基于補腎活血法的中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病有效性及安全性的Meta分析

李紅典，董少寧，劉亞燊，田 妮，楊文雪，馬 鈺，董 奧，李 娜，張勉之, 3*

基于補腎活血法的中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病有效性及安全性的Meta分析

李紅典1，董少寧2，劉亞燊2，田 妮2，楊文雪2，馬 鈺1，董 奧1，李 娜1，張勉之2, 3*

1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029 2. 天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120 3. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100700

系統(tǒng)評價補腎活血法聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥治療糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）的有效性及安全性。計算機檢索CNKI、萬方、PubMed、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，檢索時間從2011年1月—2021年9月，篩選近10年關(guān)于補腎活血法治療DKD的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），其中對照組施以常規(guī)西醫(yī)基礎(chǔ)治療，試驗組在對照組基礎(chǔ)上配合使用主要功效為補腎活血的中藥口服劑。采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具進行文獻質(zhì)量評價，使用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。最終納入28篇RCTs，共計2365例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組相對于對照組能有效提高臨床療效[OR＝3.59，95% CI（2.85，4.52），＜0.01]，顯著降低肌酐水平[SMD＝?0.61，95% CI（?0.71，?0.51），＜0.01]、24 h尿蛋白水平[SMD＝?0.57，95% CI（?0.69，?0.45），＜0.01]、尿素氮水平[SMD＝?0.51，95% CI（?0.62，?0.40），＜0.01]、尿白蛋白排泄率[SMD＝?1.45，95% CI（?1.57，?1.32），＜0.01]、尿β2微球蛋白 [SMD＝?0.41，95% CI（?0.62，?0.20），＜0.01]，有效調(diào)節(jié)血糖，包括降低空腹血糖[MD＝?0.23，95% CI（?0.31，?0.14），＜0.01]、餐后2 h血糖[MD＝?0.34，95% CI（?0.50，?0.17），＜0.01] 以及糖化血紅蛋白[MD＝?0.27，95% CI（?0.35，?0.19），＜0.01]，并且具有一定的用藥安全性[OR＝1.00，95% CI（0.51，1.94），＝0.00（＝1.00）]?；谘a腎活血法的中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病具有良好臨床療效，有一定的安全性，但受納入文獻質(zhì)量和數(shù)量的限制，上述結(jié)論仍需更多大樣本、多中心RCT進一步驗證。

糖尿病腎病；補腎活血；中西醫(yī)結(jié)合；安全性；Meta分析

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，也是終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的主要原因。來自54個國家的匯總數(shù)據(jù)顯示，超過80%的ESRD源于糖尿病、高血壓或二者的結(jié)合，ESRD在糖尿病患者中的發(fā)病率較沒有糖尿病的人群高出10倍[1]。隨著糖尿病發(fā)病率的增加，DKD患病人群也隨之?dāng)U大，據(jù)估計，到2025年DKD患者人數(shù)將增加1倍[2]，在發(fā)達國家，約有40% DKD患者最終面臨透析[3]，DKD所帶來的社會經(jīng)濟和公共衛(wèi)生負擔(dān)是顯著的，因此尋找預(yù)防和治療DKD的有效療法至關(guān)重要。

