239例藥源性低鎂血癥文獻(xiàn)分析Δ

高 婷，崔向麗，郭明星，張志琪，王曉劍(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100050)

藥源性低鎂血癥指由于藥物導(dǎo)致鎂離子經(jīng)腎臟或胃腸道排泄增多或鎂離子從細(xì)胞外移至細(xì)胞內(nèi)，使血清鎂離子濃度<0.75 mmol/L，并導(dǎo)致一系列臨床表現(xiàn)的綜合征。藥源性低鎂血癥的臨床表現(xiàn)各異，并常被潛在疾病或藥物的其他不良反應(yīng)所掩蓋，容易引起誤診，嚴(yán)重時(shí)可危及患者生命。本研究通過檢索近年來國內(nèi)外藥源性低鎂血癥的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，從引起藥源性低鎂血癥的藥品種類、發(fā)病機(jī)制、臨床特征和防治對(duì)策4個(gè)方面進(jìn)行匯總分析，提示臨床用藥時(shí)應(yīng)關(guān)注血清鎂離子濃度，預(yù)防藥源性低鎂血癥發(fā)生。

1 資料與方法

以“hypomagnesemia”“magnesium defect”“drug-induced”“藥源性”“低鎂血癥”和“鎂缺乏”等為檢索詞，通過中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和PubMed等數(shù)據(jù)庫，檢索藥物引起低鎂血癥的文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為建庫至2021年3月。納入標(biāo)準(zhǔn)：藥物引起的低鎂血癥；患者性別、年齡、原發(fā)疾病、臨床癥狀、干預(yù)措施、轉(zhuǎn)歸和使用的藥物等基本情況完整；可獲得文獻(xiàn)全文。排除標(biāo)準(zhǔn)：同一病例重復(fù)報(bào)道；信息不完整；非藥物引起的低鎂血癥；綜述。共檢索到國內(nèi)外公開發(fā)表的藥物引起低鎂血癥文獻(xiàn)102篇，最終納入23篇(中文8篇、英文15篇)，包含239例患者。對(duì)患者性別、年齡、藥物分布、血清鎂離子濃度、臨床表現(xiàn)、干預(yù)措施及轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行匯總分析。血清鎂離子濃度正常范圍為0.75～1.25 mmol/L，血清鎂離子濃度<0.75 mmol/L為低鎂血癥。依據(jù)美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)5.0版，將低鎂血癥程度分為1級(jí)(血清鎂離子濃度為0.5～<0.75 mmol/L)、2級(jí)(血清鎂離子濃度為0.4～<0.5 mmol/L)、3級(jí)(血清鎂離子濃度為0.3～<0.4 mmol/L)、4級(jí)(血清鎂離子濃度<0.3 mmol/L，危及生命)。

2 結(jié)果

2.1 多案例文獻(xiàn)匯總

3篇藥源性低鎂血癥多案例報(bào)道文獻(xiàn)共涉及215例患者，其中男性82例，女性133例；涉及藥物有順鉑、環(huán)孢素和他克莫司；原發(fā)病主要為肝腎移植、卵巢癌；臨床表現(xiàn)主要為消化道和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，見表1。

表1 多案例情況匯總Tab 1 Summary of various cases

2.2 個(gè)案文獻(xiàn)匯總

20篇藥源性低鎂血癥個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)共涉及24例患者，其中男性13例，女性11例；國外19例，國內(nèi)5例；年齡11～91歲，中位年齡66歲；≥60歲患者14例，所占比例最高(為58.33%)；用藥時(shí)間為15 d至20年，中位時(shí)間5年；涉及藥物有質(zhì)子泵抑制劑(PPI)(15例，所占比例最高，為62.50%)、抗腫瘤藥(6例)、抗菌藥物(2例)和H2受體拮抗劑(1例)；15例患者的PPI使用時(shí)間為1～20年，其中8例使用5～6年；發(fā)生低鎂血癥后，1例持續(xù)皮下泵入鎂劑，2例臨床觀察，21例給予停用、替換藥物并常規(guī)補(bǔ)鎂；8例患者(占33.33%)的血清鎂離子濃度在7 d后恢復(fù)正常，見表2。

