾病體現(xiàn)[9]。

1.2 侵襲性淋巴瘤維持階段病因病機(jī)

侵襲性淋巴瘤進(jìn)展快、侵襲性高，易對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性且易轉(zhuǎn)為復(fù)發(fā)難治性，其病因病機(jī)除公認(rèn)的虛、痰、瘀、毒、滯等外[10]，應(yīng)重視其痰毒之性。周教授認(rèn)為，在侵襲性淋巴瘤維持階段，患者經(jīng)誘導(dǎo)、鞏固化療后，臨床癥狀無(wú)非在虛實(shí)兩端，虛證常見(jiàn)神疲乏力、惡寒懶言、潮熱盜汗等氣血陰陽(yáng)不足的表現(xiàn)，而實(shí)證則見(jiàn)口苦咽干、發(fā)熱煩躁以及局部腫塊等癥狀體征，病因以治療之毒、藥物之毒、疾病之毒為主，正如“攻邪派”代表張從正在《儒門(mén)事親》中提到的“治病當(dāng)論藥攻”“邪未去而不可言補(bǔ)，補(bǔ)之則適足資寇”，在脾腎虧虛基礎(chǔ)上更加戕伐正氣，形成邪實(shí)正虛的病機(jī)變化。因此侵襲性淋巴瘤維持階段的病因病機(jī)以脾腎虧虛為本，痰毒殘留為標(biāo)，治法以“驅(qū)毒化痰，抗邪扶正”為組方思路。

2 基本組方及加減化裁

周教授根據(jù)患者臨床特征及常見(jiàn)證型，總結(jié)出治療侵襲性淋巴瘤維持階段的基本處方：黃芪、女貞子、黨參、白芍、半枝蓮、白花蛇舌草、浙貝母、半夏、白術(shù)、夏枯草、白英、白芥子、玄參、炙甘草、牡蠣、木饅頭、菟絲子等，并常隨癥狀成對(duì)加減出現(xiàn)，如腰膝酸軟加桑寄生、杜仲；口苦加蒼耳草、黃芩；胃脘不適加黃連、吳茱萸；周身瘙癢加凌霄花、蟬蛻、葎草；夜寐眠差加龍骨、酸棗仁；胸脅不適加柴胡、郁金等。

3 經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

3.1 標(biāo)本兼治，化痰解毒

周教授認(rèn)為，惡性淋巴瘤屬中醫(yī)“痰毒”范疇，為正氣虧虛、痰毒結(jié)滯所致，強(qiáng)調(diào)中醫(yī)藥治療惡性淋巴瘤遵循“健脾補(bǔ)腎以治本，化痰祛瘀解毒以治標(biāo)，靈活化裁以求變”的治療原則[11]，針對(duì)侵襲性淋巴瘤維持階段的治療，治本之要在于“達(dá)標(biāo)以治本”，主要核心處方中半枝蓮、白花蛇舌草、白英、木饅頭可清熱解毒，木饅頭兼補(bǔ)腎之用，浙貝母、半夏、夏枯草、白芥子、玄參、牡蠣化痰散結(jié)，黃芪、白術(shù)、白芍、半夏、炙甘草健脾調(diào)中，菟絲子既可補(bǔ)腎溫陽(yáng)以化痰陰之邪，又可放苦寒解毒之品所傷之陽(yáng)氣。結(jié)合辨證隨之加減，脾虛證為主者加山藥、白扁豆、黨參等，腎虛證為主者加桑寄生、杜仲等，心腎不交證為主者加酸棗仁、生龍骨，肝火犯胃證者加黃連、吳茱萸、山楂，隨毒變化應(yīng)用龍葵、貓爪草、石見(jiàn)穿、蛇六谷等解毒之品，但絕不孟浪從事，應(yīng)謹(jǐn)慎處方，從標(biāo)、本、變?nèi)胧?，以祛邪扶正為思路?/p>

3.2 辨病論證，消毒散結(jié)

辨證論治是中醫(yī)治病的精髓，而辨病論治亦是同時(shí)產(chǎn)生的治療模式，如《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“黃帝問(wèn)曰：有病心腹?jié)M，旦食則不能食，此為何病？岐伯對(duì)曰：名為鼓脹。帝曰：治之奈何？岐伯曰：治之以雞矢醴，一劑知，二劑已。”正是辨病論治的闡釋，有的學(xué)者將辨病論治稱為亙古未老的診治模式[12]。侵襲性淋巴瘤臨床變化多端，更多患者乏證可辨。周教授根據(jù)既往治療惡性血液病骨髓增生異常綜合征的經(jīng)驗(yàn)，按照“同病類(lèi)證”法進(jìn)行論治[13]，將侵襲性淋巴瘤維持階段作為“主證”對(duì)待，將不同個(gè)體的臨床癥狀作為“類(lèi)證”，核心處方治療主證，加減治療類(lèi)證。以解毒處方為治病之首，崇邪去正復(fù)思想，玄參、牡蠣、浙貝母為君，夏枯草、白芥子、半枝蓮、白花蛇舌草、白英等為臣，黃芪、黨參、半夏、白術(shù)、白芍為佐，炙甘草為使，胸悶氣滯者加用柴胡、郁金、瓜蔞，周身瘙癢者加防風(fēng)、葎草等，口苦口干者加黃芩、沙參等。

