基于藥動學(xué)/藥效學(xué)理論評價延長哌拉西林鈉他唑巴坦輸注時間在早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染治療中的合理性Δ

寇 晨，高正平，韓 冬，張亞南(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院新生兒科，北京100026)

宮內(nèi)感染是早產(chǎn)的重要原因之一，在早產(chǎn)兒中的發(fā)病率可達(dá)40%[1-2]。該病起病隱匿，病情變化迅速，是導(dǎo)致早產(chǎn)兒死亡的重要疾病之一[3-4]。及時合理應(yīng)用抗菌藥物，可使早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染得到有效控制。哌拉西林鈉他唑巴坦是由廣譜β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物和經(jīng)典β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)方制劑，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)等特點，已成為國內(nèi)外治療早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染的常用抗菌藥物之一[5-6]。哌拉西林鈉他唑巴坦是典型的時間依賴性抗菌藥物，延長其輸注時間帶來的效果改善已在某些臨床研究中得到驗證[7-8]。目前這些研究針對的人群以成人和較大齡兒童為主，但對于新生兒中的特殊人群——早產(chǎn)兒而言，延長該藥輸注時間帶來的改善效果是否與其他人群相一致仍需要驗證。另外，延長該藥輸注時間所帶來的效果改善是適合所有分離菌株，還是僅適合特定最低抑菌濃度(MIC)下的分離菌株，目前尚不明確。因此，本研究運用群體藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)模型和蒙特卡洛模擬探討不同給藥方案在不同MIC下對哌拉西林鈉他唑巴坦的影響，以及在不同的輸注時間下，分析延長該藥輸注時間的適宜性，為早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染制定合理給藥方案提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 哌拉西林鈉他唑巴坦PK/PD模型

哌拉西林鈉他唑巴坦PK資料主要通過早產(chǎn)兒群體PK相關(guān)文獻(xiàn)獲取[9]。哌拉西林鈉他唑巴坦在早產(chǎn)兒中的群體PK參數(shù)見表1。哌拉西林鈉他唑巴坦起效因素主要取決于血藥濃度>MIC的時間，是預(yù)測療效的關(guān)鍵參數(shù)。通常哌拉西林鈉他唑巴坦的%T>MIC達(dá)到50%，可起到較好的殺菌作用[10]。故本研究選擇%T>MIC>50%。計算方法見公式1—2[11]。其中，%T>MIC為血漿中游離藥物濃度>MIC的時間；TINF為靜脈給藥時間；R0為靜脈給藥速率；Does為給藥劑量；f為游離藥物百分?jǐn)?shù)；Vd為表觀分布容積；CL為藥物清除率；DI為給藥間隔。

表1 哌拉西林鈉他唑巴坦在早產(chǎn)兒中的PK參數(shù)Tab 1 PK parameters of piperacillin sodium tazobactam in premature infants

(1)

R0=Does×f÷TINF

(2)

1.2 MIC的選擇

用肉湯二倍稀釋法，按照臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(CLSI)制定的2017年版標(biāo)準(zhǔn)獲得哌拉西林鈉他唑巴坦對敏感病原的MIC折點[12]。目前，哌拉西林鈉他唑巴坦對早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染大部分常見細(xì)菌的MIC敏感折點為≤16 mg/L，但為了評價延長輸注時間在MIC較高時對哌拉西林鈉他唑巴坦PK/PD效應(yīng)的影響，本研究將選擇折點擴(kuò)大為32 mg/L范圍內(nèi)的MIC值，即分別為0.25、0.5、1、2、4、8、16和32 mg/L，來考察輸注時間對哌拉西林鈉他唑巴坦PD效應(yīng)的影響。

