基于化學(xué)信息學(xué)的解表與收澀中藥成分比較研究

雷 蕾，楊 樂，李小陽，劉 駿，王 晰，王 忠*

基于化學(xué)信息學(xué)的解表與收澀中藥成分比較研究

雷 蕾1，楊 樂1，李小陽1，劉 駿2，王 晰1，王 忠2*

1. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所，北京 100700 2. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700

比較解表功效中藥化學(xué)和收澀功效中藥成分的重要理化性質(zhì)、Murcko骨架結(jié)構(gòu)特征并計算Bayesian距離，為中藥功效和化學(xué)成分結(jié)構(gòu)性質(zhì)的研究提供參考。首先將《中藥學(xué)》收載的解表中藥和收澀中藥名作為關(guān)鍵詞，在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）、中醫(yī)藥百科全書數(shù)據(jù)庫（The Encyclopedia of Traditional Chinese Medicine，ETCM）、中藥化學(xué)數(shù)據(jù)庫（Traditional Chinese Medicine Database，TCMD）3個數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，得到化學(xué)成分，查重合并后下載成分的2D結(jié)構(gòu)文件。然后使用Discovery Studio 4.5計算分子的重要性質(zhì)、統(tǒng)計參數(shù)||和Bayesian距離。當(dāng)||＞1.96時，認(rèn)為解表中藥的成分與收澀中藥的成分之間存在顯著性差異。使用KNIME 4.3.2軟件CDK算法包完成化學(xué)成分的加氫、去除糖基等，使用RDKit算法包完成Murcko骨架計算。解表中藥成分與收澀中藥成分在芳香環(huán)數(shù)量、分子環(huán)數(shù)、相對分子質(zhì)量、氫受體數(shù)量、水溶解性、極性表面積、氫給體數(shù)量、細(xì)胞色素P450 2D6、血腦屏障、脂水分配系數(shù)、血漿蛋白結(jié)合預(yù)測分?jǐn)?shù)等11個理化性質(zhì)方面都存在明顯差異。苯環(huán)、黃酮、環(huán)己烯、環(huán)己烷骨架在解表中藥成分中占比大一些，而羽扇豆烷骨架、聯(lián)苯環(huán)辛烯類木脂素骨架和異喹啉類生物堿骨架在收澀中藥成分中占比大一些。從Bayesian距離來看，固精縮尿止帶成分-固表止汗成分、固表止汗成分-斂肺澀腸成分的相對距離大于發(fā)散風(fēng)寒成分-發(fā)散風(fēng)熱成分。中藥功效和化學(xué)成分性質(zhì)結(jié)構(gòu)之間存在內(nèi)在聯(lián)系。不同功效中藥包含的化學(xué)成分在理化性質(zhì)、高頻Murcko骨架等方面都有明顯差別。

功效；化學(xué)成分；理化性質(zhì)；Murcko骨架；Bayesian距離

化學(xué)信息學(xué)是化學(xué)領(lǐng)域中一個重要的分支，它利用計算機(jī)技術(shù)和計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，對化學(xué)信息進(jìn)行表示、管理、分析、模擬，揭示化學(xué)信息的實質(zhì)與內(nèi)在聯(lián)系。目前，已經(jīng)有很多報道使用化學(xué)信息學(xué)方法對不同種類的化學(xué)成分進(jìn)行比較研究，以找到類之間最基本區(qū)別和內(nèi)在聯(lián)系。Shang等[1]使用化學(xué)信息學(xué)比較了陸地和海洋天然產(chǎn)物的重要理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)特征和藥物相似性。Muigg等[2]探索了由物理化學(xué)性質(zhì)定義的3802個海洋分子和29 620個陸地分子的化學(xué)空間。Kong等[3-4]分析了陸地和海洋天然產(chǎn)物的Murcko框架和ClogP。Ertl等[5]比較了合成藥物與天然產(chǎn)物的功能團(tuán)的差別和聯(lián)系。

