我國圍手術(shù)期應(yīng)激性潰瘍預(yù)防用藥現(xiàn)狀調(diào)查Δ

李 哲，李丹丹，溫愛萍，沈 素(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院西藥劑科，北京 100050)

應(yīng)激性潰瘍(stress ulcer，SU)指機(jī)體在嚴(yán)重創(chuàng)傷、復(fù)雜手術(shù)和危重疾病等嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生的急性消化道黏膜糜爛、潰瘍和出血等病變，嚴(yán)重者可導(dǎo)致消化道穿孔，使患者全身狀況進(jìn)一步惡化[1]。應(yīng)激性潰瘍出血是SU的典型并發(fā)癥之一，其可能發(fā)展為大出血和穿孔，最終導(dǎo)致患者病死率升高及住院日延長，臨床上通常給予H2受體拮抗劑(H2RA)、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、抗酸藥或胃黏膜保護(hù)劑進(jìn)行預(yù)防[2-3]。研究結(jié)果表明，不同人群應(yīng)激性潰瘍出血的發(fā)生率不同，如顱腦外傷患者應(yīng)激性潰瘍出血發(fā)生率可達(dá)44.1%[4]，重癥患者應(yīng)激性潰瘍出血發(fā)生率波動于0.6%～6.8%[5]，而膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者應(yīng)激性潰瘍出血發(fā)生率<1%[6-7]。然而在臨床中，多數(shù)患者都進(jìn)行了SU預(yù)防用藥，且多以圍手術(shù)期患者為主，其中存在明顯的不合理應(yīng)用情況。Bez等[8]的研究中，54%的普外科患者均應(yīng)用了PPI預(yù)防SU，其中，79%的患者沒有風(fēng)險因素。我國也普遍應(yīng)用PPI預(yù)防SU，某三級甲等醫(yī)院的研究中，普外科患者PPI使用率為46.2%，其中預(yù)防性使用率為83.3%[9]。在這些研究中，相當(dāng)一部分患者是不需要進(jìn)行SU預(yù)防用藥的，有時甚至是不恰當(dāng)?shù)?，過度的抑酸治療不僅會增加患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，并且會增加藥物的不良反應(yīng)[10]。本研究擬通過系統(tǒng)檢索國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)，歸納和總結(jié)國內(nèi)圍手術(shù)期SU預(yù)防用藥現(xiàn)狀，為合理預(yù)防用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：涉及圍手術(shù)期預(yù)防SU情況調(diào)查的臨床研究。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①以少量病例(≤20例)為研究對象的病例分析；②僅針對預(yù)防SU的療效及安全性進(jìn)行分析的研究；③數(shù)據(jù)不完整而無法利用的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以“手術(shù)”“外科”“應(yīng)激性潰瘍”“應(yīng)激性胃黏膜病變”“質(zhì)子泵抑制劑”“PPI”和“H2”等檢索詞，檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)；檢索時間為不同期刊的創(chuàng)刊時間至2020年12月3日。檢索完成后，篩除文獻(xiàn)綜述、碩士和博士學(xué)位論文、科普和報(bào)刊類文章。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，首先對檢索到的文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行閱讀，篩選出可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，然后下載并閱讀全文，以明確是否納入。對明確納入的研究進(jìn)行相關(guān)資料提取，包括研究單位、發(fā)表年份、研究對象、納入病例數(shù)、預(yù)防SU病例數(shù)和不合理率等。文獻(xiàn)篩選和資料提取過程均由2名研究人員共同完成，如遇到意見分歧，通過討論決定是否納入。

1.4 數(shù)據(jù)分析

文獻(xiàn)篩選工作使用EndNote X9軟件，相關(guān)資料提取錄入及統(tǒng)計(jì)分析使用Excel 2016軟件。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與納入文獻(xiàn)的基本特征

通過系統(tǒng)檢索和閱讀相關(guān)文獻(xiàn)，共獲得文獻(xiàn)892篇。通過文獻(xiàn)篩選，共36篇文獻(xiàn)[9-44]符合預(yù)定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1；納入的隊(duì)列研究和病例對照研究的基本特征見表1。

表1 納入的隊(duì)列研究和病例對照研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included cohort and case-control studies

2.2 納入研究的數(shù)據(jù)分析

36項(xiàng)研究共納入22 624例外科患者，進(jìn)行SU預(yù)防用藥的患者共17 865例。其中，18項(xiàng)研究僅納入了使用PPI或H2受體拮抗劑的外科患者，故均進(jìn)行了SU預(yù)防用藥；剩余18項(xiàng)研究共納入9 208例患者，其中進(jìn)行SU預(yù)防用藥的患者共4 539例，預(yù)防用藥率為49.29%。29項(xiàng)研究評價了SU預(yù)防用藥是否符合相關(guān)指征，無指征預(yù)防用藥率為51.90%。19項(xiàng)研究評價了SU預(yù)防用藥的合理性，不合理用藥率為72.68%，見表2。匯總29項(xiàng)考察有無指征預(yù)防用藥的研究，摘錄每項(xiàng)研究中涉及的SU預(yù)防用藥指征因素及文獻(xiàn)數(shù)量，見表3。

