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    新生豬缺氧缺血性腦損傷后腦內(nèi)髓鞘相關(guān)蛋白表達的變化

    2022-03-23 10:08:48崔夢旭鄭陽王曉明
    關(guān)鍵詞:軸突髓鞘亞組

    崔夢旭,鄭陽,王曉明

    (中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院放射科,沈陽 110004)

    新生兒缺氧缺血性腦?。╤ypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)可引起新生兒圍產(chǎn)期腦功能損傷,包括髓鞘損傷[1]。髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein,MBP)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)由少突膠質(zhì)細胞合成,在嬰幼兒時期表達量較高,其表達量減少說明髓鞘發(fā)生一定程度的損傷。髓鞘相關(guān)糖蛋白(myelinassociated glycoprotein,MAG)位于髓鞘膜的最內(nèi)層,與軸突膜保持密切接觸。它在外周神經(jīng)系統(tǒng)中的施萬細胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的少突膠質(zhì)細胞表達[2]。髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)位于髓鞘外膜,與其他主要的髓鞘蛋白相比,MOG的表達延遲24~48 h,且在少突膠質(zhì)細胞表面表達,因此MOG是成熟少突膠質(zhì)細胞的一個很好的標(biāo)志物[3]。本研究觀察新生豬缺氧缺血性(hypoxic-ischemic,HI)腦損傷模型在不同時間點MBP、MOG、MAG表達的變化,探究HI腦損傷對中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘和少突膠質(zhì)細胞的影響。

    1 材料與方法

    1.1 實驗動物和分組

    選用28頭健康新生約克夏豬,平均體質(zhì)量1.0~1.5 kg,3~5日齡,雌雄不限,隨機分為對照組(n=4)和HI模型組(n=24)。根據(jù)HI后的存活時間,將HI模型組分為6個亞組(n=4),分別為0~2 h、2~6 h、6~12 h、12~24 h、24~48 h、48~72 h亞組。本研究獲得我院倫理委員會審批,所有實驗動物的處理遵守《實驗動物管理條例》和《實驗動物許可證管理辦法》。

    1.2 動物模型制作

    HI模型組新生豬使用速眠新注射液(長春軍事醫(yī)學(xué)院獸醫(yī)研究所)按0.6 mL/kg劑量肌肉注射麻醉,在28~30 ℃室溫下操作,麻醉后行氣管插管(直徑2.5 mm),使用TKR-200C小動物呼吸機(江西特力麻醉呼吸設(shè)備中國有限公司)機械通氣(100%氧氣),使用Tuff Sat手掌式脈搏血氧儀(美國GE公司)監(jiān)測心率和血氧飽和度。消毒頸部皮膚,取頸部正中切口,游離雙側(cè)頸總動脈,置于保溫箱內(nèi)約30 min,待其狀態(tài)穩(wěn)定,用動脈夾夾閉雙側(cè)頸總動脈,同時機械通入6%含氧濃度的氮氧混合氣(大連大特氣體有限公司),HI狀態(tài)持續(xù)40 min后撤去動脈夾,改為機械通入100%氧氣。操作完成后,縫合切口,新生豬恢復(fù)自主呼吸后停用呼吸機。全程密切監(jiān)控心率和血氧飽和度。對照組新生豬僅游離雙側(cè)頸總動脈,不進行HI操作。

    1.3 免疫組化染色

    1.3.1 染色過程:HI造模完成后,根據(jù)分組在相應(yīng)時間段處死動物,迅速取出腦組織,使用4%多聚甲醛固定,經(jīng)脫水、二甲苯透明、石蠟包埋后,以冠狀面切成4 mm厚的組織片,進行MBP、MOG、MAG(英國Abcam公司)免疫組化染色。置于37 ℃烤箱烤干切片,行常規(guī)脫水、透明、封片操作。用PBS代替一抗做陰性對照。

