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    基于中藥質(zhì)量標(biāo)志物的多效藥材商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)研究思考

    2022-03-21 02:16:12李震宇劉月濤王智超杜冠華秦雪梅
    中草藥 2022年6期
    關(guān)鍵詞:藥效規(guī)格藥材

    何 盼,李震宇,劉月濤,王智超,杜冠華,秦雪梅*

    ·綜 述·

    基于中藥質(zhì)量標(biāo)志物的多效藥材商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)研究思考

    何 盼1, 2,李震宇1, 2,劉月濤1, 2,王智超1, 2,杜冠華1, 3*,秦雪梅1, 2*

    1. 山西大學(xué) 中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心,山西 太原 030006 2. 山西大學(xué) 化學(xué)生物學(xué)與分子工程教育部重點實驗室,山西 太原 030006 3. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所,北京 100050

    從中藥材的“一物多效”現(xiàn)象,分析現(xiàn)行藥材商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)存在的問題和研究現(xiàn)狀。依據(jù)多效中藥“定向藥效成分”與“中藥質(zhì)量標(biāo)志物(quality marker,Q-Marker)”研究原則提出在功能分類評價下發(fā)現(xiàn)“定效Q-Marker”的藥材商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)研究策略,旨在詮釋中藥在方劑中的選擇性功效取向,準(zhǔn)確評控藥材質(zhì)量。通過闡明藥材功效-成分-品質(zhì)特征,在現(xiàn)行藥材商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上修訂完善,為建立評價質(zhì)量優(yōu)劣的標(biāo)準(zhǔn)提供新思路,為中藥材的精準(zhǔn)分類應(yīng)用,進(jìn)而提高中醫(yī)藥療效提供科學(xué)支撐。

    中藥材;商品規(guī)格等級;一物多效;質(zhì)量標(biāo)志物;質(zhì)量評價

    中藥材商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)是依據(jù)“辨狀論質(zhì)”和臨床經(jīng)驗逐步形成的標(biāo)準(zhǔn),即根據(jù)藥材外觀性狀(包括藥材的形狀、大小、色澤、表面特征、質(zhì)地、斷面特征及氣味等)來初步評價藥材質(zhì)量(臨床療效)優(yōu)劣的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),是藥材市場交易定價的主要依據(jù)[1]。自古以來,在藥材市場上發(fā)揮“看貨評級,分檔議價”作用。然而,完全依據(jù)性狀特征來論質(zhì)論價,尚缺乏可靠性,特別是中藥材廣泛存在“一物多效”的復(fù)雜現(xiàn)象,增加了藥材商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)制定的難度。因此,現(xiàn)行藥材商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)并不能作為藥材質(zhì)量優(yōu)劣的科學(xué)評判標(biāo)準(zhǔn),尚需要從中藥自身特點深入分析,建立更加客觀和有針對性的評價標(biāo)準(zhǔn)。

    “中藥多效”也被稱為“一物多效”“一物多性”“一物多用”,是中藥普遍存在的現(xiàn)象[2],在《中國藥典》中幾乎所有藥材都有2種以上的功能記載。如半夏既可降逆止嘔,亦可安神;麻黃主要用于發(fā)汗散寒,也能用于利水消腫;當(dāng)歸既能補(bǔ)血,又能活血,還可調(diào)經(jīng)止痛、潤燥滑腸[3]。圍繞多效中藥,應(yīng)當(dāng)怎樣研究并制定藥材商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn),本課題組提出了“定向藥效成分”的辨識研究策略[4],即基于“方劑配伍”與“不同病證”這2個前提,比較分析中藥在針對不同病證的不同方劑中,所顯示出的不同定向功效成分,再依據(jù)劉昌孝院士[5-6]提出的中藥質(zhì)量標(biāo)志物(quality marker,Q-Marker)研究五原則,發(fā)現(xiàn)和驗證不同功能下的定效Q-Marker,旨在詮釋中藥配伍不同方劑時的選擇性功效取向,準(zhǔn)確評控藥材質(zhì)量。

    本文針對藥材商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀進(jìn)行分析,結(jié)合現(xiàn)代分析技術(shù)與多效中藥定向藥效成分研究策略,提出定效Q-Marker研究模式,為將商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)提升為質(zhì)量優(yōu)劣標(biāo)準(zhǔn)提供新思路。

