兒童頭孢哌酮舒巴坦藥物利用評價標準的建立與應用

周宬玥，蔡和平，羅志紅，方 輝(.安徽省兒童醫(yī)院藥劑科，合肥 232000； 2.安徽省兒童醫(yī)院實驗醫(yī)學中心，合肥 232000)

頭孢哌酮是一種具有廣譜抗菌活性和細菌細胞膜穿透能力的第3代頭孢菌素，對腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌等非發(fā)酵革蘭陰性菌及一般厭氧菌均有活性。舒巴坦是一種抑菌活性較弱的β-內酰胺酶抑制劑，對金黃色葡萄球菌和大多數(shù)革蘭陰性菌產(chǎn)生的β-內酰胺酶有較強且不可逆的抑制作用。舒巴坦能增強頭孢哌酮對大多數(shù)耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌的抑制作用，頭孢哌酮舒巴坦比例為1∶2的抗耐藥菌活性最大，其次為1∶1和2∶1[1]。臨床常用的頭孢哌酮舒巴坦比例為1∶1和2∶1，本研究中所納入的頭孢哌酮舒巴坦的比例為1∶1。頭孢哌酮舒巴坦比頭孢哌酮具有更強的抗菌作用和更廣的抗菌譜，廣泛適用于呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)和皮膚軟組織等感染，也可經(jīng)驗性用于重癥感染的治療[2-3]。隨著抗菌藥物的大量使用，細菌耐藥日趨嚴重，抗菌藥物的不合理使用為細菌耐藥率升高的原因之一[4]。2018年，國家發(fā)布《關于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應用管理有關工作的通知》[5]，鼓勵有條件的醫(yī)院開展含β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的專檔管理，提高其合理使用水平。2017—2019年CHINET中國細菌耐藥監(jiān)測結果顯示，2018年腸桿菌、不動桿菌對頭孢哌酮舒巴坦的耐藥率較2017年有明顯上升趨勢，2019年較2018年稍降低但高于2017年，這有賴于國家的有效管控措施[6-8]。藥物利用評價(medicine use evaluation，MUE)是為了提高藥物使用的質量、安全性和成本-效益而開展的，是藥物使用評價的一個組成部分[9]。有研究結果發(fā)現(xiàn)，頭孢哌酮舒巴坦在成人中存在不合理應用情況[10]。但在兒童患者中的研究甚少，兒童為特殊用藥人群，尚未查閱到關于兒童頭孢哌酮舒巴坦MUE標準的國內論文。本研究對我院住院患兒頭孢哌酮舒巴坦的使用情況進行回顧性研究，通過制定其MUE標準，并評價用藥合理性，以期為頭孢哌酮舒巴坦在兒童臨床中的合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用PASS系統(tǒng)及電子病歷系統(tǒng)，采用簡單隨機抽樣法，從我院2019年、2020年7—12月使用頭孢哌酮舒巴坦的出院患兒中抽取400例(每年200例)作為研究對象。查看患兒的電子病歷，使用Excel軟件錄入相關調查項目，包括患兒的基本信息、藥物治療、病原學培養(yǎng)和不良反應等?；仡櫺苑治鍪珍浀男畔?，對頭孢哌酮舒巴坦的使用合理性進行評價。

1.2 方法

1.2.1 MUE標準的初步建立：注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉[商品名：舒普深；規(guī)格：1.0 g(1∶1)]MUE標準的制訂以藥品說明書為基礎，參照《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》[11]、《新編藥物學》(第18版)[12]、《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南》(第2版)[13]、《馬丁代爾藥物大典》(原著第37版)[14]及相關指南、文獻[15-18]，初步建立頭孢哌酮鈉舒巴坦MUE標準。

1.2.2 多學科商榷確定標準：為確保所制定MUE標準的可行性，采用專家咨詢法，組織相關臨床科室專家、微生物學專家和臨床藥學專家結合實際工作對擬定的標準進行修訂和完善，建立最終評價標準[19]。頭孢哌酮舒巴坦MUE標準由管理指標、用藥指征、用藥過程、不良反應和治療結果5個部分以及各項目預期目標值組成，見表1。

表1 頭孢哌酮舒巴坦MUE標準Tab 1 MUE criteria for cefoperazone and sulbactam

1.2.3 療效評價：根據(jù)《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》[11]，結合藥物治療效果(癥狀、體征和檢驗指標)和微生物檢測結果，進行頭孢哌酮舒巴坦使用后的療效評價，分為痊愈、好轉和無效3個等級。痊愈，感染癥狀、體征、檢驗指標、影像學檢查及微生物檢測5項指標均恢復正常；好轉，病情明顯好轉，但上述5項指標中有1項未完全恢復正常；無效，用藥72 h后病情未改善或加重。