表2 24例個(gè)案情況匯總Tab 2 Summary of 24 individual cases

2.2.1 藥品種類分布：24例個(gè)案中引起低鎂血癥的藥物種類分布見表3。

表3 24例個(gè)案中引起低鎂血癥的藥物種類分布Tab 3 Distribution of drugs inducing hypomagnesemia in 24 cases

2.2.2 低鎂血癥程度分布：4級(jí)13例，包括抗腫瘤藥3例(西妥昔單抗)，PPI 9例(奧美拉唑6例，泮托拉唑2例，雷貝拉唑1例)，抗菌藥物1例(妥布霉素)；3級(jí)3例，包括抗腫瘤藥1例(順鉑)，PPI 2例(奧美拉唑、埃索美拉唑各1例)；2級(jí)5例，包括抗腫瘤藥2例(順鉑、西妥昔單抗各1例)，PPI 2例(奧美拉唑、埃索美拉唑各1例)，抗菌藥物1例(泊沙康唑)；1級(jí)3例，包括PPI 2例(奧美拉唑、泮托拉唑各1例)，H2受體拮抗劑1例(法莫替丁)。

2.2.3 低鎂血癥的臨床表現(xiàn)：24例藥源性低鎂血癥個(gè)案患者的臨床表現(xiàn)不同，以神經(jīng)肌肉癥狀為主(14例次)，主要表現(xiàn)為肌肉痙攣、麻木、四肢感覺異常、頭暈和行走不穩(wěn)等；其次為癲癇伴意識(shí)不清(6例次)，見表4。

表4 各藥品引起低鎂血癥的臨床癥狀(例次)Tab 4 Clinical symptoms of hypomagnesemia induced by various drugs(case-times)

3 討論

鎂離子是細(xì)胞內(nèi)僅次于鉀離子的重要陽離子，參與超過300個(gè)酶系統(tǒng)，參與水解三磷酸腺苷的重要部分反應(yīng)，因此在維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起核心作用。體內(nèi)鎂離子的穩(wěn)態(tài)主要通過腸道吸收與腎臟排泄及重吸收共同調(diào)節(jié)[24]。如PPI可抑制胃酸，導(dǎo)致腸道pH升高，使瞬時(shí)受體電位陽離子通道M6/M7蛋白活性降低，減少鎂吸收；抗腫瘤藥順鉑對(duì)腎小管的損傷，可導(dǎo)致鎂的重吸收減少；免疫抑制劑他克莫司和環(huán)孢素可抑制腎小管對(duì)鎂的重吸收。因此，臨床應(yīng)用上述藥物時(shí)應(yīng)重視藥源性低鎂血癥的發(fā)生。

本研究中，13例患者發(fā)生嚴(yán)重低鎂血癥(4級(jí))，涉及西妥昔單抗、妥布霉素、奧美拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，西妥昔單抗治療的各種惡性腫瘤患者中，5.6%的患者出現(xiàn)3/4級(jí)低鎂血癥[25]。妥布霉素引起低鎂血癥一般發(fā)生于長(zhǎng)期用藥(>2周)。本研究中，PPI引起低鎂血癥的人群和PPI種類與美國食品藥品監(jiān)督管理局的數(shù)據(jù)一致[26]；且PPI持續(xù)使用時(shí)間為1～20年，中位時(shí)間為5.5年，提示長(zhǎng)期(≥1年)使用PPI存在發(fā)生低鎂血癥的風(fēng)險(xiǎn)[27]。PPI引起低鎂血癥的臨床表現(xiàn)以神經(jīng)肌肉癥狀為主，少數(shù)患者同時(shí)伴有心律失常、癲癇等嚴(yán)重癥狀，個(gè)別患者無癥狀。出現(xiàn)低鎂血癥臨床癥狀后，極少數(shù)給予口服或靜脈輸注鎂劑可能有效，短時(shí)間可以緩解癥狀，但很難糾正血鎂水平，及時(shí)停用PPI仍是逆轉(zhuǎn)低鎂血癥的最有效方案。通常停用PPI 7 d后，血鎂水平將恢復(fù)正常。劉琛[28]的研究結(jié)果也表明，停用PPI后血鎂水平恢復(fù)正常的中位時(shí)間為1周。表1顯示，肝腎移植患者術(shù)后使用環(huán)孢素、他克莫司引起低鎂血癥分別為74、45例，主要是由于腎小管對(duì)鎂的重吸收減少，導(dǎo)致鎂丟失過多，因此，移植術(shù)后應(yīng)監(jiān)測(cè)血鎂水平，及時(shí)補(bǔ)充鎂劑。

