重度抑郁癥與腸道菌群關(guān)系的研究進(jìn)展

王冬，湯艷清

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科，沈陽 110001）

重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD） 是一種令人逐漸衰弱的精神疾病，全世界約有3億人被不同程度的抑郁癥困擾［1］。研究［2］顯示，MDD是人類致殘的主要原因之一，每年約80萬自殺死亡與其相關(guān)。目前，盡管對(duì)MDD病因的認(rèn)知有顯著的改善，但尚不完全明確，相應(yīng)的治療手段亦不完善。腸道菌群是包括細(xì)菌在內(nèi)的數(shù)萬億微生物的集合，是微生物群及其遺傳物質(zhì)的集合，它們棲息在人類宿主體內(nèi)并與宿主相互作用［3］。已有研究［4］認(rèn)為腸道菌群對(duì)宿主來說非常重要，它能夠整合到宿主功能中，將其稱為“被忽視的器官”。腸道菌群是與MDD病理生理學(xué)有關(guān)的新興研究領(lǐng)域，腸道菌群與MDD的相關(guān)性研究日益受到關(guān)注。本研究對(duì)腸道菌群與MDD的關(guān)系研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MDD發(fā)病機(jī)制及治療

MDD是一種常見的精神疾病，但MDD的病因仍不明確。研究人員提出了各種假說來闡述MDD的病因。其中單胺假說是最常見的病因之一，認(rèn)為抑郁狀態(tài)下突觸間隙中的單胺類物質(zhì)［5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素和多巴胺等］濃度降低［5-6］。5-HT是一種由色氨酸合成的吲哚胺，與由酪氨酸合成的兒茶酚胺（腎上腺素和多巴胺） 一起集中在神經(jīng)元末端的小泡中［7］，在神經(jīng)信號(hào)傳遞過程中被釋放到突觸空間。5-HT的作用在被神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞線粒體膜上的單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO） 重新捕獲和降解時(shí)結(jié)束［8］，因此，治療MDD第一代藥物的作用機(jī)制是增加單胺水平，經(jīng)典抗抑郁藥是MAO抑制劑（MAO inhibitors，MAOI） 和三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressant，TCA），然后出現(xiàn)了選擇性5-HT再攝取抑制劑［9］。目前，研究［10］認(rèn)為MAOI和TCA具有嚴(yán)重的不良反應(yīng)（高血壓危象、心動(dòng)過速、心律失常等），不應(yīng)作為治療MDD的首選方法。因此，闡明MDD發(fā)病機(jī)制及研究新的治療藥物至關(guān)重要。

2 腸道菌群及其相關(guān)疾病

腸道菌群指存在于胃腸道的所有微生物，主要由細(xì)菌、某些病毒和真菌組成。約1 000～1 150種細(xì)菌存在于人類結(jié)腸中，每個(gè)個(gè)體至少有160種［11］。腸道菌群能夠維持宿主的內(nèi)環(huán)境平衡，并具有免疫和代謝功能，腸道菌群失調(diào)不僅與胃腸道疾病有關(guān)，還與癌癥、代謝疾病、過敏和免疫疾病等有關(guān)［12］。最近研究［13］表明腸道菌群與自閉癥、焦慮癥、肥胖癥、精神分裂癥、帕金森病和阿爾茨海默病相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究［14］證實(shí)腸道菌群通過炎癥反應(yīng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸影響神經(jīng)傳遞，進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。腸道細(xì)菌與大腦之間的聯(lián)系途徑還不完全明確，但壓力誘發(fā)的“腸道滲漏”可能發(fā)揮了作用［15］。腸道黏膜屏障受損導(dǎo)致的細(xì)菌易位增加與免疫系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸激活有關(guān)［16］。