目前DKD的治療策略旨在通過積極控制血糖、血壓和血脂水平，盡管臨床治療DKD有許多化學(xué)藥可供選擇，但僅阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）被認為是一種有效的治療方法，常用藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑和直接腎素抑制劑[4-6]，但是這些藥物難以阻止炎癥反應(yīng)及腎纖維化[7]。此外，近期有研究報道了幾種值得注意的包括鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑在內(nèi)的新型藥物，它們對控制糖尿病患者進展為DKD具有益處，但這些藥物仍處初期的臨床試驗中，有效性及安全性尚未可知。因此，研究人員及臨床醫(yī)生正在迫切尋找能真正延緩DKD發(fā)展進程的有效且安全的藥物[8-9]。中醫(yī)藥治療腎病已有上千年的歷史，DKD歸屬于中醫(yī)“水腫”“關(guān)格”“尿濁”“腎勞”等范疇，張大寧教授認為基于中醫(yī)辨證的原則，結(jié)合其發(fā)生發(fā)展及臨床癥狀特點，DKD是“腎虛為主”的復(fù)雜病癥，另外，DKD以消渴病為基礎(chǔ)發(fā)展而來，遷延難愈，久病血瘀貫穿全程，因此補腎活血是治療DKD的基本原則，也是關(guān)鍵所在[10]。近年來，關(guān)于補腎活血類中藥治療DKD的臨床試驗越來越多，但均是一些樣本量較小、單中心的臨床試驗，并不足夠具有說服力，鮮有文獻對補腎活血法治療DKD的療效及安全性進行系統(tǒng)評價[11]。鑒于此，本研究采用循證醫(yī)學(xué)的方法，對采用基于補腎活血法的中西醫(yī)結(jié)合治療DKD的相關(guān)臨床研究進行系統(tǒng)回顧和Meta分析，以評估口服補腎活血類中藥作為DKD輔助治療的有效性和安全性，以期豐富補腎活血法治療DKD的中醫(yī)內(nèi)涵。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索近10年來有關(guān)補腎活血法干預(yù)DKD的隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT），檢索數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)服務(wù)平臺（Wanfang）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Web of Science以及Springer數(shù)據(jù)庫，檢索時間為2011年1月至2021年9月。中文檢索詞包括“糖尿病腎病”“糖腎”“補腎活血”“西藥”“隨機”等，英文檢索詞包括“diabetic kidney disease”“diabetic nephropathy”“Chinese herbal medicine”“RCT”“TCM”等，均采用主題詞＋自由詞檢索，以PubMed為例，英文檢索策略見圖1。同時手工檢索北京中醫(yī)藥大學(xué)圖書館期刊文獻補充相關(guān)報道。

1.2 研究對象

符合DKD診斷的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2014年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會制定的《糖尿病腎病防治專家共識》[12]，并采用Mogensen分期法進行分期。

圖1 PubMed檢索策略

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：臨床RCT，無論是否采用盲法，語言限定中文和英文。（2）干預(yù)措施：對照組為DKD常規(guī)西醫(yī)療法，包括糖尿病健康宣教、控制血糖、降壓、調(diào)脂為主的常規(guī)手段（藥物不限種類、劑量及劑型），試驗組在對照組的基礎(chǔ)上加用以補腎活血為主要功效的中藥（不限劑量、劑型，包括中成藥、湯劑、顆粒劑、丸劑等），原文中需明確提及所選用的中藥制劑主要功效為補腎活血。（3）結(jié)局指標(biāo)：需包括以下至少1項，①有效性評價指標(biāo)：臨床總有效率、24 h尿蛋白定量（24 h urine total protein，24 h UTP）、尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）、血肌酐（serum creatinine，Crea）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、尿β2微球蛋白（urinary β2microglobulin，β2-MG）；②原發(fā)病檢測指標(biāo)：空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）、餐后2 h血糖（blood glucose 2 h after meal，2 h-PBG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）；③不良反應(yīng)。（4）組間均衡性好，具有可比性。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）重復(fù)發(fā)表的文獻；（2）數(shù)據(jù)不全或關(guān)鍵信息無法獲得的文獻；（3）納入的患者合并其他影響腎臟功能的疾??；（4）干預(yù)措施包含其他中醫(yī)療法，如針灸、推拿、中成藥注射液等。

1.5 資料提取

制作資料提取表，由2名經(jīng)過培訓(xùn)的研究者提取資料，意見有分歧時，加入另外1名研究者共同討論解決。對相關(guān)文獻的原始指標(biāo)進行核實驗證，若有錯誤或模糊信息可通過郵件聯(lián)系原作者，若不能得到確實有效的原始數(shù)據(jù)，考慮舍棄問題文獻，對原始文獻的質(zhì)量嚴(yán)格把控，繼而納入到Meta分析。

