以長期腰背痛和自發(fā)骨折為表現(xiàn)的老年不分泌型多發(fā)性骨髓瘤一例

宋謌，楊波，樓方定，閻麗，周長喜，吳璇，蔡力力，朱平*，盧學(xué)春

(中國人民解放軍總醫(yī)院：1第二醫(yī)學(xué)中心老年醫(yī)學(xué)科，2國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，3第二醫(yī)學(xué)中心血液科，4第一醫(yī)學(xué)中心血液科，5第二醫(yī)學(xué)中心檢驗(yàn)科，北京 100853)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM) 是一種造血系統(tǒng)惡性腫瘤，又稱為漿細(xì)胞瘤，在血液病惡性腫瘤中發(fā)病率居第2位[1，2]，約占所有惡性血液病的10%[2]，中位發(fā)病年齡65～75歲。大部分MM患者無明顯特異性表現(xiàn)，尤其在疾病的早期，很多患者因?yàn)榘Y狀不典型容易出現(xiàn)漏診或誤診[2]。本文報(bào)道1例以重度骨質(zhì)疏松就診的72歲老年不典型多發(fā)性骨髓瘤患者。

1 病例摘要

患者男性，72歲，主因“腰背部疼痛1年余，加重2周”入院?；颊?018年6月按摩后出現(xiàn)背部酸痛，疼痛數(shù)字等級量表(numeric rating scale，NRS)評估為4～5分，于多家醫(yī)院就診考慮骨質(zhì)疏松，予外用膏藥治療。后來背痛緩慢加重，運(yùn)動或勞累后NRS增至6～7分，2019年7月脊柱核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)回報(bào)：胸8椎體壓縮性骨折，給予樂松聯(lián)合膏藥治療后背痛進(jìn)展，NRS最高7～8分，僅能下地如廁。2019年8月27日復(fù)查胸腰椎MRI示胸7～8椎體陳舊壓縮骨折，多發(fā)椎體變扁，腰1椎體新近壓縮性骨折可能；腰1～5椎體不同程度骨髓骨折、骨髓水腫；腰背部皮下筋膜炎(圖1)。臨床診斷為骨質(zhì)疏松、筋膜炎，給予曲馬多止痛，隨疼痛進(jìn)展患者全天臥床，勉強(qiáng)自主翻身。疾病期間，先后于多家醫(yī)院多次行血液免疫球蛋白檢驗(yàn)及血、尿蛋白電泳(免疫固定電泳及血清蛋白電泳)檢查，均為陰性結(jié)果。

為緩解疼痛，患者2019年9月6日于外院行腰2/4椎體后凸成形術(shù)，術(shù)中取腰2椎體病理示：骨及骨髓組織三系比例大致正常，局部間質(zhì)黏液變性，未見明確惡性成分。術(shù)后背痛稍有改善，口服曲馬多后可拄拐下地。2019年12月再次出現(xiàn)背痛，NRS達(dá)9分，逐漸放射至雙側(cè)肋骨，2020年1月復(fù)查胸椎MRI，可見胸椎多發(fā)椎體不同程度壓縮改變，較前明顯進(jìn)展。腰椎MRI示腰骶椎不除外占位性病變。骨掃描示胸腰椎椎體、雙側(cè)肋骨多發(fā)異常濃聚灶，病灶較前增多。調(diào)整為鹽酸羥考酮止痛，其后疼痛持續(xù)進(jìn)展，爆發(fā)痛時(shí)加用氨酚羥考酮(每日1片加至每日4片)，翻身即出現(xiàn)重度疼痛，伴大汗、心率增快，夜間嚴(yán)重影響睡眠，其后因新型冠狀病毒肺炎疫情管理需要居家，疼痛逐步進(jìn)展至無法自主翻身，于中國人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心老年醫(yī)學(xué)科住院。

圖1 第2次脊柱MRI影像(2019年8月)Figure 1 The second spinal MRI image (August 2019)A: MRI T2 image of lumbar vertebrae; B: MRI T1 image of thoracic vertebrae; C: MRI T2 image of thoracic vertebrae.MRI: magnetic resonance imaging.