3 腸道菌群的作用機(jī)制

近年來，人們已經(jīng)逐漸認(rèn)識(shí)到腸-腦軸在維持體內(nèi)健康方面的重要性［17］。腸-腦軸通過神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)免疫以及神經(jīng)解剖途徑在大腦和腸道之間形成一種雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在神經(jīng)發(fā)育、精神病、神經(jīng)退行性疾病、年齡相關(guān)的生物學(xué)和生理學(xué)基礎(chǔ)的領(lǐng)域中受到了越來越多的關(guān)注［18］。腸道菌群能產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)、短鏈脂肪酸、支鏈氨基酸和腸道激素等。其中短鏈脂肪酸（乙酸、丁酸、丙酸和乳酸） 能夠進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，并且可能通過循環(huán)系統(tǒng)向大腦傳遞信號(hào)［19］。腸道菌群可以調(diào)節(jié)色氨酸代謝，進(jìn)而調(diào)節(jié)5-HT信號(hào)傳遞。腸道菌群也能合成多巴胺、去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸和乙酰膽堿［20］。此外，腸道菌群含有與微生物相關(guān)的炎性細(xì)胞因子，這些炎性細(xì)胞因子可以被腸神經(jīng)系統(tǒng)中的Toll樣受體識(shí)別［21］。事實(shí)上，腸道內(nèi)還含有大量的免疫細(xì)胞，炎性細(xì)胞因子通過腸道上皮黏液層物理屏障之后，免疫細(xì)胞形成抗炎細(xì)胞因子為機(jī)體提供第二道防線。因此，腸道菌群影響促炎和抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并通過循環(huán)系統(tǒng)向大腦傳遞信號(hào)［22］。

迷走神經(jīng)與腸-腦軸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)密切相關(guān)，是腸道和大腦之間的主要溝通方式。迷走神經(jīng)切斷術(shù)通常用于治療消化性潰瘍病，已有研究［23］表明其與降低患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。相反，臨床研究中鼠李糖乳桿菌的許多有益作用在迷走神經(jīng)切斷術(shù)后消失，刺激迷走神經(jīng)可用于抗抑郁治療［24］。近年來，利用光遺傳學(xué)刺激迷走神經(jīng)，能產(chǎn)生許多自主效應(yīng)，進(jìn)而引起器官的生理反應(yīng)。研究［25］表明，對(duì)抗抑郁藥物沒有反應(yīng)的患者在接受光遺傳學(xué)刺激迷走神經(jīng)輔助干預(yù)8周后，抑郁和焦慮癥狀較對(duì)照組明顯減輕。

4 MDD對(duì)腸道菌群的影響

近年來，越來越多的研究表明MDD患者腸道菌群組分發(fā)生改變，大多數(shù)“抑郁菌群”的研究顯示抑郁患者和健康對(duì)照者之間腸道菌群組分存在差異，整個(gè)腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，而不是單個(gè)物種的豐富度改變。

最近研究［26］報(bào)告了腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）、MDD和IBS/MDD共病患者之間相似的益生菌特征。其中80%MDD患者和85%IBS患者特點(diǎn)是細(xì)菌多樣性較低，類桿菌或普雷沃菌屬的代表性擴(kuò)大，結(jié)腸炎癥增加。IBS/MDD共病患者組顯示相對(duì)平衡的腸道菌群組成，免疫激活不明顯。JIANG等［27］在一項(xiàng)隊(duì)列研究中報(bào)告了活動(dòng)期MDD患者的細(xì)菌多樣性，顯示活動(dòng)期MDD患者體內(nèi)擬桿菌和變形菌增多，而厚壁菌減少。其中，變形菌中的愛麗斯普思菌種是一種吲哚陽性菌種，可以影響色氨酸代謝，也可能會(huì)干擾腸道內(nèi)5-HT代謝，使抑郁癥患者腸道內(nèi)豐度增加［28］。色氨酸主要代謝途徑在腸道菌群的直接或間接控制下產(chǎn)生5-HT、犬尿氨酸和吲哚衍生物［29-31］。研究［28］顯示，炎癥性腸病、IBS、糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝、動(dòng)脈粥樣硬化、焦慮、抑郁和自閉癥都會(huì)受到色氨酸代謝終產(chǎn)物的影響，表明微生物群的影響至少部分由色氨酸代謝受損引起。另有研究［32-33］發(fā)現(xiàn)愛麗斯普思菌種在慢性疲勞綜合征和IBS患者中增多，而慢性疲勞綜合征患者往往伴有抑郁癥狀。ZHENG等［34］研究腸道菌群組成時(shí)發(fā)現(xiàn)，MDD患者類桿菌門減少、放線菌門和厚壁菌門增加。而將MDD患者糞便腸道菌群移植到無菌小鼠和接受“抑郁腸道菌群”小鼠身上則表現(xiàn)出焦慮和抑郁樣行為，表明抑郁表型是通過腸道菌群傳播的?？梢?，MDD可以使腸道菌群發(fā)生改變。然而，還需要考慮飲食和藥物治療等因素影響，進(jìn)而明確MDD對(duì)腸道菌群的作用。