2 結果

2.1 患兒一般情況

本次調查的400例患兒中，男性230例(占57.5%)，女性170例(占42.5%)；年齡為出生3 h至15歲，其中<1歲118例(占29.5%)，1～<2歲62例(占15.5%)，2～<4歲63例(占15.8%)；平均住院時間為21.3 d；主要來自18個科室，其中呼吸內科68例(占17.0%)，血液腫瘤科63例(占15.8%)，消化內科60例(占15.0%)，普外科52例(占13.0%)。

2.2 用藥指征

2.2.1 疾病診斷：400例患兒頭孢哌酮舒巴坦使用情況的評價結果見表2。其中，2019年適應證符合標準率為91.5%；2020年7—12月適應證符合標準率較2019年升高，為93.0%(目標值為90%)，無禁忌證用藥。2019年有8.5%的患兒存在適應證不明確，其中10例患兒無感染診斷，也無全身感染癥狀及體征，如頭皮挫傷、尿布皮疹和糜爛性胃炎等，一般對于不伴有全身感染癥狀的表皮感染，不應選擇靜脈注射抗菌藥物；5例患兒診斷為感染但多由病毒引起，如巨細胞病毒感染、急性支氣管炎和急性上呼吸道感染，頭孢哌酮舒巴坦為抗菌藥物，對抗病毒無效；2例患兒微生物培養(yǎng)為陽性，但無相關臨床感染癥狀，應先排除微生物培養(yǎng)假陽性，對患兒感染病情進行詳細分析后，再決定是否全身應用抗菌藥物。Yue等[20]的調查結果顯示，在足月新生兒中美洛西林舒巴坦是常用的抗菌藥物，而在早產(chǎn)兒中頭孢哌酮舒巴坦最常用，因新生兒病房中檢出細菌對頭孢哌酮舒巴坦敏感。若患兒無適應證使用頭孢哌酮舒巴坦，不僅會增加患兒耐藥風險，還會增加其經(jīng)濟負擔。

表2 400例患兒頭孢哌酮舒巴坦使用情況的評價結果Tab 2 Evaluation for application of cefoperazone and sulbactam in 400 children

2.2.2 微生物送檢：頭孢哌酮舒巴坦為限制使用級抗菌藥物?！?013年全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動方案》規(guī)定，接受限制使用級抗菌藥物前微生物送檢率應不低于50%。而我院實際微生物送檢率≥85%，其中以血標本為主(占比>95%)，說明我院醫(yī)師使用抗菌藥物前送病原學檢測及根據(jù)藥物敏感試驗結果指導患者用藥的意識較高。

2.3 用藥過程

2.3.1 給藥方法：本調查中，400例患兒使用頭孢哌酮舒巴坦在溶劑選擇、給藥途徑和配伍禁忌方面均符合評價標準。目前我院靜脈注射用藥統(tǒng)一由靜脈配置中心配制，全部病例的頭孢哌酮舒巴坦配制方法符合評價標準。病程中未記錄詳細滴注時間，只有執(zhí)行醫(yī)囑的日期，故無法評價滴注時間的合理性，說明我院醫(yī)護人員用藥行為有改進空間，建議醫(yī)護人員在用藥前詳細閱讀藥品說明書，嚴格按照藥品說明書要求給藥，提高患兒用藥安全性。