3.3 病因病機(jī)，尋求毒源

侵襲性淋巴瘤維持階段的病因病機(jī)如前所述，是血液系統(tǒng)實(shí)體腫瘤發(fā)病過(guò)程的特殊階段[14]，周教授秉承先師黃振翹思想，認(rèn)為中藥維持治療侵襲性淋巴瘤時(shí)，在臨證加減中少佐減毒之品會(huì)忽略毒邪貫穿始終的本質(zhì)，故治療應(yīng)以柴胡、黃芩、夏枯草等疏肝排毒，白花蛇舌草、半枝蓮、蛇莓等清熱解毒，玄參、浙貝母、牡蠣等化痰清毒，莪術(shù)、郁金、虎杖等活血理毒，白芍、山藥、薏苡仁等健脾瀉毒，但應(yīng)遵循“謹(jǐn)察病機(jī)所在而調(diào)之，以平為期”的原則，切不可一味解毒，臨證仍需聯(lián)合黃連、吳茱萸等疏肝平胃[15-16]，桑寄生、杜仲、補(bǔ)骨脂等補(bǔ)腎調(diào)髓，當(dāng)歸、白芍等養(yǎng)血柔肝等法。

3.4 性味歸經(jīng)，助臟排毒

痰、毒、瘀日久必有化熱之象，故寒性藥物為主，溫性藥物為輔，而苦味五行屬火，五臟入心，能泄、能燥、能堅(jiān)、能溫[17]，甘味五行屬土，五臟入脾，具有補(bǔ)益、緩急、調(diào)和、滲泄等作用[18]，辛味五行屬金，五臟入肺，能行、能散[19]，三味屬性共奏解毒、散行、緩補(bǔ)之功。歸經(jīng)理論是中藥學(xué)的核心組成部分，是中藥學(xué)的特有理論，是對(duì)經(jīng)典方劑配伍理論的有益補(bǔ)充，無(wú)論從藥物的作用部位、有效成分、微量元素及藥理作用等方面均體現(xiàn)了歸經(jīng)理論的合理性和科學(xué)性[20]。

周教授認(rèn)為，中醫(yī)藥維持治療侵襲性淋巴瘤應(yīng)以促臟腑功能的恢復(fù)為主，正如《內(nèi)經(jīng)》所講“陰平陽(yáng)秘，精神乃治”，選方用藥時(shí)不僅需了解藥物的功能主治，更應(yīng)在病因病機(jī)基礎(chǔ)上把握其歸經(jīng)、四氣、五味。惡性淋巴瘤首發(fā)癥狀多為頸部淋巴結(jié)無(wú)痛性、進(jìn)行性腫大，而“足厥陰肝經(jīng)……分布于脅肋部，沿喉嚨之后……”且屬肝，絡(luò)膽，與肺、胃、腎、腦均有聯(lián)系，肝經(jīng)為淋巴瘤的主經(jīng)，用藥時(shí)以歸肝經(jīng)藥物為主。又肝主疏泄，是人體主要的排毒系統(tǒng)，肝臟生理功能的恢復(fù)有助于毒邪的排出。

3.5 有故無(wú)殞，蠲毒化濕

侵襲性淋巴瘤經(jīng)多周期化療后，“痰毒”致病之邪經(jīng)“致病之因”轉(zhuǎn)化為“治療之因”，病因病機(jī)發(fā)生演變后可否繼予祛毒之品是歷代醫(yī)家證論的熱點(diǎn)?！坝泄薀o(wú)殞亦無(wú)殞也”出自《黃帝內(nèi)經(jīng)·六元正紀(jì)大論篇》，強(qiáng)調(diào)應(yīng)用攻毒散結(jié)藥時(shí)有病而病受之，之后張仲景將其發(fā)揮至“急下存陰”法，現(xiàn)代醫(yī)家將其拓展到惡性腫瘤的治療中，例如有毒的蟾皮，經(jīng)分離提純研發(fā)的華蟾素在臨床上廣泛應(yīng)用，常用于治療肝癌、胃癌、肺癌、結(jié)腸癌、食管癌、膽囊癌、非霍奇金淋巴瘤等疾病，取得良好療效[21-22]，而具有劇毒的砒霜，經(jīng)過(guò)幾代人的研發(fā)，主要成分三氧化二砷在治療早幼粒細(xì)胞白血病中也取得世界矚目的成績(jī)，更能多途徑治療肝癌、肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤[23]。因此，在中醫(yī)藥維持治療侵襲性淋巴瘤中，更應(yīng)遵循“有故無(wú)殞”的原則，以蠲毒化濕為治療法則，用另一句話說(shuō)祛邪在特殊條件下亦是一種“補(bǔ)法”，但是一定要把握量-效-毒的關(guān)系，挖掘核心處方中雖以解毒為主，但仍是“毒八補(bǔ)二”配伍，正如《醫(yī)宗必讀·積聚》謂：“屢攻屢補(bǔ)，以平為期?！?/p>

