達格列凈與沙格列汀對老年2型糖尿病患者炎癥指標和腎功能的影響

丁鑫，許燦坤，姬燕，陳夢楠，盧海龍，楊榮禮*

(1徐州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，江蘇 徐州 221000；2徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，江蘇 徐州 221004)

隨著人口老齡化的推進，糖尿病已成為威脅全人類健康的重要疾病之一，其特征是胰島素抵抗、胰島素分泌不足及腸促胰島素效應(yīng)的降低[1]。糖尿病腎病是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，我國約20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病腎病，其是目前引起終末期腎病的首要原因[2]。目前認為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)本身是一種慢性低水平炎癥狀態(tài)，炎癥因子在糖尿病患者腎功能惡化過程中起著重要作用。中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio, NLR)、淋巴細胞/單核細胞比值(lymphocyte/monocyte ratio, LMR)、單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值(monocyte/ high-density lipoprotein cholesterol ratio, MHR)通過血常規(guī)和血脂即可計算，是臨床上較容易獲得且廉價的炎癥指標，能反映氧化應(yīng)激狀態(tài)和全身炎癥反應(yīng)[3,4]。

達格列凈是一類新的口服降糖藥，通過抑制鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(sodium-dependent glucose transporters-2, SGLT-2)，減少濾過葡萄糖的重新收，降低葡萄糖的腎閾值，從而增加尿糖排泄，以不依賴胰島素的方式降低血糖水平[5]。沙格列汀是二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制劑，通過阻止胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性胰島素樣肽的失活，增加了胰島素的釋放，降低了胰高血糖素的水平[6]。

本研究旨在比較達格列凈與沙格列汀對老年T2DM患者NLR、LMR、MHR和腎功能的影響，為老年患者使用該類藥物提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2018年9月至2020年11月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院住院治療的144例老年T2DM患者為研究對象，將患者隨機分為達格列凈組和沙格列汀組，每組72例。達格列凈組在原有降糖方案基礎(chǔ)上加用達格列凈10 mg/次，1次/d；沙格列汀組在原有降糖方案基礎(chǔ)上加用沙格列汀5 mg/次，1次/d，療程24周。本研究144例患者中，達格列凈組因藥物不耐受、經(jīng)濟等原因，退出研究10例，失訪5例，樣本資料不完整等其他原因剔除7例，共計50例患者納入統(tǒng)計；沙格列汀組退出研究2例，失訪2例，其他原因剔除1例，共計67例患者納入統(tǒng)計。

納入標準：(1)符合2020年美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association, ADA)制定的T2DM的診斷標準；(2)年齡≥60歲;(3)7.5%≤糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c)≤10.5%；(4)3.9 mmo1/L<空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)≤13.3 mmo1/L；(5)估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)≥45 ml/(min·1.73 m2)；(6)3個月內(nèi)降糖方案沒有調(diào)整。排除標準：(1)糖尿病急性并發(fā)癥；(2)其他類型糖尿??；(3)嚴重的心、腦、腎血管疾?。?4)目前服用的降糖藥物包括SGLT-2抑制劑或DPP-4抑制劑。所有資料的收集與處理已征得研究對象知情同意，并通過醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 觀察指標

比較2組治療前后體質(zhì)量、血壓、血糖、炎癥指標及腎功能水平，記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。出院后指導(dǎo)患者監(jiān)測血糖、血壓，每4周隨訪1次，記錄不良反應(yīng)，每12周門診復(fù)查血糖、血脂、血常規(guī)及腎功能。研究期間予以飲食和運動干預(yù)，維持原有降壓、調(diào)脂等方案不變。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者治療前后一般資料與生化指標比較

2組患者性別、年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、血壓、血糖、炎癥指標、腎功能、糖尿病病程、吸煙飲酒史、基礎(chǔ)疾病(高血壓、高脂血癥、冠心病)及降糖藥物應(yīng)用情況等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

治療24周后，達格列凈組體質(zhì)量、BMI、收縮壓(systolic blood pressure, SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)、FPG、餐后2 h血糖(2h postprandial blood glucose, 2h PBG)、HbA1c、NLR、MHR、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、血尿酸(serum uric acid, SUA)、血肌酐(serum creatinine, SCr)和胱抑素C(cystatin C, CysC)較治療前降低；LMR、eGFR較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。沙格列汀組體質(zhì)量、DBP、FPG、2h PBG、HbA1c、NLR、CRP、SUA較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05；表1)。

2.2 2組患者治療前后相關(guān)指標差值比較

達格列凈組體質(zhì)量、BMI、SBP、DBP、FPG、2h PBG、HbA1c、MHR、CRP治療后較治療前下降幅度大于沙格列汀組(P<0.05；表2)。

表1 2組患者治療前后臨床資料比較

表2 2組患者治療前后相關(guān)指標差值比較

2.3 各項指標與腎功能的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，NLR與年齡(r=0.229，P=0.013)、CRP(r=0.214，P=0.020)和SCr(r=0.223，P=0.016)呈正相關(guān)。LMR與年齡(r=-0.261，P=0.005)、體質(zhì)量(r=-0.202，P=0.029)、CRP(r=-0.184，P=0.047)、SCr(r=-0.188，P=0.042)呈負相關(guān)。MHR與年齡(r=0.256，P=0.005)、體質(zhì)量(r=0.305，P=0.001)、CRP(r=0.265，P=0.004)、SCr(r=0.291，P=0.001)、SUA(r=0.204，P=0.027)、CysC(r=0.298，P=0.001)呈正相關(guān)。達格列凈組患者NLR降低的程度與CRP(r=0.301，P=0.034)的降低程度呈正相關(guān)；與eGFR(r=-0.381，P=0.006)的升高程度呈負相關(guān)。