    1 現(xiàn)行藥材商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)的問題分析

    中藥材商品規(guī)格等級劃分自古存在,有研究者將其發(fā)展歷程總結(jié)為6個時期,分別是萌芽期、初步形成期、深化認(rèn)識期、成熟期、發(fā)展期、繼承與轉(zhuǎn)變期。建國后發(fā)生了較大轉(zhuǎn)變,由1959年頒布的《三十八種藥材商品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)》,到1964年的《五十四種藥材商品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)》,再到1984年下達(dá)的《七十六種藥材商品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)》[7]。近年來為進(jìn)一步加強(qiáng)規(guī)范中藥材商品的市場流通,中華中醫(yī)藥學(xué)會中藥材團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)將商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)更加細(xì)分、不斷提升與完善。但現(xiàn)行藥材商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)是否能更準(zhǔn)確地反映藥材的內(nèi)在品質(zhì),仍有值得深入研究的問題。

    1.1 中藥材商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)與藥效的相關(guān)性

    藥效強(qiáng)弱是評價中藥材質(zhì)量最重要的指標(biāo)。相關(guān)藥效研究與藥材商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)存在一致與不一致2種情況。劉洋等[8]對蠶羌、條羌、大頭羌3種羌活的體內(nèi)外抗炎活性進(jìn)行差異分析,表明蠶羌的抗炎效果最顯著,與市場上蠶羌藥效最好、價格最高的現(xiàn)狀相符。李傲等[9]對比掌葉大黃不同商品規(guī)格間瀉下效力,發(fā)現(xiàn)同一規(guī)格、不同商品等級的掌葉大黃間瀉下效力也有較大差異,且一等>二等>三等,與等級劃分標(biāo)準(zhǔn)相一致。但也有研究表明不同商品規(guī)格的三七中價格低廉的無數(shù)頭三七素含量最高,止血活性最佳,價格昂貴的13頭和20頭三七止血活性并非最好,止血活性與等級劃分標(biāo)準(zhǔn)不相關(guān)[10]。

    1.2 中藥材商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)與化學(xué)成分的相關(guān)性

    化學(xué)成分是中藥發(fā)揮藥效作用的物質(zhì)基礎(chǔ),化學(xué)分析用于質(zhì)量等級評價研究具有方便快捷、可操作性強(qiáng)等優(yōu)點。相關(guān)研究存在以下3種情況:(1)化學(xué)成分含量與藥材商品規(guī)格等級呈正相關(guān)。郭慧清等[11]基于多成分(綠原酸、紫花前胡苷、阿魏酸、羌活醇和異歐前胡素)測定不同商品規(guī)格等級的羌活,結(jié)果發(fā)現(xiàn)蠶羌質(zhì)量最好,條羌次之,大頭羌最差。(2)化學(xué)成分含量與藥材商品規(guī)格等級呈負(fù)相關(guān)。市場上延胡索的等級劃分常以直徑大小進(jìn)行,但相關(guān)研究表明,延胡索等級越高,塊莖越大,醇溶性浸出物、原阿片堿含量越少,且延胡索乙素、延胡索甲素的含量均隨等級變高而減少,等級標(biāo)準(zhǔn)與化學(xué)成分含量負(fù)相關(guān),該結(jié)果與延胡索傳統(tǒng)等級劃分觀念不符[12]。(3)化學(xué)成分含量與藥材商品規(guī)格等級不相關(guān)。對不同等級款冬花的蘆丁含量進(jìn)行測定,發(fā)現(xiàn)蘆丁含量高低與傳統(tǒng)等級相關(guān)性不大[13];如王振恒等[14]發(fā)現(xiàn)五味子藥材中五味子酯甲的含量在二等品中含量最高,三等品、一等品含量低,等級與五味子酯甲的含量不呈正相關(guān)。部分藥材以現(xiàn)有指標(biāo)成分的含量高低反映不同商品規(guī)格等級藥材質(zhì)量優(yōu)劣還有待商榷。

    由此可見,傳統(tǒng)的“辨狀論質(zhì)”經(jīng)驗劃分藥材等級標(biāo)準(zhǔn)與藥材的藥效、已知化學(xué)成分部分呈正相關(guān),部分不相關(guān),甚至負(fù)相關(guān)。這些復(fù)雜的現(xiàn)象應(yīng)當(dāng)結(jié)合中藥材多效性特征開展系統(tǒng)深入的研究,才有可能對藥材商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行合理的修訂。