3.6 中西結(jié)合，遵循毒理

中醫(yī)藥維持治療是侵襲性淋巴瘤達(dá)到完全緩解后“觀察與等待”階段的常用手段，隨著細(xì)胞免疫學(xué)、分子生物學(xué)、中藥藥理學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，淋巴瘤發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步揭示，中醫(yī)藥治療惡性淋巴瘤亦不能停留在中醫(yī)理論下，應(yīng)結(jié)合藥理、毒理研究進(jìn)一步創(chuàng)新[24]。周教授常結(jié)合藥理學(xué)研究成果進(jìn)行增敏增效，如淋巴瘤浸潤(rùn)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及者常加用蛇六谷、制南星、天龍等可透過(guò)血腦屏障的清解邪毒中藥[25-27]。同時(shí)，運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究成果，闡述經(jīng)驗(yàn)方的機(jī)理，探究中藥毒理學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，例如常用對(duì)藥白花蛇舌草和半枝蓮，最新研究表明兩者結(jié)合通過(guò)激酶活性的調(diào)控、跨膜受體蛋白酪氨酸激酶信號(hào)通路、肽基絲氨酸磷酸化、細(xì)胞對(duì)氮化合物、有機(jī)環(huán)狀化合物以及無(wú)機(jī)物的反應(yīng)、陽(yáng)離子穩(wěn)態(tài)、磷脂酰肌醇介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)等生物學(xué)過(guò)程發(fā)揮其抗腫瘤作用[28]，為從信號(hào)通路角度開(kāi)展中醫(yī)藥治療惡性淋巴瘤拓寬了思路。

4 典型病例

患者，女，74 歲，2018 年5 月初診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院血液科門(mén)診。2017 年5 月首發(fā)癥狀為左側(cè)乳腺結(jié)節(jié)，遂行乳腺結(jié)節(jié)切除術(shù)，術(shù)后病理示彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤，免疫組化示CD20（+），Bcl-2（部分+），CD10（-），MUM-1（+），Ki67（約80%+）。PET/CT 示彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤累及左側(cè)頜下、鎖骨上、右側(cè)腋窩、雙肺門(mén)、縱隔、胸骨左旁、腹膜后、雙側(cè)腹股溝、盆內(nèi)壁多發(fā)重點(diǎn)異常代謝淋巴結(jié)，累及雙葉甲狀腺、雙肺內(nèi)、胰腺、雙側(cè)腎臟、左上腹部腹膜，累及盆壁、坐骨。診斷為彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤Ⅳ期，國(guó)際預(yù)后指數(shù)評(píng)分5 分。予RCHOP 方案化療6 個(gè)周期，期間復(fù)查部分緩解。2018 年1 月，出現(xiàn)頸部、雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大，行頸部淋巴結(jié)穿刺活檢術(shù)，病理示彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤，再次復(fù)查PET/CT 示頸部、右腋窩、雙側(cè)腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)受累，鼻咽后壁、右側(cè)上頜竇后壁、右側(cè)腹壁皮下、外陰多發(fā)淋巴瘤浸潤(rùn)，考慮病情進(jìn)展，更換為二線R-EPOCH 方案挽救化療四個(gè)周期，化療后評(píng)價(jià)為部分緩解，出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，遂來(lái)門(mén)診中藥治療。主訴：神疲乏力，雙下肢尤甚，右側(cè)下肢略種，納谷不馨，無(wú)反酸燒心，大便偏稀，日行2～3 次，寐安。舌紅少苔，脈沉細(xì)。血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.6×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.86×109/L，血紅蛋白122 g/L，血小板計(jì)數(shù)65×109/L。胸腹部CT 示：頸部、右腋窩、雙側(cè)腹股溝等多處淋巴結(jié)較前縮小，右肺中葉及雙肺下葉見(jiàn)斑片狀磨玻璃密度影。西醫(yī)診斷：非霍奇金淋巴瘤；中醫(yī)診斷：脾腎虧虛，痰毒內(nèi)留。治則：健脾補(bǔ)腎，化痰解毒。自擬方如下：黃芪30 g、女貞子15 g、黨參15 g、當(dāng)歸10 g、白芍15 g、白術(shù)15 g、山藥15 g、薏苡仁15 g、半枝蓮15 g、白花蛇舌草30 g、浙貝母30 g、半夏15 g、夏枯草30 g、玄參15 g、菟絲子15 g、杜仲20 g、谷芽和麥芽各15 g、炙甘草6 g。14 劑，水煎服，日一劑。2018 年6 月12 日二診：乏力有所好轉(zhuǎn)，右下肢水腫消退，大便日行一次，小便可，納食可，寐安。舌淡紅，苔薄，脈沉細(xì)。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.4×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.27×109/L，血紅蛋白123 g/L，血小板計(jì)數(shù)161×109/L。上方去谷芽、麥芽、山藥、薏苡仁，加白英15 g、白芥子10 g，14 劑，水煎服，日一劑。2018 年7 月31 日三診：無(wú)明顯不適主訴，納可，大便偏稀，小便調(diào)，寐安。上方改黃芪15 g，去當(dāng)歸，加木饅頭15 g、牡蠣30 g、山藥15 g。14 劑，水煎服，日一劑。后門(mén)診堅(jiān)持中藥治療，規(guī)律復(fù)查，至2020 年1 月病情再度進(jìn)展，更換三線方案化療，無(wú)疾病進(jìn)展生存期23 個(gè)月。