2.3.2 給藥劑量和頻次：本調查中，2019年頭孢哌酮舒巴坦給藥劑量和頻次符合標準率為75.0%(預期目標值為100%)，不符合標準病例具體表現(xiàn)為給藥劑量過大(32例)、給藥頻次不適宜(12例)和給藥劑量偏小(6例)；2020年7—12月給藥劑量和頻次符合標準率有所提高，多見于給藥劑量不適宜。2019年32例給藥劑量過大的患兒中，11例超過藥品說明書中提及的難治性感染治療最大劑量，其余均在一般感染和難治性感染量之間；6例給藥劑量偏小均低于一般感染治療底限劑量；12例給藥頻次不適宜均見于出生1周內新生兒，用藥頻次均為每8 h給藥1次。Rosenfeld等[21]指出，新生兒由于肝腎功能發(fā)育不全，腎排泄較成人快，平均血清半衰期為7～9 h，在出生第1周單劑量給頭孢哌酮時有較高的藥物血清濃度。Varghese等[22]對25例嬰兒(平均日齡26 d)進行了頭孢哌酮的藥動學研究，其平均半衰期為240 min，是日齡為1～2 d嬰兒的1/2，但約為成人的2倍。邢立鵬等[23]指出，目前頭孢哌酮舒巴坦藥品說明書中的兒童使用劑量較籠統(tǒng)，從研究推斷結果可知，不同病原菌、不同年齡段患兒的用藥劑量和用藥頻次均不同，針對大腸埃希菌，新生兒為30 mg/kg、1日4次，1個月至2歲患兒為20 mg/kg、1日4次，>2～14歲患兒為10 mg/kg、1日3次；針對肺炎克雷伯菌，新生兒為10 mg/kg、1日3次，1個月至2歲患兒為10 mg/kg、1日3次，>2～14歲患兒為10 mg/kg、1日2次，均靜脈滴注2 h。由于兒童的生理特殊性，其用藥劑量還需進一步研究，建議盡可能對患兒進行血藥濃度監(jiān)測，以制定個體化的用藥劑量。但目前尚無研究評價頭孢哌酮舒巴坦在新生兒中的推薦劑量或使用頻率。

2.3.3 用藥療程：本研究中，頭孢哌酮舒巴坦療程為0.5～25 d，平均11.5 d，療程符合率為88.5%，低于預期目標值(95%)。療程<72 h的患兒23例，其中5例使用頭孢哌酮舒巴坦后因自動出院導致停藥，13例因轉科后未再繼續(xù)延用，5例用藥后醫(yī)師發(fā)現(xiàn)超品種及時停藥；療程為72 h至<7 d的患兒9例，其中3例因出現(xiàn)皮疹不良反應后更換藥物，其余患兒因治療后病情、感染指標好轉停藥，但未達到7 d用藥療程；療程過長的患兒14例。用藥療程過短，達不到預期的治療效果，還可能導致細菌耐藥；療程過長，可能引起腸道菌群紊亂，增加患者的經(jīng)濟負擔，也使院內抗菌藥物使用強度升高。

2.3.4 藥物相互作用：本研究中，24例患兒用藥可能存在藥物相互作用，主要為頭孢哌酮舒巴坦與呋塞米(12例)、肝素(4例)、西咪替丁(5例)和阿司匹林(3例)合用。頭孢哌酮舒巴坦與呋塞米等強利尿劑合用，可增加腎毒性；與非甾體鎮(zhèn)痛藥、肝素等抗凝血藥合用，可增加出血的危險，可能與頭孢哌酮含N-甲基硫四氮唑側鏈有關，因此，應避免合用，若須合用，應監(jiān)測凝血功能[16]。

2.4 聯(lián)合用藥

400例使用頭孢哌酮舒巴坦的患兒中，聯(lián)合用藥其他抗菌藥物的有73例(2019年53例，2020年7—12月20例)，聯(lián)合用藥率為18.2%；其中，二聯(lián)用藥70例(占95.9%)，三聯(lián)用藥3例(如頭孢哌酮舒巴坦+利奈唑胺+甲硝唑)。主要合用的藥物為阿奇霉素、利奈唑胺、萬古霉素和紅霉素等，見表3。二聯(lián)用藥主要用于支氣管肺炎、化療后骨髓抑制伴感染和發(fā)熱待查等，三聯(lián)用藥見于多處燒傷(燒傷面積>40%)、重癥肺炎?？咕幬锫?lián)合應用必須有明確指征，即病原菌尚未查明的嚴重感染(含免疫缺陷者的嚴重感染)、單一抗菌藥物不能控制的嚴重感染、需氧菌和厭氧菌混合感染、2種及2種以上復數(shù)菌感染，以及多重(泛)耐藥菌感染[14]。73例聯(lián)合用藥的患兒中，合理61例，聯(lián)合用藥合理率為83.6%，低于預期目標值(90%)；不合理聯(lián)合用藥12例(占16.4%)，如頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合阿莫西林克拉維酸鉀、氟氯西林和頭孢唑肟等，其抗菌譜相近，聯(lián)合應用不合理，提示需加強對醫(yī)師抗菌藥物相關知識的培訓，并發(fā)揮臨床藥師的主動作用。

表3 使用頭孢哌酮舒巴坦的患兒聯(lián)合應用抗菌藥物情況Tab 3 Drug combination of antibiotics in children with cefoperazone and sulbactam