患者平車推入我科，因疼痛影響食欲，進(jìn)食量減少至發(fā)病前1/4,自2019年12月至入院時(shí)，體質(zhì)量下降約15 kg，近1個(gè)月下降5 kg，便秘，每2日使用開塞露輔助排便，排尿量及尿色未見明顯異常。既往有高血壓病1級(高危)、2型糖尿病、冠心病、穩(wěn)定型心絞痛、心律失常，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史。無疫區(qū)、疫水接觸史。吸煙30年，每日約10支，2010年戒煙，偶有飲酒，飲酒史30年，發(fā)病后戒酒。

入院時(shí)體溫36.1 ℃，脈搏90次/min，呼吸18次/min，血壓124/67 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。因腰背痛長期臥床，卡氏功能狀態(tài)評分(Karnofsky performance status, KPS)30～40分，輕度貧血貌，全身皮膚黏膜無黃染、出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)、肝脾未觸及。胸肋骨壓痛，以雙側(cè)肋骨壓痛為重，患者明顯表現(xiàn)拒按。雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及少量散在濕啰音。心腹查體未見明顯異常。血常規(guī)：血紅蛋白96 g/L，白細(xì)胞6.31×109/L，中性粒細(xì)胞0.543，淋巴細(xì)胞0.319，血小板415×109/L。血沉：91 mm/h。生化：血鈣3.48 mmol/L，余肝腎功能、尿便常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物、3次免疫球蛋白及血、尿電泳均未見異常。

入院后給予輸注液體水化、唑來膦酸、鮭降鈣素降鈣、腸內(nèi)腸外營養(yǎng)等對癥治療，完善正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography computer tomography，PET-CT)檢查。結(jié)果顯示：掃及范圍內(nèi)骨骼彌漫骨質(zhì)破壞，多呈蟲蝕樣改變，不均勻放射性攝取增高，累及雙側(cè)肋骨、脊柱椎體、骨盆諸骨及雙側(cè)股骨近段，SUVmax: 2.4～5.1。檢查結(jié)論：視野內(nèi)骨骼彌漫骨質(zhì)破壞，不均勻代謝增高，首先考慮腫瘤性或血液系統(tǒng)疾病(多發(fā)性骨髓瘤？)，建議完善全身檢查及骨髓穿刺(左側(cè)恥骨)；多發(fā)骨折后改變；雙腎多發(fā)囊腫，右腎血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma，AML)可能；前列腺增生；視野內(nèi)雙肺下葉少許慢性炎，雙側(cè)胸腔少量積液。

2 臨床病理討論

2.1 第1次會診

閻麗副主任醫(yī)師：患者為老年男性，病程約23個(gè)月。腰背痛的原因是脊柱多發(fā)壓縮性骨折、骨破壞，結(jié)合PET-CT報(bào)告骨破壞呈彌漫性表現(xiàn)，考慮血液病、風(fēng)濕性疾病、骨結(jié)核、代謝性骨病、重度隱匿性感染等可累及全身骨骼的病因，需完善骨代謝、甲狀腺功能、結(jié)核菌感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(TB-spot)等檢查。

楊波副主任醫(yī)師：患者表現(xiàn)出的貧血、難治性高鈣血癥、多發(fā)性骨破壞，首先考慮漿細(xì)胞瘤，其中最常見也最符合的是多發(fā)性骨髓瘤，即“CRAB”癥狀[1，2][血鈣增高(calcium elevation)、腎功能損害(renal insufficiency)、貧血(anemia)、骨病(bone disease)]及繼發(fā)淀粉樣變性等相關(guān)表現(xiàn)。中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2020年修訂版)[2]明確指出該疾病的診斷條件為骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥10%和(或)組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤以及血清和(或)尿出現(xiàn)單克隆M蛋白加上以下任何一項(xiàng)。(1)靶器官損害表現(xiàn)(CRAB)：[C]校正血清鈣>2.75 mmml/L、[R]腎功能損害(肌酐清除率<40 ml/min或血清肌酐>177 μmol/L)、[A]貧血(血紅蛋白低于正常下限20 g/L或<100 g/L)、[B]溶骨性破壞，通過影像學(xué)檢查(X線片、CT或PET-CT)顯示1處或多處溶骨性病變。(2)無靶器官損害表現(xiàn)，但出現(xiàn)以下1項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)異常(SLiM):[S]骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥60%；[Li]受累(非受累)血清游離輕鏈比≥100；[M]MRI檢查出現(xiàn)>1處5 mm以上局灶性骨質(zhì)破壞。目前患者多項(xiàng)臨床表現(xiàn)支持多發(fā)性骨髓瘤診斷，可行骨穿明確診斷。