按語(yǔ)：該患者診斷為彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤，屬侵襲性淋巴瘤范疇，且化療后6 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，系難治性淋巴瘤，預(yù)后不良。初診時(shí)多周期化療后，疾病之毒與藥物之毒混雜而至，損傷脾腎，脾虛健運(yùn)無(wú)權(quán)，氣血生化乏源致神疲乏力，納谷不馨，大便稀溏；腎虛主骨生髓無(wú)力，則見(jiàn)骨髓抑制不生，水濕不運(yùn)則下肢水腫，另痰性流竄，泛于周身，可見(jiàn)淋巴結(jié)遍及頸、腋、腹股溝及腹壁等處。周教授以化痰排毒為主，健脾補(bǔ)腎為輔。擬化痰解毒扶正方，君以半枝蓮、白花蛇舌草解毒利濕；臣用浙貝母、半夏、夏枯草、白芥子化痰散結(jié)，玄參養(yǎng)陰化痰；佐以黃芪、黨參、山藥、白術(shù)、薏苡仁健脾滲濕，菟絲子、杜仲補(bǔ)腎強(qiáng)膝，當(dāng)歸、女貞子、白芍養(yǎng)血滋陰以為化血之基。二診時(shí)，脾腎功能漸已恢復(fù)，遂減少健脾祛濕之谷芽、麥芽、山藥、薏苡仁，而加強(qiáng)化痰解毒，加用白英、白芥子。三診主訴無(wú)特殊不適，再加木饅頭、牡蠣等散結(jié)化瘀、活血解毒之物，意在持續(xù)驅(qū)邪扶正。該病例從接診到病情進(jìn)展，周教授緊緊圍繞“痰毒”入手，以攻為主，佐以扶正，思路清晰，用法得當(dāng)，中藥維持治療無(wú)疾病進(jìn)展生存期23 個(gè)月，明顯獲益，且生活質(zhì)量較高，故該治則治法值得推廣。

5 小結(jié)

綜上所言，周教授運(yùn)用中醫(yī)藥維持治療侵襲性淋巴瘤從“痰毒”入手，國(guó)內(nèi)亦有學(xué)者善從“毒”論治腫瘤，王笑民認(rèn)為腫瘤中的“毒”主要包括癌毒、痰毒、瘀毒、濁毒，治療從以毒攻毒、解毒法、排毒法等入手[29]，而周教授認(rèn)為侵襲性淋巴瘤維持階段從病因病機(jī)、病證論治、性味歸經(jīng)、遣方用藥等各個(gè)方面都離不開(kāi)毒邪毒藥，但仍勿忘調(diào)補(bǔ)脾腎、顧護(hù)脾胃，核心處方值得進(jìn)一步挖掘整理，臨床推廣。中藥維持治療侵襲性淋巴瘤的遠(yuǎn)期療效需設(shè)計(jì)隊(duì)列研究，尚未結(jié)合客觀的舌脈之象給進(jìn)一步分析證-癥-藥的相關(guān)性帶來(lái)了困難，圍繞療效可靠的核心處方開(kāi)展的多中心臨床研究將是今后客觀挖掘、評(píng)價(jià)中藥復(fù)方有效性的必要手段。