5 與腸道菌群相關(guān)的MDD治療

腸道菌群失調(diào)可誘發(fā)多種生理和心理疾病，這些疾病治療可通過恢復(fù)腸道菌群來完成?；謴?fù)正常腸道菌群的有效方法有益生菌、健康飲食和糞菌移植。

5.1 益生菌

益生菌是產(chǎn)生有益健康的腸道細(xì)菌，臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究都表明補(bǔ)充益生菌可以緩解抑郁癥狀，甚至達(dá)到與傳統(tǒng)抗抑郁治療相似的效果。一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、對(duì)照的研究［35］顯示服用益生菌能夠減輕患者的抑郁和焦慮癥狀，改善患者的認(rèn)知和新陳代謝。動(dòng)物研究［36］表明精神生物學(xué)的抗抑郁作用與腸-腦軸的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。已報(bào)道的具有治療作用益生菌主要為乳酸菌，包括干酪乳桿菌、瑞士乳桿菌和雙歧桿菌［37］。

5.2 健康飲食

健康飲食是通過增加腸道微生物群的多樣性和穩(wěn)定性來改善健康狀態(tài)的［38］。抑郁癥狀促使人們食用高糖和飽和脂肪食物而導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，并使抑郁癥狀加重。有研究［39］證明，高脂肪、高糖飲食會(huì)增加腸道通透性和促炎癥信號(hào)。而富含纖維和短鏈脂肪酸的飲食可視為MDD的輔助治療［40］。健康飲食可以刺激腸道中有益菌增殖并可能通過腸-腦軸來改善行為和認(rèn)知。同樣，不健康的飲食最近也被認(rèn)為是導(dǎo)致抑郁癥的重要因素［41］。

5.3 糞菌移植

糞菌移植是將健康供體的糞便移植到受者腸道，以恢復(fù)受損腸道菌群［42］。有研究［43］表明 將MDD患者的糞便菌群移植到菌群缺失的大鼠體內(nèi)，可以誘導(dǎo)受體動(dòng)物快感缺乏和類似焦慮的行為，并引起色氨酸代謝改變，表明腸道菌群可能在抑郁癥的發(fā)展中發(fā)揮作用，并可能為抑郁癥的治療和預(yù)防提供一個(gè)可控制的靶點(diǎn)。盡管沒有關(guān)于這種反向途徑（健康供體獲得MDD患者的糞菌移植） 的研究調(diào)查，但是與腸道菌群相關(guān)的遺傳性表明糞菌移植可能對(duì)治療MDD有價(jià)值［44］。

綜上所述，腸道菌群對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和行為具有調(diào)節(jié)作用，腸道菌群和MDD之間存在相互作用，腸道菌群失調(diào)可能與MDD的發(fā)病相關(guān)。因此進(jìn)一步明確腸道菌群與MDD之間的關(guān)系對(duì)于MDD的預(yù)防、診斷和治療具有重要意義。