抗腫瘤藥順鉑治療的患者中，40%～100%發(fā)生低鎂血癥，主要與順鉑累積量導(dǎo)致腎損害，腎小管對(duì)鎂的重吸收減少有關(guān)。順鉑引起的鎂丟失一般是短暫且可逆的，可能是由于腎小管上皮細(xì)胞再生所致。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道順鉑引起的臨床癥狀較輕微，但文獻(xiàn)[6]中1例11歲患兒使用順鉑后導(dǎo)致腎遠(yuǎn)端小管不可逆性損害，停用順鉑后仍存在持續(xù)性低鎂血癥，需終身補(bǔ)充鎂劑。該文獻(xiàn)未報(bào)道順鉑的劑量與療程，引起持續(xù)性低鎂血癥可能的原因?yàn)閮和乃幬锎x(腎臟排泄、腎小球?yàn)V過和腎小管分泌)與成人存在差異，故兒童患者使用順鉑時(shí)，應(yīng)注意劑量、療程、血鎂水平和腎功能，在腎功能不全時(shí)及時(shí)停藥、換藥并給予相關(guān)治療。

個(gè)案文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，≥60歲的老年患者發(fā)生低鎂血癥相對(duì)較多(14例)，主要涉及PPI(3種藥品，共11例)，PPI使用時(shí)間為1～20年。究其原因，一是老年患者萎縮性胃炎和低胃酸發(fā)病率較高，導(dǎo)致鎂等微量元素的吸收受到影響；二是老年患者多有基礎(chǔ)性疾病，如慢性腎臟病、糖尿病和高血壓等，腎功能不全或細(xì)胞內(nèi)鎂區(qū)隔化易受胰島素影響，會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生低鎂血癥[24]。多藥聯(lián)合治療也是老年患者發(fā)生低鎂血癥的影響因素，有文獻(xiàn)報(bào)道，奧美拉唑聯(lián)合呋塞米可致低鎂血癥風(fēng)險(xiǎn)增加，延長(zhǎng)使用1個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)增加1.5%[24]。Tejpar等[29]的研究結(jié)果提示，年齡也是西妥昔單抗引起低鎂血癥的重要危險(xiǎn)因素。

患者使用上述對(duì)血鎂水平有影響的藥物時(shí)，需要定期進(jìn)行血清鎂離子濃度監(jiān)測(cè)和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀監(jiān)測(cè)。低鎂血癥程度為1—2級(jí)且無臨床癥狀時(shí)，可以僅臨床觀察或口服鎂劑；低鎂血癥程度較重(3—4級(jí))時(shí)，無論是否有臨床癥狀，都建議補(bǔ)充鎂劑，且建議靜脈輸注鎂劑，換用或停用導(dǎo)致低鎂血癥的藥物。

綜上所述，藥源性低鎂血癥具有隱匿性，臨床表現(xiàn)不具有特異性。藥物治療過程中，加強(qiáng)血清鎂離子濃度監(jiān)測(cè)，既有利于治療，也可達(dá)到預(yù)防目的。目前尚無關(guān)于藥物引起低鎂血癥的治療、預(yù)防和監(jiān)測(cè)的具體指導(dǎo)原則，建議臨床醫(yī)師對(duì)可能發(fā)生藥源性低鎂血癥的患者給予密切關(guān)注，對(duì)出現(xiàn)低鎂血癥的患者及時(shí)補(bǔ)充鎂劑，換用或停用導(dǎo)致血清鎂離子濃度降低的藥物，以保持患者體內(nèi)電解質(zhì)平衡，減少并發(fā)癥的發(fā)生。