中藥功效是中藥治療作用的高度概括與總結(jié)，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，中藥的功效是中醫(yī)辨證用藥的基礎(chǔ)。而中藥發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)是化學(xué)成分，那么中藥化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)與中藥功效之間是否存在聯(lián)系呢？張文晉等[6]根據(jù)“藥效團(tuán)”的科學(xué)內(nèi)涵，提出了適用于中藥現(xiàn)代化研究的“藥效基團(tuán)-功效假說”。然而至目前為止，仍然很少有系統(tǒng)探索中藥功效對應(yīng)的化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)特征和分子性質(zhì)的報道。中藥功效的分類并不完全統(tǒng)一，根據(jù)《中藥學(xué)》教材[7]的標(biāo)注，中藥功效主要包括解表、瀉下、清熱等。本研究選擇了解表和收澀這2類具有相對功效的中藥，系統(tǒng)比較解表功效化學(xué)成分和收澀功效化學(xué)成分的重要理化性質(zhì)和骨架結(jié)構(gòu)特征，為中藥功效和化學(xué)成分結(jié)構(gòu)性質(zhì)的研究提供參考。

1. 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

在《中藥學(xué)》[7]中第8章解表藥和第25章收澀藥中檢索得到解表功效的中藥和收澀功效的中藥。將中藥名稱作為關(guān)鍵詞，在TCMSP（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform）[8]、ETCM（中醫(yī)藥百科全書數(shù)據(jù)庫）[9]、TCMD（Traditional Chinese Medicine Database）[10]3個數(shù)據(jù)庫中分別進(jìn)行檢索，得到的化學(xué)成分名稱，查重合并。

在TCMSP、TCMD和Pubchem中檢索化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)，保存為sdf格式文件和mol2格式文件。使用OpenBable2.4.1將mol2格式文件轉(zhuǎn)換為sdf格式文件。

1.2 研究方法

當(dāng)方差已知且樣本量較大時，2組分子特性總體均值差異的統(tǒng)計學(xué)意義用檢驗或檢驗來評價。值的計算公式如下。

公式中1，2分別表示解表中藥的成分和收澀中藥的成分的分子性質(zhì)的平均值；1和2分別表示解表中藥的成分和收澀中藥的成分的一個性質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)差；1和2分別表示解表中藥的成分和收澀中藥的成分的總分子數(shù)。因此，當(dāng)計算出||＞1.96時，認(rèn)為解表中藥的成分與收澀中藥的成分之間存在顯著性差異。

本研究使用Discovery Studio 4.5計算分子的重要性質(zhì)和Bayesian距離計算，如果沒有特別說明，設(shè)置均為系統(tǒng)默認(rèn)參數(shù)。由于約14.8%的天然產(chǎn)物含有糖單位[11-12]，因此使用KNIME 4.3.2軟件CDK算法包完成化學(xué)成分的加氫，去除糖基等，使用RDKit算法包完成Murcko骨架計算。使用Excel完成統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 中藥和化學(xué)成分統(tǒng)計情況

本研究依據(jù)《中藥學(xué)》[7]中第8章檢索得到解表中藥36個，包括白芷、薄荷、蒼耳子等中藥。去除動物藥和礦物藥，植物藥中共包含3031個化學(xué)成分。依據(jù)《中藥學(xué)》[7]中第二十五章檢索得到收澀中藥29個，包括：荷葉、雞冠花、金櫻子等。去除動物藥和礦物藥，植物藥中共包含1082個化學(xué)成分。解表中藥和收澀中藥共有3756個成分，如圖1所示，其中解表中藥特有化學(xué)成分2674個，收澀中藥特有化學(xué)成分725個，共享成分357個。

圖1 解表中藥的成分和收澀中藥的成分韋恩圖

Table 1 Venn diagram of chemical components of exterior-relieving herbs and apocrustic herbs

