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    支氣管擴(kuò)張癥微生物感染的研究進(jìn)展

    2022-11-26 23:48:06劉雪健王佳賀
    關(guān)鍵詞:嗜血銅綠單胞菌

    劉雪健,王佳賀

    (中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第一內(nèi)科綜合病房,沈陽(yáng) 110134)

    支氣管擴(kuò)張癥是一種慢性損傷性疾病,其病理特征是永久的支氣管擴(kuò)張和嚴(yán)重的支氣管炎癥反應(yīng)。支氣管擴(kuò)張癥在歐洲和北美洲的患病率為67~566/10萬(wàn),我國(guó)則高達(dá)1 200/10萬(wàn)[1]。支氣管擴(kuò)張癥的病因涉及遺傳、感染、環(huán)境污染及過(guò)敏等多種因素。其中,感染是導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張癥急性加重的重要原因。流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎鏈球菌是支氣管擴(kuò)張患者痰液中最常分離到的致病菌[2]。慢性感染導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張的進(jìn)展,而炎癥和黏膜纖毛清除受損導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)改變,從而促進(jìn)感染的發(fā)展[3]。

    銅綠假單胞菌等微生物以及從培養(yǎng)物中鑒定出的其他革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性微生物與疾病的進(jìn)展、預(yù)后以及驅(qū)動(dòng)氣道中白細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥相關(guān)[4]。因此,對(duì)于頻發(fā)急性加重的支氣管擴(kuò)張癥,長(zhǎng)期抗生素治療仍然是當(dāng)前主要的治療方法。對(duì)肺微生物群落的分子學(xué)研究正在改變對(duì)氣道微生物學(xué)的認(rèn)識(shí),研究者需要改變既往對(duì)微生物病理和結(jié)構(gòu)的分型認(rèn)識(shí)。微生物的分型可以潛在地提供疾病亞型、治療反應(yīng)及未來(lái)治療方向[5-6]。鑒于此,本文著重對(duì)微生物組在支氣管擴(kuò)張中的潛在作用進(jìn)行綜述。

    1 健康的肺微生物組

    微生物組的定義是環(huán)境中所有微生物的組合遺傳物質(zhì)[7],它與微生物群不同,后者是指在特定生態(tài)位中共生和致病微生物的群落[8]。微生物組研究領(lǐng)域的核心是要認(rèn)識(shí)到人體是多種不同微生物的宿主,微生物與宿主之間的相互作用可對(duì)疾病與健康產(chǎn)生重要影響[9]。臨床上通常采用培養(yǎng)基培養(yǎng)呼吸道細(xì)菌,主觀性地選擇了需氧呼吸道病原,對(duì)于厭氧菌及病毒則不易檢測(cè)[10]。分子生物學(xué)檢測(cè)方法可為培養(yǎng)基培養(yǎng)提供替代方法,包括16S核糖體RNA(16S rRNA) 測(cè)序和宏基因組測(cè)序[11]。這些方法旨在從樣本中存在的所有細(xì)菌或宏基因組學(xué)的所有DNA序列中獲取遺傳信息。通過(guò)16S rRNA測(cè)序在健康的肺中鑒定出的常見(jiàn)菌群包括變形桿菌、硬毛菌和擬桿菌,在屬水平上,鏈球菌、普氏菌和韋永氏菌占主導(dǎo),嗜血桿菌和奈瑟氏菌所占比例較小[11-12]。健康的肺微生物組被認(rèn)為是短暫的,受以下3個(gè)方面影響:(1) 微生物吸入量,即經(jīng)氣道吸入和直接黏膜分散而進(jìn)入呼吸道的微生物的量;(2) 黏膜纖毛系統(tǒng)和先天免疫系統(tǒng)清除微生物的速度;(3) 肺部某些區(qū)域的狀況是否能夠促進(jìn)微生物生長(zhǎng)[13]。肺部疾病會(huì)改變肺部結(jié)構(gòu)并改變區(qū)域生長(zhǎng)條件,支氣管擴(kuò)張癥氣道變寬,導(dǎo)致黏膜纖毛清除失敗,細(xì)菌黏附,增加細(xì)菌載量,并發(fā)展為慢性感染[13]。

    2 支氣管擴(kuò)張癥微生物組與培養(yǎng)