2.5 不良反應

400例患兒中，發(fā)生藥品不良反應5例，包括腹瀉1例，皮疹3例，腹部不適1例，對癥處理后均好轉。其中1例皮疹臨床判斷與頭孢哌酮舒巴坦的使用很可能相關，其他不排除使用頭孢哌酮舒巴坦引起的藥品不良反應。Ovali等[24]指出，頭孢哌酮舒巴坦在新生兒中最常見的不良反應為皮疹和惡心、嘔吐，說明患兒對其耐受性良好，產(chǎn)生的不良反應較輕，多為過敏反應。但有文獻報道，頭孢哌酮可破壞新生兒的凝血功能，導致新生兒出血風險增加[25]。本研究中的5例不良反應未上報至國家藥品不良反應監(jiān)測中心，提示我院仍需提高藥品不良反應監(jiān)測及上報意識。

2.6 臨床治療效果

400例患兒中，338例的病程記錄提及使用頭孢哌酮舒巴坦治療后病情痊愈或好轉，總治療有效率為84.5%，其中305例用藥后有實驗室指標數(shù)據(jù)支撐，320例有病原學檢查記錄，部分病例在調整治療方案時采取了一定的療效監(jiān)測措施如病原學培養(yǎng)、藥物敏感試驗、血常規(guī)檢查和降鈣素原監(jiān)測等?？紤]到本研究中納入的各年齡段兒童，其病理生理特征各不相同，故在分析頭孢哌酮舒巴坦實際治療有效率時可能有一定誤差。

2.7 管理指標

頭孢哌酮舒巴坦屬于限制使用級抗菌藥物，主管醫(yī)師及以上方可使用。本研究中，我院處方權限符合標準率為100%(預期目標值為100%)，未發(fā)現(xiàn)初級醫(yī)師開具該藥的醫(yī)囑，說明我院醫(yī)師對于抗菌藥物分級管理的意識較強。同時，我院藥劑科聯(lián)合信息科將不同級別的抗菌藥物通過信息化手段對不同醫(yī)師設定不同權限，加強了抗菌藥物分級管理。

3 討論

本研究中根據(jù)制定的MUE標準發(fā)現(xiàn)，我院患兒頭孢哌酮舒巴坦的使用整體合理，通過1年的抗菌藥物專檔管理，2020年7—12月的指標較2019年有所提高，但仍存在一些不合理用藥情況，如用藥指征不適宜、給藥劑量和頻次不適宜、聯(lián)合用藥不適宜以及療程存在問題等，說明我院醫(yī)護人員的用藥行為不夠規(guī)范，合理用藥意識需加強，抗菌藥物臨床應用管理工作需持續(xù)改進。同時也發(fā)現(xiàn)頭孢哌酮舒巴坦的抗感染有效率達84.5%，患兒耐受性較好，不良反應較少、較輕，與文獻報道一致[26]。鑒于兒童病理生理的特殊性，尚需在以下方面改進：(1)給藥劑量和頻次，應嚴格按照藥品說明書及抗菌藥物藥動學/藥效學特征給藥，有條件的情況爭取對每例患兒進行血藥濃度監(jiān)測，實現(xiàn)個體化給藥；(2)加強抗菌藥物聯(lián)合應用管理，注意藥物間的抗菌譜及相互作用，減少浪費；(3)加強醫(yī)師抗菌藥物知識培訓，嚴格掌握預防用藥指征，減少不必要的抗菌藥物預防性使用；(4)加強藥品不良反應監(jiān)測和上報，增強對臨床癥狀不顯著、檢驗指標異常的藥品不良反應的觀察力和識別力，保證患兒用藥安全；(5)加強含β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的專檔管理力度，規(guī)范用藥。臨床藥師應通過MUE標準對藥物使用情況進行分析評價，發(fā)現(xiàn)藥物在臨床使用中存在的問題，規(guī)范臨床合理用藥，參與醫(yī)院藥事質量管理工作，提高合理用藥水平。

綜上所述，本研究以藥品說明書為依據(jù)，參考相關文獻、指南和專著制定MUE標準，并請專家進行修訂，所建立的頭孢哌酮舒巴坦MUE標準在我院兒童患者中具有較好的實用性和可操作性，能基本規(guī)范臨床用藥。但關于兒童超適應證及超劑量用藥尚需大量循證醫(yī)學證據(jù)支持，后期還需根據(jù)臨床應用的反饋意見不斷完善和細化MUE標準。