2.2 分子重要理化性質(zhì)分析

為了更加了解解表藥成分與收澀中藥成分在分子理化性質(zhì)方面的差異，本研究對解表中藥特有2674個化學(xué)成分，收澀中藥特有725個化學(xué)成分（圖1）進(jìn)行了理化性質(zhì)分析。從表1中可以看出，芳香環(huán)數(shù)量、分子環(huán)數(shù)、相對分子質(zhì)量等11個重要的分子理化性質(zhì)的值絕對值都高于1.96，說明這些性質(zhì)在解表中藥的成分組和收澀中藥的成分組中有顯著性差異。芳香環(huán)數(shù)量、分子環(huán)數(shù)、相對分子質(zhì)量的檢驗值分別為?11.53、?11.2、?9.67，說明收澀中藥的成分分子量較大，分子環(huán)數(shù)和芳香環(huán)數(shù)更多，結(jié)構(gòu)更加剛性。水溶解性和ALog的值分別為8.68和?2.78，說明解表中藥的成分更易溶于水，而收澀中藥的成分更加疏水。細(xì)胞色素P450 2D6的預(yù)測值的值為?4.47，說明收澀中藥的成分更多地需要通過肝臟CYP2D6酶代謝。血腦屏障的值為3.93，說明解表中藥的成分有更高的血腦屏障穿透力。血漿蛋白結(jié)合預(yù)測分?jǐn)?shù)的值為?2.15，說明收澀中藥的成分有更高的血漿蛋白結(jié)合能力。

表1 解表藥和收澀藥成分的分子重要的理化性質(zhì)

Table 1 Important physicochemical properties of chemical components of exterior-relieving herbs and apocrustic herbs

序號理化性質(zhì)解表藥成分收澀藥成分u|u|MinMaxMinMax 1芳香環(huán)數(shù)量060.69±0.970101.35±1.46?11.5311.53 2分子環(huán)數(shù)0142.40±2.310143.46±2.24?11.2011.20 3相對分子質(zhì)量30.071 791.83311.66±202.327.031 859.31397.82±215.57?9.679.67 4氫受體數(shù)量0444.35±4.750516.72±6.69?8.978.97 5水溶解性?16.603.28?3.75±2.08?58.263.08?5.67±5.858.688.68 6極性表面積0691.469.18±78.020871.93104.52±117.14?7.687.68 7氫給體數(shù)量0232.02±2.920282.99±4.13?5.985.98 8細(xì)胞色素P450 2 D6?19.743.57?3.35±3.18?11.7734.61?2.76±3.18?4.474.47 9血腦屏障?1.951.960.22±0.73?1.982.040.10±0.743.933.93 10ALogP?6.3530.573.04±2.73?4.6016.783.36±2.81?2.782.78 11血漿蛋白結(jié)合預(yù)測分?jǐn)?shù)?31.4615.7?3.08±6.51?42.1740.07?2.45±7.22?2.152.15

2.3 Murcko骨架分析

本研究發(fā)現(xiàn)，解表中藥的成分共篩選859種Murcko骨架，收澀中藥的成分共篩選365種Murcko骨架，它們共享68種Murcko骨架，共享Murcko骨架占比排列前5位的見圖2。可以看出苯環(huán)、黃酮、環(huán)己烯、環(huán)己烷骨架在解表中藥的成分中占比大一些，而羽扇豆烷骨架在收澀中藥的成分中占比大一些，具體見圖3。

比較了解表中藥的成分和收澀中藥的成分的Murcko骨架，在每類成分中占比前5位的骨架列于表2?？梢钥闯觯斯蚕淼腗urcko骨架外，每類成分還有一些占比較高的獨特的骨架。

2.4 解表中藥成分與收澀中藥成分的Bayesian距離

在《中藥材》教材[7]中，解表中藥的功效可以進(jìn)一步分為發(fā)散風(fēng)寒藥和發(fā)散風(fēng)熱藥2種，而收澀中藥的功效可以進(jìn)一步分為固精縮尿止帶藥、斂肺澀腸藥、固表止汗藥3種。解表中藥包含2674個成分，其中發(fā)散風(fēng)寒成分1149個，發(fā)散風(fēng)熱成分1118個，還有407個成分屬于2種功效分類，標(biāo)記為不確定。收澀中藥包含725個成分，其中固精縮尿止帶成分353個、斂肺澀腸藥350個、固表止汗19個，還有3個成分屬于2種功效分類，標(biāo)記為不確定。

圖2 共享Murcko骨架占比情況

圖3 占比較高的Murcko骨架

表2 收澀中藥和解表中藥成分Murcko骨架占比較高的前5個骨架結(jié)構(gòu)

Table 2 Top five Murcko skeletons with high proportion in chemical components of exterior-relieving herbs and apocrustic herbs

Murcko骨架收澀中藥的成分分Murcko骨架解表中藥的成分分 數(shù)量占比/%數(shù)量占比/% M1430.060M12660.100 M2330.046M6560.021 M3190.027M7510.019 M4160.022M8430.016 M590.013M9320.012