    現(xiàn)有研究[14]表明,支氣管擴(kuò)張癥的微生物組是復(fù)雜的、高度個(gè)體化的,且包含多個(gè)細(xì)菌屬,并初步證明與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。低用力肺活量和囊性支氣管擴(kuò)張的存在被認(rèn)為是患者定植相關(guān)的危險(xiǎn)因素[15]。用傳統(tǒng)的培養(yǎng)方法檢測(cè)支氣管擴(kuò)張癥患者呼吸道樣本,流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌等是最常見(jiàn)的致病菌[8]。隨著疾病的嚴(yán)重程度不同,分離出的微生物也具有一定差異。研究[2]發(fā)現(xiàn),輕度支氣管擴(kuò)張癥急性加重期分離出的主要細(xì)菌是副流感嗜血桿菌,而中度和重度患者則以銅綠假單胞菌為主。WOO等[16]對(duì)29例支氣管擴(kuò)張癥患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)16年的隨訪,證明了微生物組的顯著穩(wěn)定性,盡管多次采用抗生素治療,優(yōu)勢(shì)菌群仍保持不變,且癥狀亦保持相對(duì)特異性。無(wú)論采用何種療法,銅綠假單胞菌或流感嗜血桿菌的慢性感染往往持續(xù)多年,大多不會(huì)隨時(shí)間變化而出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)菌群的變遷[17]。研究[2]表明,重度支氣管擴(kuò)張癥患者痰液中病毒檢出率明顯高于病情較輕的患者,而細(xì)菌的檢出率在穩(wěn)定期和急性加重期并無(wú)差別。

    3 微生物組對(duì)疾病嚴(yán)重程度的影響

    多種細(xì)菌、病毒和環(huán)境因素都可能導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張,因此,很難確定究竟是何種微生物在急性發(fā)作中起關(guān)鍵作用。目前的研究[18]表明,細(xì)菌載量在肺部炎癥及疾病轉(zhuǎn)歸中有重要作用。急性加重期微生物組的變化是錯(cuò)綜復(fù)雜的,有的患者微生物組變化極小,而有的患者則顯示出不同分類群的相對(duì)豐度發(fā)生了變化。COX等[19]指出與基線相比,急性加重期細(xì)菌載量沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著增加,且加重期的細(xì)菌多樣性和其他微生物組參數(shù)也未見(jiàn)一致的變化。這并不意味著微生物組不參與支氣管擴(kuò)張癥的病情加重,而是后者由多種因素共同作用所致。

    在支氣管擴(kuò)張和低劑量紅霉素研究[20](BLESS)中,對(duì)穩(wěn)定支氣管擴(kuò)張癥患者進(jìn)行雙盲、安慰劑對(duì)照的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[20]。結(jié)果表明,與安慰劑相比,低劑量紅霉素(400 mg,2次/d) 治療48周的患者急性加重次數(shù)明顯減少,與其他微生物組譜相比,假單胞菌或嗜血桿菌為主的微生物組患者肺功能顯著降低。研究[21]表明,以嗜血桿菌為主的微生物組患者的病情加重次數(shù)較少,而以假單胞菌為主的微生物組患者的病情加重頻率總體較高。銅綠假單胞菌感染患者臨床預(yù)后更差,急性發(fā)作更頻繁,肺功能下降更快,氣道分泌物更多,對(duì)抗生素需求量更大[22-23]。

    BLESS研究中,對(duì)微生物組與炎癥指標(biāo)[痰液白細(xì)胞介素(interlukin,IL) -1β、IL-8、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP) 和血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)]進(jìn)行了分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)假單胞菌及嗜血桿菌為主的微生物組與血清CRP、痰液IL-1β和IL-8水平升高有關(guān)。基于優(yōu)勢(shì)微生物組的分層患者顯示,與以假單胞菌為主的微生物組相比,以流感嗜血桿菌為主的微生物組的MMP2和MMP8水平更高[20-21]。但該數(shù)據(jù)集(86例) 相對(duì)較小,其中嗜血桿菌(31例) 或假單胞菌(22例) 的微生物組數(shù)量不多,因此,仍需要樣本量更大的研究來(lái)證實(shí)以上結(jié)論。也有研究[2]發(fā)現(xiàn),病毒和細(xì)菌混合感染患者的血清CRP水平顯著高于單純病毒感染和無(wú)病原微生物感染的患者,同時(shí)分離出病毒和細(xì)菌患者的血清IL-8水平高于未分離出病原微生物的患者,細(xì)菌合并病毒感染患者全身炎癥反應(yīng)重。

    近年來(lái),關(guān)于大環(huán)內(nèi)酯類藥物在支氣管擴(kuò)張癥治療中的研究較多。羅紅霉素可抑制氣道中性粒細(xì)胞,保護(hù)上皮細(xì)胞,減少膜磷酯損傷,進(jìn)而抑制細(xì)胞炎癥,并有效促進(jìn)周圍組織的修復(fù)。此外,羅紅霉素還具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用,能夠破壞細(xì)菌背膜,抑制細(xì)菌生長(zhǎng)[24-25]。紅霉素能降低肺假單胞菌占主導(dǎo)的菌屬豐度,并促進(jìn)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌的轉(zhuǎn)移。大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)治療支氣管擴(kuò)張癥非常有益,但長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看大環(huán)內(nèi)酯類可加重銅綠假單胞菌感染[24]。目前尚無(wú)關(guān)于吸入抗生素對(duì)微生物組的影響的研究。理想情況下,應(yīng)研究所有常用抗生素治療支氣管擴(kuò)張癥對(duì)肺微生物組的影響[26]。