    1.3.2 圖像采集和結(jié)果分析:使用日本Nikon Edipse E800顯微鏡和日本NIS-Elements F2.30圖像采集軟件,400倍光鏡下觀察,每張切片觀察5~6個視野。鏡下觀察到棕黃色染色為陽性表達。使用Image Pro Plus6.0軟件半定量分析免疫組化圖像光密度(optical density,OD)值。對采集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析,判斷各組中MBP、MOG、MAG的表達情況。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

    采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料經(jīng)Kolmogorov-Smirnov檢驗均服從正態(tài)分布,以±s表示。采用單因素方差分析比較各組間MBP、MOG、MAG的表達是否存在差異,兩兩比較使用LSD-t檢驗。采用雙側(cè)檢驗,P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 MBP免疫組化染色結(jié)果和表達變化趨勢

    MBP免疫組化染色結(jié)果(圖1)顯示,與對照組相比,HI模型組0~2 h、2~6 h、6~12 h、12~24 h、24~48 h、48~72 h亞組染色均變淺。MBP的表達整體呈先降低后升高的趨勢,6~12 h達到最低值,而后升高,24~48 h后再次降低。與對照組相比,HI模型組0~2 h、2~6 h、6~12 h、12~24 h、24~48 h、48~72 h亞組MBP的表達水平均降低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)。與HI模型組0~2 h亞組相比,HI模型組2~6 h、6~12 h、12~24 h、24~48 h、48~72 h亞組MBP的表達水平均降低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)。2~6 h亞組、6~12 h亞組、12~24 h亞組、24~48 h亞組、48~72 h亞組間兩兩比較,MBP的表達水平均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

    2.2 MOG免疫組化染色結(jié)果和表達變化趨勢

    MOG免疫組化染色結(jié)果(圖1)顯示,MOG陽性表達為棕黃色顆粒。MOG表達整體呈先升高再降低再升高的趨勢,6~12 h達到最高值,而后降低,24~48 h后略有升高。與HI模型組6~12 h亞組相比,對照組和HI模型組0~2 h、2~6 h、12~24 h、24~48 h、48~72 h亞組MOG的表達水平均降低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)。與HI模型組2~6 h亞組相比,對照組和HI模型組0~2 h亞組MBP表達水平均降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)。見表1。

    圖1 MBP、MOG、MAG免疫組化染色結(jié)果 ×400Fig.1 Immunohistochemical staining of myelin basic protein(MBP),myelin oligodendrocyte glycoprotein(MOG),and myelinassociated glycoprotein(MAG) ×400

    表1 各組MBP、MOG、MAG的OD值比較Tab.1 Comparison of OD values of myelin basic protein(MBP),myelin oligodendrocyte glycoprotein(MOG),and myelin-associated glycoprotein(MAG) among the groups

    2.3 MAG的免疫組化染色結(jié)果及表達變化趨勢

    MAG免疫組化染色結(jié)果(圖1)顯示,MAG表達整體呈先降低后升高再降低的趨勢,12~24 h達到最低值,而后升高,24~48 h后再次降低。與對照組相比,HI模型組0~2 h、2~6 h、6~12 h、12~24 h、24~48 h、48~72 h亞組MAG的表達水平均降低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05);2~6 h亞組、6~12 h亞組、12~24 h亞組、24~48 h亞組、48~72 h亞組間兩兩比較,MAG的表達水平均無統(tǒng)計學(xué)差異(P> 0.05)。見表1。

    3 討論

    既往對新生兒HI腦損傷的研究多集中于神經(jīng)元的損傷和修復(fù),較少關(guān)注髓鞘的損傷。事實上,少突膠質(zhì)細胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘形成細胞,容易受到腦缺血的影響。