使用Discovery Studio4.5中的compare libraries功能為每一個分類的中藥成分都建立了貝葉斯分類模型，并根據(jù)貝葉斯評分計算貝葉斯距離，用來評價不同類中藥成分之間的差異，Bayesian距離越大，差異越大。此外，為了更加直觀，進(jìn)一步制作了發(fā)散風(fēng)寒成分-發(fā)散風(fēng)熱成分、固精縮尿止帶成分-固表止汗成分、固表止汗成分-斂肺澀腸成分的Bayesian統(tǒng)計圖，見圖4。每個統(tǒng)計圖上的橫坐標(biāo)均為實線代表的數(shù)據(jù)集合的統(tǒng)計堆棧中心的貝葉斯分?jǐn)?shù)，縱坐標(biāo)則是2個數(shù)據(jù)集落入這個統(tǒng)計堆棧的配體的標(biāo)準(zhǔn)化頻率。

3 討論

在中醫(yī)理論中，解表藥以發(fā)散表邪為主要功效，常用來治療表證。這類藥物大多辛散輕揚(yáng)，主入肺、膀胱經(jīng)，偏行肌表，能促進(jìn)肌體發(fā)汗，使表邪由汗出而解，從而達(dá)到治愈表證，防止疾病傳變的目的。即《內(nèi)經(jīng)》所謂：“其在皮者，汗而發(fā)之?！笔諠巹t以收斂固澀為主要功效，常用以治療各種滑脫病證。該類藥物味多酸澀，性溫或平，主入肺、脾、腎、大腸經(jīng)。具有收斂固澀之功，以斂耗散、固滑脫，即陳藏器所謂“澀可固脫”，李時珍所謂“脫則故而不收，故用酸澀藥，以斂其耗散”之意。

本研究從這2類功效的中藥包含的成分出發(fā)，首先比較了解表藥成分和收澀藥成分情況，發(fā)現(xiàn)解表藥和收澀藥有357個化學(xué)成分是共有的，解表藥獨特的成分占比為88.2%（2674/3031），收澀藥獨特的成分占比為67%（725/1082），說明在中醫(yī)理論中雖然發(fā)散與收斂固澀為相對的功效，但是有一部分的中藥可能具有雙向調(diào)節(jié)作用。

口服給藥后的人體腸道吸收（human intestinal absorption，HIA）是中藥進(jìn)入人體的主要途徑。腸道吸收是吸收的百分比，一種吸收良好的化合物至少90%會被人體血液吸收[13]。在研究藥物在細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸時發(fā)現(xiàn)極性表面積和Alog與HIA有著明顯相關(guān)。從表1中的分子理化性質(zhì)可以看出，收澀中藥的成分較解表中藥的成分的極性表面積和Alog有著顯著差別，說明這2種成分在HIA中有明顯差別。這一點從2類成分的芳香環(huán)數(shù)量、分子環(huán)數(shù)、相對分子質(zhì)量、水溶解性等性質(zhì)的比較也可得到驗證。

Murcko骨架由Murcko等[14]設(shè)計并用于藥物分子的形狀、結(jié)構(gòu)分析，它可以去除支鏈，將分子結(jié)構(gòu)中的母核提取出來，是化學(xué)信息學(xué)中常用的骨架分析方法。經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)，黃酮結(jié)構(gòu)在解表類中藥中占比較高。劉娜等[15]采用RP-HPLC法分析其解表的藥效組分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)葛根解表的藥效組分為黃酮類組分，各組分的比例在一定范圍內(nèi)變化。郭文勇等[16]研究了解表藥淡豆豉“解表除煩”作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)起作用的主要有效成分是異黃酮和皂苷類成分。

圖4 解表中藥成分與收澀中藥成分的Bayesian距離及Bayesian統(tǒng)計圖

此外，聯(lián)苯環(huán)辛烯類木脂素骨架和異喹啉類生物堿骨架在收澀類中藥中占比較高，這2類化合物多具有肝保護(hù)作用。如余凌虹等[17]發(fā)現(xiàn)聯(lián)苯環(huán)辛烯類木脂素五味子甲素、(±)-五味子乙素、(＋)-五味子丙素等10余種化合物對化學(xué)性肝損傷模型均有保護(hù)作用。崔文博等[18]報道了異喹啉類生物堿普羅托品具有抗心律失常、抗瘧疾作用、鎮(zhèn)痛作用以及對肝損傷的保護(hù)作用。