    2 “一物多效”現(xiàn)象給中藥材商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)研究帶來難題

    常用中藥三七具有活血化瘀、止血生肌、補(bǔ)血養(yǎng)血、消腫定痛的療效,其止血活血作用與化學(xué)成分密切關(guān)聯(lián)。研究表明,三七在治療血栓性疾病時,其活血功效見長,活性成分是三七總皂苷;而針對出血性疾病時,以止血功效見長,其有效成分則是特殊氨基酸(三七素)、槲皮苷和鈣離子等[15]。因此僅以三七總皂苷或三七素等成分的含量來衡量不同商品規(guī)格等級三七藥材品質(zhì)的優(yōu)劣尚存在較多缺陷。

    又如,黃芪在藥典中的功效記載有補(bǔ)氣升陽、固表止汗、利水消腫、生津養(yǎng)血、行滯通痹、托毒排膿、斂瘡生肌[3]。本課題組通過系統(tǒng)化學(xué)成分比較,發(fā)現(xiàn)了移栽黃芪(2年生)與傳統(tǒng)的野生或仿野生黃芪(6年生)的化學(xué)差異性甚至大于不同品種間的差異[16-17],從而提出在黃芪規(guī)格下增加移栽黃芪,以區(qū)別于仿野生黃芪,已被中華中醫(yī)藥學(xué)會的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)采納。將2種規(guī)格的黃芪分別配伍當(dāng)歸補(bǔ)血湯與防己黃芪湯,發(fā)現(xiàn)黃芪在當(dāng)歸補(bǔ)血湯中發(fā)揮補(bǔ)氣功效時野生或仿野生效果最佳[18],而在防己黃芪湯中發(fā)揮利水消腫功效時,卻是移栽黃芪藥效最好[19],同時,還發(fā)現(xiàn)在黃芪次生代謝產(chǎn)物中的黃酮類成分對補(bǔ)氣功效的貢獻(xiàn)度更大[20],而皂苷類成分卻對利水功效的貢獻(xiàn)度更大。

    那么,多效中藥對應(yīng)差異較大的不同功效,哪種商品規(guī)格的藥效最佳,臨床醫(yī)生和制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)怎樣選擇以發(fā)揮更佳療效?如何正確認(rèn)識其功效作用的物質(zhì)基礎(chǔ)?選擇什么化學(xué)成分來進(jìn)行藥材質(zhì)量的優(yōu)劣性評價?這些問題并未得到解決。而只有在多效中藥定效功能下再進(jìn)行品質(zhì)優(yōu)劣性評價,才對中藥行業(yè)和保證療效更具現(xiàn)實意義。

    3 基于功能分類的多效中藥“定效Q-Marker”及其藥材商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)研究思路

    針對不同商品規(guī)格等級的多效中藥,需要重新審視并發(fā)現(xiàn)特定功效的相應(yīng)Q-Marker,再以此對其進(jìn)行質(zhì)量控制與評價。筆者提出定效Q-Marker,即多效中藥在發(fā)揮特定藥效(定效)時所對應(yīng)的成分。單一或少數(shù)化學(xué)成分難以解釋中藥材商品規(guī)格等級的科學(xué)性,因此,多效中藥各定效Q-Marker強(qiáng)調(diào)不同物質(zhì)的合理組合,在成分特有性方面,關(guān)注特有的成分種類、特征性的成分含量及比例,即一組比例明確、含量清楚的成分組合。具體研究策略見圖1。

    圖1 基于功能分類的多效中藥定效Q-Marker及其藥材商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)研究思路

    3.1 功能分類研究思路

    “藥有個性之特長,方有合群之妙用”,中醫(yī)臨床用藥常見形式為復(fù)方,只有在方證對應(yīng)的狀態(tài)下才能表達(dá)特定臨床療效。因此,針對多效中藥,首先選擇差異明顯的1對功效,依據(jù)方證選擇對應(yīng)代表性方劑,該多效中藥在方劑中為君藥地位,將外觀與化學(xué)成分差異大的不同品規(guī)多效藥材分別配伍方劑;其次選擇與各自功效對應(yīng)的公認(rèn)成熟的病證結(jié)合藥理模型進(jìn)行功能分類研究。如柴胡具有疏散退熱、疏肝解郁、升舉陽氣的功效,在柴葛解肌湯中,與黃芩配伍共為君藥,本課題組采用干酵母致大鼠發(fā)熱模型,證明其主要發(fā)揮解熱作用[21];而在逍遙散中與白芍、當(dāng)歸配伍,采用慢性不可預(yù)知應(yīng)激模型,證明其主要發(fā)揮疏肝解郁的功效[22]。