    MBP是中樞髓鞘的一種結(jié)構(gòu)性蛋白,約占髓鞘蛋白質(zhì)總量的30%,具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性,存在于有髓神經(jīng)髓鞘的漿膜面,是中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損的標(biāo)志物[4]。MBP起到維持髓鞘結(jié)構(gòu)和功能、促進神經(jīng)快速傳導(dǎo)、維持神經(jīng)傳導(dǎo)絕緣的作用[5]。本研究中,HI模型組MBP的表達較對照組降低,提示HI后可能發(fā)生了髓鞘損傷,在6~12 h達到最低值后出現(xiàn)了小幅度升高,而后又降低,說明可能同時存在少突膠質(zhì)細胞持續(xù)性損傷以及髓鞘再生。體外細胞研究[6]提示,缺氧可引起神經(jīng)干細胞向少突膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞分化而抑制其向神經(jīng)元分化。研究[7]表明,側(cè)腦室下區(qū)的少突膠質(zhì)細胞前體細胞在生理和缺血條件下可以分化為髓鞘形成的少突膠質(zhì)細胞,但體內(nèi)環(huán)境更加復(fù)雜,具體作用機制有待進一步明確。MBP具有強堿性,當(dāng)發(fā)生大量髓鞘損傷時,MBP進入血液和腦脊液,并作為抗原激活免疫系統(tǒng),誘導(dǎo)繼發(fā)性炎癥反應(yīng),導(dǎo)致神經(jīng)細胞凋亡[8]。因此,進行早期干預(yù)保護神經(jīng)膠質(zhì)細胞,抑制脫髓鞘進程,促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)再髓鞘化,對改善HIE患兒的預(yù)后尤為重要。

    MOG在中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘和少突膠質(zhì)細胞的外表面表達,因此更容易受到免疫系統(tǒng)攻擊,被認為和一些自身免疫性疾病相關(guān)[9]。MOG的表達比其他髓鞘蛋白開始得晚,因此可以作為少突膠質(zhì)細胞成熟的標(biāo)志[10]。本研究中,對照組少突膠質(zhì)細胞中MOG的表達量極少,HI模型組MOG的表達呈先升高后降低的趨勢,在6~12 h達到最高值,其可能原因是MOG表達的時間較晚,在HI過程中成熟的少突膠質(zhì)細胞逐漸增多,同時也存在少突膠質(zhì)細胞損傷,在6~12 h前少突膠質(zhì)細胞的生成大于缺失,MOG的表達增加可能會干擾受損神經(jīng)的修復(fù)。在 6~12 h后,少突膠質(zhì)細胞的生成減弱,損傷加強,MOG的表達逐漸減少。

    MAG在最內(nèi)層髓磷脂膜包裹物上表達,直接包裹在軸突表面[11]。MAG具有雙重特性,既是軸突生長因子,又能抑制軸突再生;在胎兒時期,MAG是一種刺激劑,當(dāng)髓鞘形成完成時,MAG變成一種抑制劑。它可以增強軸突-髓鞘的長期穩(wěn)定性,并調(diào)節(jié)軸突細胞骨架。除在軸突-髓鞘穩(wěn)定方面的作用外,MAG還抑制損傷后軸突的再生[12]。MAG通過與特定的神經(jīng)元糖脂(神經(jīng)節(jié)苷脂)相互作用來維持髓鞘-軸突間距,抑制軸突再生并控制髓磷脂的形成。本研究中,HI模型組MAG的表達較對照組減少,但HI模型組各亞組間無統(tǒng)計學(xué)差異,說明在新生兒HIE中,會發(fā)生MAG丟失。

    綜上所述,新生豬HI后可發(fā)生腦白質(zhì)損傷,其發(fā)病機制可能與氧化應(yīng)激、興奮性氨基酸積累、小膠質(zhì)細胞激活有關(guān)。本研究使用新生豬HI模型,很好地模擬了新生兒HIE的病理生理過程。本研究中,HI后MBP、MAG的表達均降低,MOG的表達先升高再降低,說明HI可引起髓鞘和少突膠質(zhì)細胞的損傷。這也提示臨床在治療新生兒HIE時,在挽救神經(jīng)細胞的同時,還應(yīng)該關(guān)注髓鞘的損傷,以及脫髓鞘改變對神經(jīng)元的繼發(fā)性損傷和對軸突再生的抑制作用。保護髓鞘、促進小膠質(zhì)細胞對髓鞘裂解產(chǎn)物的清除、阻斷介導(dǎo)MAG和MOG對神經(jīng)軸突抑制作用的下游信號分子,對改善HIE患兒的遠期預(yù)后也會起到一定作用。

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