表2 納入研究的分類數(shù)據(jù)Tab 2 Categorical data for included literature

表3 SU預(yù)防用藥指征參考因素Tab 3 Reference factors for indications of stress ulcer prophylaxis

3 討論

本次調(diào)查共納入36項(xiàng)研究，單位多為我國各地的三級醫(yī)院，涉及圍手術(shù)期患者共22 624例，且經(jīng)過雙人篩選，具有較好的可比性。本研究考察了我國圍手術(shù)期SU預(yù)防用藥率、無指征用藥率和不合理用藥率。

預(yù)防SU的各類指南和共識多以重癥患者為主，對于非重癥患者是否應(yīng)該進(jìn)行SU預(yù)防以及如何實(shí)施，過往并沒有達(dá)成一致的意見[45]。一項(xiàng)納入75 723例非重癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)，SU風(fēng)險評估為“低”和“低-中”的患者，采取、不采取預(yù)防措施的應(yīng)激性潰瘍出血發(fā)生率相近；SU風(fēng)險評估為“中-高”的患者中，采取、不采取預(yù)防措施的應(yīng)激性潰瘍出血發(fā)生率分別為0.53%、1.16%；SU風(fēng)險評估為“高”的患者中，采取、不采取預(yù)防措施的應(yīng)激性潰瘍出血發(fā)生率分別為1.14%、3.24%；但是，SU風(fēng)險評估為“低”和“低-中”的患者占總病例數(shù)的87.3%，因此，非重癥患者進(jìn)行SU預(yù)防用藥的可獲益人群僅占12.7%[46]。但是根據(jù)本研究的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，我國圍手術(shù)期SU預(yù)防用藥率達(dá)49.29%，說明存在大量過度預(yù)防用藥的情況。

在判斷是否有SU預(yù)防用藥指征方面，涉及的29項(xiàng)研究中，有23項(xiàng)研究說明了判斷標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)多參照《應(yīng)激性黏膜病變預(yù)防與治療——中國普通外科專家共識(2015)》《應(yīng)激性潰瘍防治專家建議(2018版)》和《基于循證的靜脈用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的合理性評價標(biāo)準(zhǔn)的建立》等。上述23項(xiàng)研究中，部分因素具有一致性，如機(jī)械通氣、休克和持續(xù)低血壓均納入了預(yù)防指征中，但有15項(xiàng)因素未被超過1/2的研究(12項(xiàng))納入，說明我國圍手術(shù)期SU預(yù)防用藥指征的差異性較大，且部分醫(yī)院的判斷標(biāo)準(zhǔn)并非針對手術(shù)患者。因此，對于圍手術(shù)期預(yù)防應(yīng)激性潰瘍出血，應(yīng)嚴(yán)格限制其指征，避免藥物濫用，且需要針對圍手術(shù)期SU預(yù)防用藥指征開展進(jìn)一步研究。

19項(xiàng)研究進(jìn)行了預(yù)防用藥是否合理的判斷，用藥不合理的主要原因有無指征用藥、超量用藥、超頻次用藥、給藥時間不合理和療程不適宜等。經(jīng)統(tǒng)計(jì)匯總，納入研究的圍手術(shù)期SU預(yù)防用藥不合理率達(dá)72.68%。

本研究中提到的圍手術(shù)期SU預(yù)防用藥過度、不合理率高等問題有望得到解決。2020年12月11日，國家衛(wèi)生健康委辦公廳印發(fā)《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2020年版)》，進(jìn)一步規(guī)范了PPI的臨床應(yīng)用。其中，對于擬進(jìn)行重大手術(shù)或兼具危險因素的擇期手術(shù)患者制定了風(fēng)險評估表，滿足條件的患者可在術(shù)前口服或靜脈應(yīng)用抑酸藥(PPI或H2RA)以提高胃內(nèi)pH，預(yù)防SU的發(fā)生。該指導(dǎo)原則中的危險因素為14項(xiàng)嚴(yán)重危險因素以及4項(xiàng)潛在危險因素，且上述18項(xiàng)危險因素均在既往研究的預(yù)防用藥指征(見表3)中有所體現(xiàn)，但其數(shù)量遠(yuǎn)小于表3中的30項(xiàng)預(yù)防用藥指征，這進(jìn)一步證實(shí)了既往圍手術(shù)期存在過度的SU預(yù)防用藥情況。

《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2020年版)》雖然形成了規(guī)范，但是仍有許多問題需要在臨床中具體分析。因此，在后續(xù)的執(zhí)行方面，建議外科科室在預(yù)防應(yīng)激性潰瘍出血時，嚴(yán)格限制預(yù)防用藥指征，同時注意用法與用量、給藥時間和用藥療程等。有條件的醫(yī)院可以組織臨床藥師對SU預(yù)防用藥不合理現(xiàn)象進(jìn)行干預(yù)，促進(jìn)臨床合理預(yù)防用藥。