    在生物效應(yīng)評價過程中,傳統(tǒng)的藥效指標(biāo)(包括行為學(xué)、病理形態(tài)學(xué)、生化指標(biāo))存在評價不靈敏的難點。孫昱等[23]對中藥質(zhì)量整體評價時也強(qiáng)調(diào)需要量化藥材的功效強(qiáng)度,有助于精準(zhǔn)選用藥效強(qiáng)度匹配臨床用藥需求的藥材。因此將符合中藥整體觀思想的代謝組學(xué)技術(shù)引入,作為藥理實驗評價藥材功效差異的補(bǔ)充驗證[24];研究過程中關(guān)注實驗設(shè)計的嚴(yán)謹(jǐn)性以及生物樣本前處理、數(shù)據(jù)采集的規(guī)范性,避免代謝組學(xué)數(shù)據(jù)個體差異大、影響因素多。在傳統(tǒng)代謝組學(xué)以發(fā)現(xiàn)差異代謝物為主要目的的基礎(chǔ)上,結(jié)合分子生物學(xué)、細(xì)胞藥理實驗、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白組學(xué)等多種技術(shù)手段,探究差異代謝物的生物功能以及相關(guān)生理病理意義,研究結(jié)果逐步向功能代謝組學(xué)深入[25]。在分析不同商品規(guī)格等級的多效中藥時,以同一品種不同規(guī)格或不同等級的藥材作為干預(yù)藥物,進(jìn)行藥效實驗,在觀測常規(guī)指標(biāo)的同時,測定受試樣本生物體液和組織的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物變化,采用多元統(tǒng)計分析比較不同藥材間的生物效應(yīng)差異,以差異代謝物的變化程度來量化功效強(qiáng)度[26]。本課題組采用代謝組學(xué)技術(shù)比較了陳醋制柴胡與米醋制柴胡的保肝作用差異,表明陳醋制柴胡對內(nèi)源性代謝物的綜合回調(diào)作用更佳,即保肝作用更優(yōu)[27];采用核磁共振的代謝組學(xué)技術(shù)對比當(dāng)歸與歐當(dāng)歸的補(bǔ)血作用,表明當(dāng)歸的補(bǔ)血效果優(yōu)于歐當(dāng)歸[28]。以上結(jié)果表明,藥效學(xué)指標(biāo)與代謝組學(xué)結(jié)合,可以更加整體、客觀、靈敏地定量反映藥效強(qiáng)度差異,進(jìn)而篩選出多效藥材在特定功能下的商品規(guī)格。

    3.2 定效Q-Marker研究思路

    3.2.1 多效中藥特定功效下體內(nèi)效應(yīng)物質(zhì)發(fā)現(xiàn) 多效中藥在不同疾病背景下,發(fā)揮的功效具有趨向性,進(jìn)入體內(nèi)的效應(yīng)成分也具有選擇性。如三七的活血成分為三七總皂苷,止血成分為三七素;黃芪的補(bǔ)氣建中物質(zhì)基礎(chǔ)為黃酮類成分,利水的物質(zhì)基礎(chǔ)為皂苷類成分。因此,尋找和發(fā)現(xiàn)多效中藥在不同機(jī)體微環(huán)境下的體內(nèi)效應(yīng)物質(zhì)是關(guān)鍵。