    4 真菌、病毒和非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculosis mycobacteria,NTM) 的作用

    真菌、病毒和NTM多導(dǎo)致重度支氣管擴(kuò)張癥,但其作用機(jī)制目前尚不明確[9,27]。亞洲和歐洲支氣管擴(kuò)張隊(duì)列(CAMEB) 研究首次調(diào)查了238例亞洲支氣管擴(kuò)張癥患者,在其支氣管擴(kuò)張菌群中觀察到的常見(jiàn)真菌是曲霉菌、隱球菌和克拉維菌屬[28]。檢測(cè)出的真菌具有地理差異,利用qPCR檢測(cè)到2種不同的曲霉菌,新加坡及馬來(lái)西亞吉隆坡患者中被檢測(cè)出的主要菌種是煙曲霉菌,而蘇格蘭鄧迪患者中以土曲霉菌為主要菌種。

    呼吸道病毒感染是慢性氣道疾病(如哮喘、慢性阻塞性肺疾?。?病情加重的主要原因,但在促進(jìn)支氣管擴(kuò)張癥急性加重中的作用尚不清楚。在二十世紀(jì)中葉,麻疹病毒曾是兒童支氣管擴(kuò)張癥的重要感染原,但隨著相關(guān)疫苗接種計(jì)劃的普及,感染明顯減少。A和B流感病毒、腺病毒、副流感病毒、鼻病毒和人類T淋巴細(xì)胞病毒-1已在支氣管擴(kuò)張癥患者中被鑒定[29]。MITCHELL等[30]對(duì)47例和27例支氣管擴(kuò)張癥患者進(jìn)行PCR檢測(cè),結(jié)果分別在39%和59%的患者中發(fā)現(xiàn)了病毒。表明即使在疾病穩(wěn)定期間,病毒的感染率也非常高,但病毒究竟是病情惡化的原因還是后果,有待進(jìn)一步研究。有研究者[29]提出,即使細(xì)菌負(fù)荷和多樣性穩(wěn)定,病毒也可在支氣管擴(kuò)張癥中發(fā)揮作用。

    支氣管結(jié)核和肺結(jié)核是我國(guó)支氣管擴(kuò)張癥的常見(jiàn)病因,尤其是肺上葉支氣管擴(kuò)張。但目前對(duì)NTM在支氣管擴(kuò)張微生物組中的作用了解甚少。常見(jiàn)的NTM包括鳥(niǎo)分枝桿菌復(fù)合物和膿腫分枝桿菌復(fù)合物[31]。正如禽鳥(niǎo)分枝桿菌亞種誘發(fā)克羅恩病一樣[32],NTM也可能觸發(fā)支氣管擴(kuò)張,但其機(jī)制尚不明確。

    目前,對(duì)真菌、NTM和病毒作用的研究較少,部分原因是受限于研究方法。這些生物,特別是真菌和NTM,目前存在與DNA提取有關(guān)的困難,在測(cè)序方法和鑒定微生物的數(shù)據(jù)庫(kù)方面缺乏適當(dāng)?shù)膮f(xié)議。微生物組研究廣泛使用的16S rRNA測(cè)序方法不能準(zhǔn)確識(shí)別分枝桿菌。SULAIMAN等[33]使用16S rRNA測(cè)序研究了1組NTM感染患者,盡管其NTM培養(yǎng)陽(yáng)性,但通過(guò)測(cè)序鑒定出的分枝桿菌卻很少。

    5 總結(jié)與展望

    目前,微生物組數(shù)據(jù)尚未導(dǎo)致臨床實(shí)踐發(fā)生變化,但研究微生物組與臨床表現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)有助于指導(dǎo)支氣管擴(kuò)張癥的治療。

    當(dāng)前的微生物組測(cè)序方法耗時(shí)且需要專門的生物信息學(xué)分析,因此,難以應(yīng)用于臨床。牛津納米孔技術(shù)(Oxford nanopore technologies,MinION) 和單分子實(shí)時(shí)測(cè)序等第三代測(cè)序技術(shù)具有用于臨床實(shí)踐的潛力。MinION已被用于下呼吸道感染的微生物學(xué)調(diào)查,并在英國(guó)INHALE研究中用于迅速確定醫(yī)院獲得和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的原因[34]。新興技術(shù)開(kāi)始被用于解決細(xì)菌的代謝、基因表達(dá)、抗性和宿主反應(yīng),這是一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域,這些技術(shù)有望用于支氣管擴(kuò)張癥的研究。

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