1.6 偏倚風(fēng)險評價

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)[13]，對納入文獻進行風(fēng)險及質(zhì)量評價。分別從隨機序列產(chǎn)生的方法、實施分配的人員是否嚴(yán)格執(zhí)行、是否采用盲法、結(jié)局指標(biāo)是否完整、是否對陽性結(jié)果選擇性報道及是否存在其他偏倚的可能這幾方面進行評估。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。非連續(xù)性變量采用比值比（odds ratio，OR）表示，連續(xù)性變量用均數(shù)差（mean difference，MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）表示，各效應(yīng)量均以95%的可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。2＜50%時，表示各研究不具有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，反之表示存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進行亞組分析以消除異質(zhì)性，若仍存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，但存在臨床同質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。如異質(zhì)性過大或臨床認為不宜合并，采用描述性分析。當(dāng)合并結(jié)局指標(biāo)的文獻數(shù)量＞10篇時，采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。以＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及基本特征

共檢索出相關(guān)文獻629篇，經(jīng)過篩選，最終納入28項RCT，共2365例患者，其中所有患者基線水平基本一致，文獻篩選流程見圖2，文獻特征見表1。

圖2 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻基本特征

Table 1 Basic characteristics of included RCTs

納入研究第一作者及年份n/例(T/C)年齡/歲(T/C)DM病程/年(T/C)隨機方法干預(yù)措施療程/周結(jié)局指標(biāo)不良反應(yīng)/ 例(T/C)CT 方六一2021[14]30/3056.02±6.21/54.92±6.8212.43±3.34/13.32±3.60隨機數(shù)字表法常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋益腎活血湯12①③④⑥－ 崔方強2021[15]44/4353.21±14.28/52.16±12.587.34±2.67/7.67±2.38隨機數(shù)字表法常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋保腎通絡(luò)方12①③④⑤⑥⑦0/0 徐婷芳2020[16]47/4759.83±4.62/59.06±4.824.92±1.14/5.04±1.29隨機數(shù)字表法常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋補腎活血湯 8①⑤⑧－ 云銳2020[17]100/10056.98±10.23/55.12±10.396.65±2.34/6.34±2.39簡單隨機法常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋保腎通絡(luò)方湯 8①③⑤⑥⑦⑧15/9 金巧華2020[18]49/4955.02±6.28/55.11±6.60－隨機數(shù)字表法常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋補腎活血湯 6③⑥⑧－ 董蕓2020[19]17/1754.33±7.02/56.72±6.81－簡單隨機法常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋補腎活血湯 8②③－ 馮定華2019[20]62/6052.16±4.13/54.05±4.298.54±1.19/9.01±1.23隨機數(shù)字表法常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋益腎活血化瘀湯 8①②③④⑤⑥⑦0/0 王麗麗2019[21]30/3053.29±9.85/52.75±10.49－隨機數(shù)字表法常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋補腎活血泄?jié)釡?4①③⑤⑥⑧－ 王獻2019[22]48/4853.81±7.69/53.10±8.348.35±2.09/8.13±2.14隨機數(shù)字表法常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋金匱腎氣丸聯(lián)合桃紅四物湯 8①②④⑦0/0 張海力2019[23]25/2555.8±2.7/56.7±2.4－－常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋補腎活血湯12①⑤－ 李紅旗2018[24]39/3951.85±10.83/52.06±11.0312.35±3.83/12.42±4.02隨機數(shù)字表法常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋丹芪補腎活血湯 8①⑤⑧－ 鐘一禾2018[25]47/4754.8±3.4/54.4±3.77.2±0.9/7.1±0.7－常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋補腎活血健脾湯 8①②④⑥－ 包小燕2018[26]45/4542.50±4.00/42. 72±4.13－簡單隨機法常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋補腎活血顆粒12①②③④⑥⑦0/0 黃艷梅2018[27]36/3662.86±6.87/62.67±7.017.38±1.32/7.36±1.29隨機數(shù)字表法常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋補腎活血湯12①②③④⑤⑥⑦1/2 杜國福2018[28]24/2456.2±8.6/55.7±8.9－隨機數(shù)字表法常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋補腎活血祛瘀方12①③⑥⑦3/2 張新輝2017[29]30/3054.54±2.05/54.55±2.4310.47±6.06/9.38±5.97隨機數(shù)字表法常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋新腎康膠囊24①⑧－ 劉昌河2017[30]30/30－－隨機數(shù)字表法常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋補腎活血湯12①②④⑥－ 張新麗2017[31]30/3254.87±7.15/55.03±7.3610.12±3.12/9.79±2.73－常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋補腎活血湯 8①②③⑤⑥－ 余成勇2017[32]60/6050.2±8.3/51.4±8.99.2±2.9/8.8±4.6隨機數(shù)字表法常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋補腎活血湯 8①⑤⑧－ 涂穎廷2017[33]45/4557.3±2.3/56.2±2.8－隨機數(shù)字表法常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋益腎消渴湯12①③④⑥⑦1/1 王敏2016[34]30/3045.4±11.3/47.0±13.7－－常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋補腎活血湯 8①②④－ 李偉華2015[35]72/72－－隨機數(shù)字表法常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋補腎活血湯 8①③④－