    (1)體外藥物成分分析:中藥具有成分復(fù)雜性特點,為了更好地反映中藥成分-功效-品質(zhì)的關(guān)系,應(yīng)多層次、整體性地對藥材飲片、浸出物、制劑進(jìn)行體外化學(xué)表征。有學(xué)者提出了“基于多源信息融合的中藥Q-Marker與質(zhì)量評價研究模式”[29],通過整合傳統(tǒng)的中藥性狀鑒別,融合有機(jī)成分和無機(jī)元素的多維物質(zhì)基礎(chǔ)分析方法,來構(gòu)建全面整體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系。近年來新興的激光誘導(dǎo)擊穿光譜具有綠色、快速、多元素檢測的特點,已用在中藥質(zhì)量的快速評價[30],如艾納香、白芷等。近紅外光譜技術(shù)因其直接對樣品粉末進(jìn)行掃描,可實現(xiàn)對多個化合物的快速分析[31]。閆孟琳等[32]整合近紅外技術(shù)通過直接掃描當(dāng)歸藥材粉末,實現(xiàn)了對其多個Q-Marker的快速測定以及功效評價,明確了當(dāng)歸血管舒張功效的Q-Marker。粉末X射線衍射可通過快速捕獲中藥材整體結(jié)構(gòu)信息,反映內(nèi)部有機(jī)分子的晶體結(jié)構(gòu),如甘草[33]、冬蟲夏草[34]、毛茛科中藥[35]等的研究。因此,對多效中藥進(jìn)行體外成分分析時,除了采用傳統(tǒng)的色譜指紋圖譜、多成分測定等手段,還應(yīng)結(jié)合先進(jìn)的光譜技術(shù)進(jìn)行全面整體地表征。

    (2)體內(nèi)藥物成分分析:由于質(zhì)譜技術(shù)具有應(yīng)用范圍廣、不受檢測對象物態(tài)限制、靈敏度高、分析速度快等優(yōu)點,已成為藥物代謝產(chǎn)物的主要檢測手段。豐富的二級質(zhì)譜碎片包含了大量結(jié)構(gòu)信息,是化合物鑒定的主要依據(jù)[36]。傳統(tǒng)的鑒別方法是將所得圖譜根據(jù)文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)庫中質(zhì)譜裂解規(guī)律、保留時間、質(zhì)荷比等信息進(jìn)行比對來推斷化合物,新的鑒定方法可對傳統(tǒng)方法進(jìn)行補(bǔ)充、完善。如最佳碰撞能量(optimal collision energy,OCE)對化學(xué)結(jié)構(gòu)敏感,可實現(xiàn)區(qū)域異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的區(qū)分[37];分子網(wǎng)絡(luò)可對未知化合物進(jìn)行推斷和鑒別[38];離子的碰撞截面(collision cross-section,CCS)作為離子的特征結(jié)構(gòu)屬性之一,可用于化合物異構(gòu)體的鑒定[39];質(zhì)量虧損過濾(mass defect filtering,MDF)技術(shù)主要適用于同類化學(xué)成分的篩選與鑒定,通過將預(yù)測化合物輸入MDF列表可從復(fù)雜的背景中優(yōu)先提取設(shè)定的化學(xué)成分,從而降低結(jié)果的假陽性率[40-41]等。以上質(zhì)譜解析策略為體內(nèi)外藥物成分的快速、準(zhǔn)確鑒定提供了更好的技術(shù)支持。

    (3)定效效應(yīng)物質(zhì)發(fā)現(xiàn):通過體內(nèi)外化學(xué)成分分析得到進(jìn)入體內(nèi)的原型成分及代謝產(chǎn)物,但其并不一定都是效應(yīng)成分,劉舒等[42]提出“體外-體內(nèi)多維化學(xué)物質(zhì)組逐層遞進(jìn)關(guān)聯(lián)分析”用于中藥體內(nèi)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究的策略,強(qiáng)調(diào)還需進(jìn)一步對體內(nèi)成分進(jìn)行活性篩選和評價。以上述OCE、MDF等策略鑒定后得到結(jié)構(gòu)明確的體內(nèi)原型及代謝物,同時對結(jié)構(gòu)不確定的代謝物進(jìn)一步推測到原型成分,綜合建立本地化合物庫,再采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對接技術(shù),進(jìn)行化學(xué)成分活性預(yù)測。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可系統(tǒng)性地考慮中藥的成分及作用靶點等信息,通過構(gòu)建多種類型的網(wǎng)絡(luò),解析中藥的作用機(jī)制和中藥多效的物質(zhì)基礎(chǔ),與分子對接技術(shù)聯(lián)合,可針對特定靶點,預(yù)測有效的活性成分[43],再對預(yù)測的關(guān)鍵靶蛋白進(jìn)行免疫印跡、熒光定量PCR驗證,最終明確多效中藥的體內(nèi)效應(yīng)物質(zhì)及相關(guān)作用機(jī)制。本課題組已采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究了黃芪治療腎病綜合征[44]、飴糖改善線粒體損傷[45]的機(jī)制,運用分子對接技術(shù)研究了款冬花在清肺排毒湯治療新型冠狀病毒肺炎中的作用[46]。