1.3 蒙特卡洛模擬

采用美國Oracle公司水晶球軟件(Version 11.1.4100.0)，根據(jù)哌拉西林鈉他唑巴坦的PK/PD參數(shù)及用藥方案參數(shù)進(jìn)行蒙特卡洛模擬。根據(jù)哌拉西林鈉他唑巴坦在早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染中的給藥方案，共確定6種方案，給藥劑量以哌拉西林計算，分別為“50 mg/kg,每12 h給藥1次”“50 mg/kg,每8 h給藥1次”“75 mg/kg,每12 h給藥1次”“75 mg/kg,每8 h給藥1次”“100 mg/kg,每12 h給藥1次”和“100 mg/kg,每8 h給藥1次”，上述方案分別通過0.08、0.5、1、2和4 h靜脈輸注給藥。模擬過程中PK參數(shù)CL、Vd均服從對數(shù)正態(tài)分布，f服從均勻分布，MIC服從自定義分布，置信區(qū)間設(shè)定為95%，進(jìn)行10 000次模擬。給藥方案在各特定的MIC下獲得的目標(biāo)概率，即為目標(biāo)獲得概率(PTA)，PTA越大，表明給藥方案越佳。通常認(rèn)為，PTA≥90%的給藥方案是抗菌藥物經(jīng)驗治療的合理選擇[13]。同時，對各給藥方案治療效果的因素進(jìn)行敏感分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)使用SPSS 22.0軟件包進(jìn)行分析。每種給藥方案對每個特定的MIC和靜脈輸注時間將獲得1個對應(yīng)的PTA。本研究設(shè)有5種輸注時間，形成5個輸液組別，針對所有MIC(本研究選取8個參考值)可組成10組對子。PTA的組間差異采用配對資料的非參數(shù)檢驗，即配對樣本的Wilcoxon符號秩和檢驗。以α=0.05為檢驗水準(zhǔn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同給藥方案在不同輸注時間下對不同MIC的PTA

哌拉西林鈉他唑巴坦給藥方案在不同輸注時間下對不同MIC的PTA見圖1。由圖1可知，在預(yù)設(shè)的PK/PD模型下，無論何種輸注時間，哌拉西林鈉他唑巴坦給藥方案“50 mg/kg，每8 h給藥1次”“75 mg/kg，每12 h給藥1次”和“100 mg/kg，每12 h給藥1次”在MIC為16 mg/L的臨界值處的PTA開始降低；而在“50 mg/kg，每12 h給藥1次”的給藥方案中，PTA在MIC為8 mg/L的臨界值處開始降低，從>90%逐漸降至<90%。除了“75 mg/kg，每12 h給藥1次”的給藥方案，延長其他給藥方案的輸注時間后，PTA均無明顯改變；除“50 mg/kg，每12 h給藥1次”“50 mg/kg，每8 h給藥1次”和“75 mg/kg，每12 h給藥1次”的給藥方案外，延長其他給藥方案輸注時間后，PTA均能保持在>90%。

A.50 mg，每12 h給藥1次；B.50 mg，每8 h給藥1次；C.75 mg，每12 h給藥1次；D.75 mg，每8 h給藥1次；E.100 mg，每12 h給藥1次；F.100 mg，每8 h給藥1次A.50 mg, administered every 12 h; B.50 mg, administered every 8 h; C.75 mg, administered every 12 h; D.75 mg, administered every 8 h; E.100 mg, administered every 12 h; F.100 mg, administered every 8 h圖1 不同給藥方案的哌拉西林鈉他唑巴坦在不同輸注時間下對不同MIC的PTAFig 1 PTA of piperacillin sodium tazobactam with different dosing regimens at different infusion times against different MIC

2.2 統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果

經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，對于MIC<臨界值的分離菌株，無論何種給藥方案，同一給藥方案不同輸注時間之間的PTA比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 不同輸注時間對PTA影響的統(tǒng)計學(xué)分析Tab 2 Statistical analysis of the influence of different infusion time on PTA