從不同功效中藥成分的Bayesian距離來看，固精縮尿止帶成分-固表止汗成分、固表止汗成分-斂肺澀腸成分的相對距離大于發(fā)散風(fēng)寒成分-發(fā)散風(fēng)熱成分。一方面可能因為解表藥-收澀藥、發(fā)散風(fēng)寒藥-發(fā)散風(fēng)熱藥包含了比較多的相同的成分，另一方面可能因為收澀藥下分固精縮尿止帶藥、固表止汗藥和斂肺澀腸藥在臨床上治療的疾病差異比較大，因此成分的差異也比較大。

綜上所述，本研究通過系統(tǒng)地比較解表藥和收澀藥這2類具有相反功效的中藥包含的成分的分子理化性質(zhì)和Murcko骨架特征，從分子的剛性特點、HIA、BBB、疏水性和親水性等特點闡述了解表藥成分和收澀藥成分有顯著差異，最后通過Bayesian距離直觀展現(xiàn)出固精縮尿止帶成分-固表止汗成分、固表止汗成分-斂肺澀腸成分的差異大于發(fā)散風(fēng)寒成分-發(fā)散風(fēng)熱成分，為中藥功效和化學(xué)成分結(jié)構(gòu)性質(zhì)的內(nèi)在規(guī)律研究提供參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Comparative study on components of traditional Chinese medicine for exterior-relieving and apocrustic efficacy based on chemical informatics

LEI Lei1, YANG Le1, LI Xiao-yang1, LIU Jun2, WANG Xi1, WANG Zhong2

1. Institute of Information on Traditional Chinese Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China 2. Institute of Basic Clinical Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China

To provide a reference for the study of the efficacy and structural properties of chemical components of traditional Chinese medicine, the important physical and chemical properties, Murcko skeleton and the Bayesian distance of the chemical components of exterior-relieving herbs and apocrustic herbs were compared.First of all, the chemical components were obtained and the plane structure documents after duplicate checking and merging were downloaded by searching the keywords of traditional Chinese medicine for exterior-relieving and apocrustic efficacy in TCMSP, ETCM, TCMD databases. Then, Discovery Studio4.5 was used to calculate the important characters and statistical parameters of molecule ||. When ||＞1.96, it indicated a significant difference between the components of exterior-relieving herb and apocrustic herb. The CDK package of KNIME4.3.2 was adopted to complete the process of hydrogenation and glycosylation removal and the RDKit package was used to calculate the Murcko skeleton.The components of exterior-relieving herbs and apocrustic herbs were obviously different in 11 physical and chemical properties, including the number of the aromatic rings, the number of molecular rings, molecular weight, the number of hydrogen receptors, water-solubility, polar surface area, the number of hydrogen donors, cytochrome P450 2D6, blood-brain barrier, ALog, and the predictive fraction of plasma protein binding. Benzene ring, flavonoids, cyclohexene, cyclohexane skeleton were accounted for a larger proportion in the components of exterior-relieving herbs, while lupine alkane, dibenzocyclooctadiene lignans, and isoquinoline alkaloid skeleton were accounted for a larger proportion in the components of the apocrustic herbs. According to the Bayesian distance, the relative distance between securing essence and reducing urination components-consolidating exterior and antiperspirant components, and consolidating exterior and antiperspirant components- constraining lung and astringing intestine components was greater than those between wind-cold dispersing components-wind-heat dispersing components.There was an internal relationship between the efficacy and structural properties of chemical components of traditional Chinese medicine. There are obvious differences in physicochemical properties and high frequency Murcko skeleton in chemical components of TCM with different functions.

efficacy; chemical components; physical and chemical properties; Murcko skeleton; Bayesian distance

R284.1

A

0253 - 2670(2021)06 - 1822 - 06

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.06.025

2021-12-04

中國中醫(yī)科學(xué)院基本科研業(yè)務(wù)費自主選題項目（ZZ140304）

雷 蕾，副研究員。E-mail: leilei@mail.cintcm.ac.cn

王 忠，研究員。E-mail: zhonw@vip.sina.com

[責(zé)任編輯 王文倩]