2020年4月24日，患者行無痛左側(cè)髂后上棘骨穿及活檢骨髓象，全片有核細(xì)胞少，以成熟階段粒細(xì)胞及成熟淋巴細(xì)胞為主(圖2)，骨髓活檢示造血細(xì)胞生成活躍，粒系增生活躍，各階段可見，幼稚前體細(xì)胞散在可見(圖3)；紅系增生尚活躍，幼紅細(xì)胞小簇可見；巨核可見，漿細(xì)胞增多，間質(zhì)性或成族可見，染色質(zhì)略疏松，淋巴細(xì)胞稍易見。局灶性纖維組織增生戈莫理氏染色(Gomori)：局灶陽性。骨髓免疫分型結(jié)果：獲取并分析50萬個(gè)細(xì)胞，各細(xì)胞群占有核細(xì)胞的比例為粒細(xì)胞(A門)39.14%，單核細(xì)胞(B門)7.73%，淋巴細(xì)胞(C門)19.00%，幼稚細(xì)胞(D門)2.51%，其他細(xì)胞(E門)30.63%。CD138陽性細(xì)胞(分布于E門)占有核細(xì)胞的1.47%，表達(dá)CD38、CD28、CD56，不表達(dá)CD19、CD20、CD27、CDl17。胞漿Kappa輕鏈表達(dá)占絕對優(yōu)勢，為表型異常的單克隆漿細(xì)胞。免疫分型意見：檢出1.47%的異常漿細(xì)胞，符合骨髓瘤免疫表型。請結(jié)合臨床及其他實(shí)驗(yàn)室檢查。

圖2 左側(cè)髂骨穿刺骨髓象(瑞氏染色)Figure 2 Marrow image of left iliac bone puncture with wright′s stainingA: ×100; B: ×1 000.

圖3 左側(cè)髂骨骨活檢病理(HGF三色染色和網(wǎng)印蛋白染色)Figure 3 Left iliac bone puncture biopsy pathologyA: HGF staining(×400); B:reticulin staining(×400).

2.2 第2次會診

周長喜副主任醫(yī)師、朱平主任醫(yī)師：患者病程中體溫未見升高，檢驗(yàn)結(jié)果回報(bào)不支持結(jié)核，復(fù)查肺CT未見確切感染征象，風(fēng)濕相關(guān)檢驗(yàn)未見明顯異常，仍考慮血液系統(tǒng)惡性腫瘤，傾向漿細(xì)胞瘤，需與罕見疾病鑒別，如多發(fā)孤立漿細(xì)胞瘤，可行CT引導(dǎo)下骨活檢。