續(xù)表1

納入研究第一作者及年份n/例(T/C)年齡/歲(T/C)DM病程/年(T/C)隨機方法干預(yù)措施療程/周結(jié)局指標(biāo)不良反應(yīng)/ 例(T/C) CT 郭春芳2015[36]35/3557.0±2.7/56.5±2.37.6±1.5/8.4±1.2隨機數(shù)字表常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋補腎活血湯12①②③④⑥－ 王志良2014[37]32/32－－隨機數(shù)字表法常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋補腎活血湯12②③④⑤－ 莊麗麗2014[38]60/60－－隨機數(shù)字表法常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋益腎活血湯 8②③④⑤⑥－ 鄧順有2013[39]30/30－－－常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋降糖活血方12①②③⑤⑥－ 何建龍2011[40]37/35－－－常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋益氣活血補腎湯12①－ 袁莎莎2011[41]50/5059.75±7.5/58.60±8.1010.1±5.3/9.8±6.1隨機數(shù)字表法常規(guī)西醫(yī)療法常規(guī)西醫(yī)療法＋補腎活血湯12T ②③④⑤－

T-試驗組 C-對照組；－-未提及 DM-糖尿病 ①總有效率 ②血糖相關(guān)指標(biāo)（至少包括FBG、2h PBG、HbA1c中的一項） ③Crea ④24 h UTP ⑤UAER ⑥BUN ⑦不良反應(yīng) ⑧β2-MG

T-treatment group C-control group －-not described DM-diabetic mellitus ①total effective rate ②blood glucose related indicators (at least one of FBG, 2 h PBG and HbA1c) ③Crea ④24 h UTP ⑤UAER ⑥BUN ⑦adverse reaction ⑧β2-MG

2.2 偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“風(fēng)險評估工具”對納入文獻進行質(zhì)量評價：納入的28篇文獻中有22篇[14-22,24,26-30,32-33,35-38,41]提及了具體使用的隨機方法，因此將隨機分配法評估為低風(fēng)險（low risk），6篇[23,25,31,34,39-40]僅提及隨機分組，沒有提到分配所使用的特定方法，因此評價為不清楚風(fēng)險（unclear risk）。所納入的研究均未提及分配隱藏和盲法，評價為不清楚風(fēng)險。所有文獻均有明確的結(jié)局指標(biāo)，評價為低風(fēng)險；所有研究均沒有發(fā)現(xiàn)重復(fù)發(fā)表或已發(fā)表偏倚，評價為低風(fēng)險；其他偏倚未知，評價為不清楚風(fēng)險，全部文獻數(shù)據(jù)報道完整，組間具有可比性（圖3、4）。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 對臨床總有效率的影響 納入的28篇文獻中有23篇[13-16,19-33,35,38-40]均提及了臨床總有效率，試驗組954例，對照組951例。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（2＝28%，＝0.11），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組臨床有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝3.59，95% CI（2.85，4.52），＜0.01］，說明補腎活血法輔助化學(xué)藥治療DKD可明顯提高臨床總有效率（圖5）。