    3.2.2 多效中藥定效Q-Marker驗證 通過體內(nèi)效應(yīng)物質(zhì)推斷出藥材中的原有成分,對貢獻(xiàn)大的成分,根據(jù)肖小河等[47]提出的“目標(biāo)成分敲除”策略,采用柱色譜、高效半制備液相、高速逆流等色譜敲除方法,獲得目標(biāo)成分組與陰性樣品組,再結(jié)合藥效實驗或體外細(xì)胞、蛋白靶點等方式進(jìn)行多層次、多指標(biāo)的評價藥效[48]。單一的物質(zhì)成分敲除所得到的陰性樣品組與原方藥對比可能藥效差異不顯著,因此需要對目標(biāo)成分群進(jìn)行敲除后再進(jìn)行藥效或體外活性評價。

    對上述驗證的成分,按照中藥Q-Marker五原則“復(fù)方配伍環(huán)境、成分有效性、成分特有性、成分可測性、質(zhì)量傳遞與溯源”進(jìn)行研究,即得到多效中藥定效Q-Marker。這里的定效Q-Marker更加強(qiáng)調(diào)“有穩(wěn)定的配伍配比關(guān)系”的組分,進(jìn)而評價不同商品規(guī)格等級中藥,以此來反映特定功能下優(yōu)勢藥材品規(guī)“質(zhì)優(yōu)效佳”的本質(zhì)。

    3.3 多效中藥材商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)研究路徑

    中藥材商品的規(guī)格是用于區(qū)分不同交易品類的“標(biāo)準(zhǔn)”,一個交易品類稱為一個規(guī)格,不同規(guī)格之間可以有優(yōu)劣之分,也可以無優(yōu)劣之分[49]。商品規(guī)格主要依據(jù)產(chǎn)地、品種、炮制加工方式、生產(chǎn)種植方式、采收時間、生長年限、不同用藥部位等劃分,如當(dāng)歸的全歸和歸頭。針對多效中藥,首先進(jìn)行功能分類,采用病證結(jié)合藥理模型,進(jìn)行體內(nèi)生物效應(yīng)評價,明確優(yōu)勢藥材商品規(guī)格;其次對規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂,包括建立該規(guī)格藥材的特征圖譜,在明確定效Q-Marker種類的基礎(chǔ)上,建立與功能對應(yīng)的Q-Marker含量測定項。

    中藥材商品的等級是在一個商品規(guī)格下,用于區(qū)分質(zhì)量優(yōu)劣的交易品種的“標(biāo)準(zhǔn)”,一個交易品種稱為一個等級[49]。等級判定主要依據(jù)藥材的質(zhì)量大小、粗細(xì)、光澤度、純凈度等進(jìn)行,如藥材的統(tǒng)貨與選貨、全歸的5個等級。不同等級的藥材物質(zhì)組成可能相同,其比例關(guān)系不同,活性可能不同。同一規(guī)格的藥材在明確定效Q-Marker種類的基礎(chǔ)上,采用同時測定或一測多評,建立其含量測定方法,結(jié)合新的技術(shù)手段(如近紅外光譜、粉末X射線衍射等)對不同等級藥材內(nèi)在的組分有序結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征,規(guī)定比例范圍,進(jìn)而劃分明確的等級標(biāo)準(zhǔn)。

    4 結(jié)語與展望

    本文對現(xiàn)行的藥材商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)部分藥材的已知化學(xué)成分含量、藥效與規(guī)格等級劃分不匹配,其規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)尚不能真正反映藥材的質(zhì)量優(yōu)劣。中藥普遍存在的一物多效現(xiàn)象也為藥材商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)研究帶來了復(fù)雜性。本課題組前期提出的“定向藥效成分”研究策略與“中藥Q-Marker”研究原則,結(jié)合成分表征(光譜與質(zhì)譜技術(shù))、網(wǎng)絡(luò)藥理與分子對接、目標(biāo)成分敲除等技術(shù),可發(fā)現(xiàn)和驗證不同功能下的“定效Q-Marker”,以此對現(xiàn)行商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂與完善。