2020年5月8日，患者行CT引導(dǎo)下穿刺活檢，病理結(jié)果顯示：(右側(cè)肋骨)穿刺骨及軟組織部分區(qū)域纖維組織增生。

2.3 第3次會診

盧學(xué)春主任醫(yī)師、樓方定主任醫(yī)師：患者手術(shù)病理(外院)、骨穿、骨活檢病理均未見腫瘤征象。骨穿結(jié)果回報(bào)成熟細(xì)胞比例約86%，漿細(xì)胞不易見到，免疫電泳等相關(guān)檢查結(jié)果回報(bào)陰性。血清免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)121 mg/dl、IgE 31 U/ml、IgG 995 mg/dl、IgM 22 mg/dl↓、Ig輕鏈Kappa(κ) 236 mg/dl、血β2-微球蛋白0.676 mg/dl↑。血、尿免疫固定電泳正常。24 h尿游離輕鏈Kappa(κ) 58.4 mg/dl(尿量2.4 L)，為輕度升高。由于骨髓象異常漿細(xì)胞不足10%，雖然有克隆性改變，但比例偏低。建議：(1)外院病理科借骨活檢切片，我院病理科會診；(2)目前診斷重度骨質(zhì)疏松癥,但仍不能除外多發(fā)性骨髓瘤、外傷性骨破壞及罕見疾病，如組織細(xì)胞增生癥X(朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥)；(3)再行胸骨穿刺涂片及骨髓免疫分型，如果骨穿結(jié)果再次陰性，可除外漿細(xì)胞腫瘤。

2020年5月18日行無痛胸骨穿刺，送骨髓象(圖4)及免疫分型、FISH檢測。

圖4 胸骨穿刺骨髓象(瑞氏染色)Figure 4 Pathological results of sternum puncture with Wright′s stainingA: ×100; B: ×1 000.

蔡力力副主任技師：骨髓涂片見到異常漿細(xì)胞平均占33.6%，胞體大小不一，部分核漿比增大，胞核圓形、橢圓形，居中或偏位，染色質(zhì)偏細(xì)，略疏松，部分細(xì)胞可見1個(gè)核仁，胞漿豐富，呈藍(lán)色、灰藍(lán)色，有泡沫感。破碎溶解細(xì)胞較易見。粒系占42.8%，各階段可見，余比例大致正常，嗜酸細(xì)胞可見。紅系占13.2%，比例大致正常，成熟紅細(xì)胞呈緡錢狀排列。淋巴細(xì)胞占6.4%。全片見巨核細(xì)胞185個(gè)，各型可見，血小板成堆可見。意見：考慮多發(fā)性骨髓瘤骨髓象。

根據(jù)上述結(jié)果，明確診斷為MM，Durie-Salmon分期(DS分期)ⅢA期，國際分期體系分期Ⅲ期，修正的國際分期體系分期Ⅱ期，國際骨髓瘤協(xié)作組危險(xiǎn)分層為標(biāo)危[2]。因血尿未檢出單克隆免疫球蛋白，故該患者屬于不分泌型MM。

其后，患者行6周期硼替佐米聯(lián)合地塞米松(簡稱PD或BD[3-5])方案，治療期間的主要副反應(yīng)為1度肝功能損傷，1度骨髓抑制-紅細(xì)胞。序貫2周期硼替佐米、地塞米松聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體(簡稱PAD)方案，主要副反應(yīng)為乏力2級，胃腸道反應(yīng)2級。每2周期評估患者治療效果，每次評估治療均為有效。治療前及治療4周期后胸骨CT影像詳見圖5(紅色箭頭示骨髓瘤典型的骨破壞結(jié)構(gòu)，破壞呈空泡樣表現(xiàn)，治療4周期后出現(xiàn)成骨傾向)。

圖5 治療前與治療4周期后胸骨CT影像Figure 5 CT image of sternum destruction before and after 4 cycles of treatmentA: before treatment; B: after treatment.

2020年9月30日，第6周期治療前復(fù)查胸骨穿刺，骨髓涂片回報(bào)：骨髓增生活躍，三系均可見，中性分葉核比例明顯增高，漿細(xì)胞偶見，個(gè)別染色質(zhì)略疏松，病理評估患者治療有效[6]?；颊叩?周期治療第4天，背部疼痛明顯緩解，停用止疼藥，在支具保護(hù)下可在床邊坐位進(jìn)餐。第2周期治療后，患者在輔助步行器幫助下可下地行走，進(jìn)食量增加，目前生活基本自理。

楊波副主任醫(yī)師：對這例患者一直門診隨訪用藥，用伊莎佐米聯(lián)合地塞米松方案維持治療，從2021年2月開始用到目前，患者一直為VGPR狀態(tài)(非常好的部分緩解)，完全恢復(fù)日常生活和社交能力。