2.4 不良反應(yīng)

達格列凈組出現(xiàn)低血糖2例，出現(xiàn)尿路感染1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.0%(3/50)；沙格列汀組出現(xiàn)低血糖3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.5%(3/67)，2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

據(jù)統(tǒng)計，世界上糖尿病患者人數(shù)最多的國家是中國，達到了1.164億，預(yù)計到2030年仍將保持第一。我國2019年有823 800人因糖尿病死亡，其中66.6%發(fā)生在≥60歲的人群中[7]。老年人通常多病共存、多藥共用，合并多種并發(fā)癥，藥物不良反應(yīng)較多，血糖難以控制到滿意水平，目前老年T2DM患者降糖方案的選擇仍是一個難題。

腎臟中SGLT-2主要分布在近曲小管S1和S2段，原尿中約90%的葡萄糖由SGLT-2介導(dǎo)重吸收[8]。Eleftheriadis等[9]建立了體外人腎小管上皮細胞糖毒性統(tǒng)一模型，證實了高糖環(huán)境誘導(dǎo)SGLT-2的表達。在T2DM患者中，SGLT-2的高表達會使從腎小管重吸收的葡萄糖增加，從而使血糖水平升高。達格列凈通過抑制SGLT-2，降低尿葡萄糖重吸收，促進葡萄糖從尿中排泄，從而降低血糖水平。DECLARE TIMI 58是關(guān)于達格列凈的一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照研究，其結(jié)果顯示，與安慰劑相比，達格列凈治療組在治療48個月時，HbA1c、體質(zhì)量、SBP和尿白蛋白/肌酐比值較前降低，eGFR較前升高(P<0.001)，而且能降低發(fā)生腎臟復(fù)合終點的風險[10]。

本研究結(jié)果顯示，達格列凈在減輕體質(zhì)量、降低血壓、降低炎癥反應(yīng)、改善腎功能等方面優(yōu)于沙格列汀。達格列凈減輕體質(zhì)量的作用機制，早期可能是通過增加尿中葡萄糖排泄使機體能量丟失增加而引起體質(zhì)量減少，或是因為滲透性利尿引起體液流失從而減輕體質(zhì)量[11]；晚期潛在機制可能是由于體內(nèi)脂肪消耗丟失所致。Sezai等[12]研究表明，應(yīng)用SGLT-2抑制劑治療6、12個月后，體質(zhì)量和BMI均較治療前顯著降低，且皮下脂肪面積、內(nèi)臟脂肪面積和總脂肪面積均顯著降低。達格列凈的潛在降壓作用可能是抑制葡萄糖重吸收的同時也抑制了鈉離子的重吸收，通過排鈉利尿及滲透性利尿的方式使血容量降低，從而降低患者的血壓[13]。達格列凈降低炎癥反應(yīng)的潛在機制可能是抑制了過度氧化應(yīng)激。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)氧化酶是活性氧自由基的主要來源，Li等[14]測定了還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶亞單位4(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4, NOX4)在糖尿病小鼠中的表達，實驗表明糖尿病小鼠較正常小鼠NOX4水平顯著升高，使用SGLT-2抑制劑后糖尿病小鼠NOX4水平明顯降低。

沙格列汀是一種高選擇性的DPP-4抑制劑，能夠改善胰島功能，以葡萄糖依賴的方式增加胰島素分泌、降低胰高血糖素分泌[15]。該類藥物單獨應(yīng)用時低血糖風險較小，胃腸道反應(yīng)少，比較適合老年患者，是近年來國內(nèi)外指南或共識推薦的老年糖尿病一線降糖藥之一[16]。相關(guān)動物研究表明，患者經(jīng)DPP-4抑制劑治療后，能降低血壓、減少腎臟炎癥及纖維化相關(guān)基因的表達[17]。本研究雖然觀察到相關(guān)指標有下降趨勢，但治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量較少有關(guān)。

本研究樣本量較少，因藥物不良反應(yīng)退出實驗以及失訪等多種原因?qū)е?組例數(shù)不均等是本研究的不足之處，下一步擬擴大樣本量進行多中心的研究，進一步對比2種藥物的療效和獲益。

綜上所述，達格列凈和沙格列汀對老年T2DM患者降糖效果佳，不良反應(yīng)少，達格列凈在控制血糖、減輕體質(zhì)量、降低血壓、降低炎癥反應(yīng)和保護腎功能等方面存在優(yōu)勢。經(jīng)達格列凈治療后，NLR、MHR降低，LMR升高，提示機體炎癥狀態(tài)的改善，且炎癥指標的改善與腎功能的改善有關(guān)，提示達格列凈潛在保護腎功能的機制可能與改善機體氧化應(yīng)激和炎癥狀態(tài)有關(guān)，但具體作用機制還有待進一步研究。