2.3.2 對Crea的影響 有18項研究[14-15,17-21,26-28,31,33,35-39,41]提及了Crea，試驗組791例，對照組790例。各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較低（2＝48%，＝0.01），因各研究采用的檢測手段不同，故采用SMD表示，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組Crea水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝?0.61，95% CI（?0.71，?0.51），＜0.01]，表明補腎活血法輔助化學(xué)藥治療DKD可明顯降低Crea水平（圖6）。

圖3 文獻的質(zhì)量評估示意圖

圖4 文獻的質(zhì)量評估百分圖

圖5 總有效率比較的森林圖

圖6 Crea比較的森林圖

2.3.3 對24 h UTP的影響 15項研究[14-15,20,22,25-27,30,33-38,41]提及了24 h UTP，試驗組666例，對照組663例。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（2＝79%，＜0.01），因各研究采用的檢測手段不同，此項指標(biāo)采用的單位不同，故采用SMD表示，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組24 h UTP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝?0.68，95% CI（?0.79，?0.57），＜0.01，圖7]。進行敏感性分析，對各研究逐一進行剔除，在去除李偉華等[35]的文獻后，異質(zhì)性降至為44%（圖8），考慮該試驗可能是異質(zhì)性的來源，剔除該試驗，對剩余的14篇文獻進行Meta分析，采用固定效應(yīng)模型，試驗組24 h UTP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝?0.57，95% CI（?0.69，?0.45），＜0.01]，表明補腎活血法輔助化學(xué)藥治療DKD可明顯降低24 h UTP水平。

無論是技術(shù)培訓(xùn)師、還是汽車制造商，他們都非常關(guān)注鈑金維修中的焊接技術(shù)。I-CAR也提供焊接技術(shù)認證課程，雖然通過率不低，但是參與培訓(xùn)的人數(shù)很少。國家對于完成學(xué)徒期的鈑金工人，沒有任何規(guī)定要求他們參加相應(yīng)的技術(shù)培訓(xùn)。然而對于豪華高端品牌的車型，制造商們都提供技術(shù)培訓(xùn)，而且在維修設(shè)備方面加大投資力度，例如，混合材料車身結(jié)構(gòu)需要專業(yè)除塵除煙技術(shù)，也需要專門的操作區(qū)域進行維修。

2.3.4 對UAER的影響 14項研究[15-17,20-21,23-24,27,31-32,37-39,41]提及了UAER，試驗組645例，對照組644例。各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較低（2＝49%，＝0.02），因各研究采用的檢測手段不同，UAER單位不同，故采用SMD表示，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組UAER水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝?1.45，95% CI（?1.57，?1.32），＜0.01］，表明補腎活血法輔助化學(xué)藥治療DKD可明顯降低UAER水平（圖9）。

圖7 24 h UTP比較的森林圖

圖8 敏感性分析后24 h UTP比較的森林圖

圖9 UAER比較的森林圖

2.3.5 對BUN的影響 16項研究[14-15,17-18,20-21,25-28,30-31,33,36,38-39]提及了BUN，試驗組697例，對照組696例。各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較低（2＝48%，＝0.02），因各研究BUN單位不同，故采用SMD表示，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組BUN水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝?0.51，95% CI（?0.62，?0.40），＜0.01]，表明補腎活血法輔助化學(xué)藥可明顯降低BUN水平（圖10）。

圖10 BUN比較的森林圖

2.3.6 對β2-MG的影響 7項研究[16-18,21,24,29,32]提及了β2-MG，試驗組355例，對照組355例。各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較低（2＝46%，＝0.08），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組β2-MG水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝?0.41，95% CI（?0.62，?0.20），＜0.01]，表明補腎活血法輔助化學(xué)藥治療DKD可明顯降低β2-MG水平（圖11）。

2.3.7 對血糖指標(biāo)的影響 本研究分析了3種血糖相關(guān)指標(biāo)，包括FBG、PBG及HbA1c，有13篇文獻提及了補腎活血法對DKD患者FBG的影響，有9篇文獻提及了PBG，有9篇文獻提及了HbA1c，分別對這3個指標(biāo)進行Meta，均采用MD表示，根據(jù)Meta分析結(jié)果顯示，相較于對照組單純采用常規(guī)化學(xué)藥治療，試驗組采用中西醫(yī)聯(lián)合治療降糖效果更佳，其中FBG [MD＝?0.19，95% CI（?0.29, ?0.10），＜0.01]、PBG [MD＝?0.34，95% CI（?0.50, ?0.17），＜0.01]、HbA1c [MD＝?0.27，95% CI（?0.35, ?0.19），＜0.01]（表2）。