部分老年漿細(xì)胞腫瘤患者首發(fā)癥狀不典型，可能出現(xiàn)誤診[2，3]。本例患者病程期間表現(xiàn)為持續(xù)加重的骨痛及骨破壞，出現(xiàn)頑固性高鈣血癥、惡液質(zhì)消耗狀態(tài)，單純骨質(zhì)疏松無法解釋。多次會診均考慮腫瘤性疾病，需鑒別實(shí)體瘤與血液系統(tǒng)腫瘤?；颊卟〕唐陂g輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院，多次實(shí)驗(yàn)室檢查、病理均不能明確診斷，僅給予重度骨質(zhì)疏松的臨床診斷。患者入院時(shí)骨痛較重，無法耐受MRI檢查，且外出檢查受限，為避免增加骨折部位，我們優(yōu)先選擇了PET-CT。國際骨髓瘤工作組的共識中推薦18F-FDG PET/CT為檢查多發(fā)性骨髓瘤和其他漿細(xì)胞疾病(如冒煙型多發(fā)性骨髓瘤和孤立性漿細(xì)胞瘤)的最佳影像學(xué)檢查方式之一[7-9]。PET-CT可以測定腫瘤大小，明確腫瘤受累部位，同時(shí)顯示脫氧葡萄糖代謝率，可以預(yù)測MM的預(yù)后[2，8]。

有研究證明，在PET/CT中存在3個(gè)或更多FDG濃聚的局灶性骨病變的多發(fā)性骨髓瘤患者總體生存率更低[8]；3個(gè)或更多的局灶性病變時(shí)，SUVmax超過4.2和髓外病變都提示預(yù)后不良[9]。另外一項(xiàng)針對142例新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者的研究中，彌漫性與更高級別相關(guān)聯(lián)，高貧血率、高血鈣率、高乳酸脫氫酶水平與骨髓漿細(xì)胞可作為分期的基礎(chǔ)[10]。MRI表現(xiàn)為彌漫性病灶的患者生存時(shí)間的中位數(shù)是24個(gè)月，而病灶表現(xiàn)為局灶性、斑片狀及正常者則分別為51、52及56個(gè)月[9]。90%的多發(fā)性骨髓瘤患者存在骨骼病變，但僅19%的患者伴惡性腫瘤導(dǎo)致的高鈣血癥，血鈣高的患者，其骨吸收和骨形成(即破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞的活性)都較為活躍，且甲狀旁腺激素的水平更低，預(yù)后更差[10]。該患者全身多發(fā)骨病灶，且在初診時(shí)最大攝取值超過4.2，初診時(shí)有頑固性高鈣血癥及甲狀旁腺激素偏低(2.73 pl/ml)，均提示預(yù)后不良。不過該患者經(jīng)積極治療后目前處于疾病穩(wěn)定期，需密切關(guān)注預(yù)后。

患者脊柱手術(shù)病理結(jié)果為陰性，考慮可能因?yàn)楣撬枇鍪窃钚苑植?，脊柱局部無腫瘤性病灶。髂骨骨穿結(jié)果陰性是由于MM的異常漿細(xì)胞偏大、高黏滯，骨穿及骨活檢針穿刺抽吸不容易取得陽性結(jié)果。PET-CT穿刺高代謝部位陰性，可能是因?yàn)镻ET的SUVmax部位細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常，高代謝部位不代表高漿細(xì)胞比值,該部位雖然異常攝取值升高，但漿細(xì)胞比值偏低，故未能明確病理診斷[8]。

在臨床中，如果老年人存在嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松，伴有貧血、頑固性高鈣血癥等情況，可先行完善PET-CT檢查除外實(shí)體腫瘤，必要時(shí)可多次活檢明確其病理診斷，如考慮血液科疾病，可考慮選擇胸骨穿刺明確病理，避免因病理診斷不明，出現(xiàn)誤診或漏診。