3 討論

早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染是由于母體病原菌垂直傳播給早產(chǎn)兒，從而導(dǎo)致發(fā)病，通常發(fā)生在出生后早期，如出生后數(shù)小時或數(shù)日內(nèi)。該病臨床表現(xiàn)較隱匿，缺乏特異性，早期若未能得到有效控制，短時間內(nèi)即可進(jìn)展，甚至威脅患兒生命，因此，早期及時有效的抗感染治療是該病治療的關(guān)鍵[14-15]。哌拉西林鈉他唑巴坦為廣譜半合成抗菌藥物,對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌均有效，對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株的抗菌活性較強(qiáng)，是臨床中常用的抗菌藥物[16]。結(jié)合哌拉西林鈉他唑巴坦的時間依賴性特點，理論上而言，增加給藥劑量、縮短給藥間隔和延長輸注時間均可提高臨床治療效果[17]。但是，不同臨床研究得出的結(jié)論卻各不相同。在成人和兒童的研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，延長哌拉西林鈉他唑巴坦的輸注時間確實提高了臨床治愈率[7-8,18]。但也有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，延長輸注時間并沒有起到提高藥效的作用[19]。究其原因，考慮與研究的人群和感染病原菌相關(guān)，不同人群的CL、Vd不同，該藥對不同感染病原菌的MIC不同，最終導(dǎo)致了研究結(jié)果的差異。而且，認(rèn)為延長輸注時間可提高藥效的研究也只是通過PTA數(shù)值上的改變認(rèn)為藥效較優(yōu)，并未對延長輸注與傳統(tǒng)輸注所導(dǎo)致的結(jié)果差異進(jìn)行統(tǒng)計分析。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局提倡利用計算機(jī)模擬方法來制定臨床給藥方案，以此獲得較準(zhǔn)確的指定目標(biāo)的發(fā)生概率[20]。根據(jù)PK/PD模型對給藥方案進(jìn)行蒙特卡羅模擬在藥學(xué)界已成為優(yōu)化抗菌治療的一種重要手段[21-22]。早產(chǎn)兒由于肝腎功能尚處于發(fā)育階段，CL、Vd在出生后2周內(nèi)和出生后2周后均有變化[9]。因此，本研究僅針對該藥治療早產(chǎn)兒出生后2周內(nèi)的宮內(nèi)感染進(jìn)行分析闡述。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用哌拉西林鈉他唑巴坦治療早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染時，無論何種給藥方案，均存在1個MIC臨界值，該臨界值即為臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會中哌拉西林鈉他唑巴坦對大部分常見細(xì)菌MIC的敏感折點，使MIC<該臨界值時該藥的PTA均>90%，并且不同方案該數(shù)值極其相似；而MIC>該臨界值時該藥的PTA逐漸向<90%發(fā)生轉(zhuǎn)折。由此可知，對于MIC<臨界值的分離菌株，即便延長哌拉西林鈉他唑巴坦的輸注時間，對PTA的改變也沒有太多意義；而對于MIC>臨界值的分離菌株，延長輸注時間確實能夠提高PTA，但是能否達(dá)到預(yù)期的PTA，即PTA≥90%，還取決于給藥劑量及給藥頻次。例如，給藥方案為“50 mg/kg，每8 h給藥1次”“75 mg/kg，每12 h給藥1次”和“100 mg/kg，每12 h給藥1次”時，在MIC為16 mg/L的臨界值處，PTA開始降低；而在“75 mg/kg,每12 h給藥1次”的給藥方案中，延長輸注時間對分離菌株具有一定的選擇性，只有當(dāng)MIC>16 mg/L時可適合延長輸注時間從而起到提高藥效的作用。本研究結(jié)果提示，對于MIC<臨界值的分離菌株，無論選擇何種輸注時間，同一給藥劑量和同一給藥頻次下，組間PTA的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這也從另一方面證實了延長輸注時間的給藥方案與傳統(tǒng)輸注時間的給藥方案具有相似的藥效。但是，對于MIC>臨界值的分離菌株，仍可推薦延長輸注時間的給藥方案。同時說明藥物敏感試驗中的MIC結(jié)果對制訂合理的給藥方案至關(guān)重要。

雖然本研究針對早產(chǎn)兒出生后早期的PK參數(shù)進(jìn)行了蒙特卡洛模擬，但結(jié)論仍存有一定的局限性，上述理論結(jié)果還需要通過該藥臨床應(yīng)用后的真實數(shù)據(jù)進(jìn)行驗證。在今后的進(jìn)一步研究中應(yīng)對其加以考慮，從而使哌拉西林鈉他唑巴坦治療早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染的給藥方案更加合理。

綜上所述，本研究采用PK/PD理論及蒙特卡洛模擬進(jìn)行分析，表明針對早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染，延長哌拉西林鈉他唑巴坦輸注時間并非對所有病原菌株均適合。本研究評價了延長該藥輸注時間的適宜性，對實際臨床工作具有一定的參考價值。