2.3.8 不良反應(yīng) 納入文獻中有8篇[15,17,20,22,26-28,33]提到了不良反應(yīng)，但其中僅有4項研究[17,27-28,33]患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)。試驗組在治療過程中共有20例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中惡心嘔吐7例、發(fā)熱4例、食欲減退3例、腹瀉4例、口干2例；對照組共有14例患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，其中惡心嘔吐6例、發(fā)熱2例、食欲減退2例、腹瀉2例、口干1例、頭暈1例。Meta分析結(jié)果顯示，異質(zhì)性檢驗顯示同質(zhì)（2＝0，＝0.91），采用固定效應(yīng)模型進行分析，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝1.00, 95% CI (0.51, 1.94),＝1.00]（圖12）。結(jié)果顯示，補腎活血法聯(lián)合化學(xué)藥治療與常規(guī)化學(xué)藥單獨治療DKD具有一樣的安全性。

圖11 β2-MG比較的森林圖

表2 血糖相關(guān)指標(biāo)Meta分析結(jié)果

Table 2 Meta analysis results of blood glucose related indicators

結(jié)局指標(biāo)納入研究數(shù)量Meta分析結(jié)果效應(yīng)模型異質(zhì)性檢驗結(jié)果MD（95%CI）P值P值I2/% FBG13[19-20,22,25-27,30-31,34-36,38-39]?0.23（?0.31, ?0.14）＜0.01固定0.0641 PBG9[19-20,26-27,30-31,34-36]?0.34（?0.50, ?0.17）＜0.01固定0.0549 HbA1c9[19-20,27,31,35,37-39,41]?0.27（?0.35, ?0.19）＜0.01固定0.0549

2.4 發(fā)表偏倚

對合并結(jié)局指標(biāo)的文獻數(shù)量＞10篇的研究繪制漏斗圖，治療后總有效率、Crea、24 h UTP、BUN、UAER、FBG顯示漏斗圖明顯不對稱（圖13），說明納入的研究存在發(fā)表偏倚。這可能由于納入文獻少，陰性結(jié)果難以納入。其他結(jié)局指標(biāo)因研究數(shù)量不足檢驗效能不足，難以繪制漏斗圖。

3 討論

本研究按照Cochrane風(fēng)險偏倚評價工具5.1.0版本和PRISMA（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses）聲明[42]完成系統(tǒng)評價。Meta分析結(jié)果顯示，補腎活血法輔助常規(guī)化學(xué)藥治療DKD能明顯降低Crea、BUN、24 h UTP、β2-MG以及UAER水平，明顯提高臨床總有效率，能有效降低血糖指標(biāo)；在用藥安全性方面，補腎活血法聯(lián)合化學(xué)藥與單純化學(xué)藥治療對于不良反應(yīng)的影響效果相當(dāng)，無明顯不良反應(yīng)。根據(jù)本研究納入的單項最大樣本量（＝200）研究[17]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗中采用的保腎通絡(luò)方聯(lián)合化學(xué)藥對比單純使用化學(xué)藥治療DKD可以明顯降低患者的BUN、Crea、β2-MG、UAER水平，可以提高臨床總有效率，并且2組的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，并無明顯差異，此單項研究結(jié)果與本研究Meta分析的結(jié)果高度一致，說明補腎活血法在輔助化學(xué)藥治療DKD的療效具有優(yōu)勢，并且安全性良好。