    中藥質(zhì)量受多種因素的影響,其品質(zhì)優(yōu)劣直接關(guān)系到臨床用藥的有效性、安全性。因此,建立一套科學(xué)的質(zhì)量評價體系以精準(zhǔn)合理地評價中藥質(zhì)量是一項系統(tǒng)工程,需要在中醫(yī)藥理論思想的指導(dǎo)下,采用多學(xué)科、多技術(shù)交叉融合研究。中藥化學(xué)成分復(fù)雜,在體內(nèi)外藥物化學(xué)成分研究過程中,需要借助多種分析手段進(jìn)行多維表征;同時,化學(xué)成分及其代謝產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫的更新與完善將對提高結(jié)果的準(zhǔn)確性極為重要;此外,高分辨、高維度液質(zhì)聯(lián)用及專業(yè)的軟件工具發(fā)展,將促進(jìn)體內(nèi)外藥物成分的精準(zhǔn)分析。傳統(tǒng)的中藥質(zhì)量評價指標(biāo)常以次級代謝產(chǎn)物為主,包括黃酮類、皂苷類、生物堿類等成分,而中醫(yī)臨床用藥形式常為水煎,藥材中的多糖類成分被大量溶出,因此,如何以多糖為指標(biāo)進(jìn)行定效Q-Marker研究,對于科學(xué)地完善商品規(guī)格等級劃分標(biāo)準(zhǔn)具有重要意義。

    在闡明藥材功效-成分-品質(zhì)特征的關(guān)系下,通過定效Q-Marker的研究,合理修訂藥材商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)。將其用于多效中藥的品質(zhì)評價,對藥材進(jìn)行擇優(yōu)淘劣,促使藥材市場上依據(jù)商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)真正做到優(yōu)質(zhì)優(yōu)價,為現(xiàn)有商品規(guī)格等級標(biāo)準(zhǔn)提升為可靠的質(zhì)量優(yōu)劣標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。

    利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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    Study on commodity specification and grade standard of multi-effect herbs based on quality markers of Chinese materia medica

    HE Pan1, 2, LI Zhen-yu1, 2, LIU Yue-tao1, 2, WANG Zhi-chao1, 2, DU Guan-hua1, 3, QIN Xue-mei1, 2

    1. Modern Research Center for Traditional Chinese Medicine of Shanxi University, Taiyuan 030006, China 2. Key Laboratory of Chemical Biology and Molecular Engineering of Ministry of Education, Shanxi University, Taiyuan 030006, China 3. Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China

    According to the phenomenon of “multi-effect for one substance” of Chinese materia medica, the existing problem and research status of the current commodity specification and grade standard were analyzed. The thought was put forward based on oriented effective components of multi-effect herbs and five principles of quality marker (Q-Marker) of Chinese materia medica. This research strategy was that the standard of commodity specification and grade should be revised using oriented effective Q-Markers after the effects of Chinese materia medica were classified. The aim is to interpret the selective efficacy orientation in the formula and evaluate the quality of Chinese materia medica accurately. The relationships were elucidated about “effect-components-quality characteristic” of Chinese materia medica, and then the current commodity specification and grade standard was revised and perfect, which could provide a new thought for establishing quality standard, and the scientific support for classified application of Chinese materia medica precisely, then further improving the therapeutic effect of traditional Chinese medicine.

    Chinese materia medica; commodity specification and grade; multi-effect for one substance; quality marker; quality evaluation

    R282.7

    A

    0253 - 2670(2022)06 - 1868 - 07

    10.7501/j.issn.0253-2670.2022.06.031

    2021-09-22

    國家自然科學(xué)基金資助項目(31770362);國家重點研發(fā)計劃項目(2019YFC1710800);地產(chǎn)中藥功效物質(zhì)研究與利用山西省重點實驗室(201605D111004)

    何 盼(1990—),女,博士研究生,研究方向為中藥質(zhì)量評價及中藥藥理。E-mail: yxhepan@163.com

    杜冠華,研究員,博士生導(dǎo)師,研究方向為創(chuàng)新藥物研發(fā)及藥物篩選研究。Tel: (010)63165184 E-mail: dugh@imm.ac.cn

    秦雪梅,教授,博士生導(dǎo)師,研究方向為中藥質(zhì)量控制及中醫(yī)藥代謝組學(xué)研究。Tel: (0351)7018379 E-mail: qinxm@sxu.edu.cn

    [責(zé)任編輯 崔艷麗]

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