圖12 不良反應(yīng)比較的森林圖

DKD是糖尿病引起的全身性微血管疾病和腎小球硬化的一部分，在歐美國家DKD是腎替代治療的主要原因，約占1/2，在中國，其是繼腎小球疾病以外的第2大常見的ESRD病因[1]。與非糖尿病引起的慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）相比，DKD更迅速地發(fā)展為ESRD，因此迫切需要尋找到有效的預(yù)防措施來延緩DKD的發(fā)生[43]。近代以來，由于中藥的不良反應(yīng)少、干預(yù)更有效，在中國許多患者將中藥作為腎臟疾病的補充和必要的聯(lián)合治療藥物，來自中國臺灣的1項研究表明，CKD患者使用中藥可顯著降低約60%發(fā)展為ESDR的風(fēng)險[44]。除了臨床療效以外，中藥治療DKD的安全性問題格外引人關(guān)注，很多人試圖尋找到中藥對腎臟是否有保護作用，盡管多數(shù)的臨床試驗顯示[45-47]，中藥在輔助治療DKD方面安全性與單純使用化學(xué)藥的效果并不具有顯著優(yōu)勢，但是在一些動物實驗中，中藥對腎臟的保護作用得到了初步驗證，認為中藥的抗氧化和抗炎作用是其保護作用的基礎(chǔ)[48]。

中醫(yī)認為DKD的發(fā)生是由“消渴”病發(fā)展而來，氣陰兩虛是“消渴”病的基本病機，早期以陰虛燥熱更為常見，DKD通常是“消渴”病日久所累積出來的“消癉”，即消渴并病，張大寧教授認為補腎活血法治療該病的關(guān)鍵在于掌握其根本病機，消渴日久，耗陰傷氣，積熱傷津，臟腑經(jīng)絡(luò)不得濡養(yǎng)，腎臟受累，腎氣虧耗，水谷精微不得固攝而瀉下，尿多甜味且出現(xiàn)蛋白尿，在此過程中，“血瘀”是本病的主要病理產(chǎn)物，久病血瘀，周身之脈絡(luò)臟腑不得通暢，故晚期可見腎臟功能完全喪失進入腎衰期。故DKD以虛實夾雜為主要特點，虛證更為明顯，治療當(dāng)補腎與活血兼顧，靈活用藥，加減變通，不離其宗。

本研究以中西醫(yī)理論為指導(dǎo)，采用循證醫(yī)學(xué)手段進一步證實了采用以補腎活血法為基礎(chǔ)的中西醫(yī)結(jié)合療法治療DKD，在改善腎功能、降低腎臟代謝指標(biāo)、改善臨床癥狀、降低血糖指標(biāo)方面具有顯著的優(yōu)勢；在安全性方面，盡管中西醫(yī)結(jié)合治療與單純化學(xué)藥治療相比較出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況相當(dāng)，并無明顯優(yōu)勢，但這可能與本研究納入的試驗并沒有嚴(yán)格控制試驗組與對照組的用藥劑量相關(guān)，仍需日后更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆治鎏剿?。同時，本研究存在不足之處，納入的文獻質(zhì)量不夠高，從漏斗圖顯示本研究所選文獻存在一定的發(fā)表偏倚，因此需進一步證實本研究結(jié)論的正確性，應(yīng)進一步開展多中心、大樣本、低偏倚的臨床研究，尋找更可靠的相關(guān)循證依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Meta-analysis of effectiveness and safety of integrated traditional Chinese and western medicine in treatment of diabetic kidney disease based on tonifying kidney and promoting blood circulation method

LI Hong-dian1, DONG Shao-ning2, LIU Ya-shen2, TIAN Ni2, YANG Wen-xue2, MA Yu1, DONG Ao1, LI Na1, ZHANG Mian-zhi2, 3

1. Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China 2. Affiliated Hospital of Tianjin Academy of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300120, China 3. Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China

To systematically evaluate the effectiveness and safety of the tonifying kidney and promoting blood circulation method combined with conventional western medicine in the treatment of diabetic kidney disease (DKD).CNKI, Wanfang, PubMed, Cochrane Library and other databases were searched by computer from January 2011 to September 2021. Randomized controlled trials (RCT) of tonifying kidney and promoting blood circulation in the treatment of DKD in recent 10 years were screened. The control group was treated with conventional western medicine basic treatment, and the experimental group was treated with oral traditional Chinese medicine with the main effect of tonifying kidney and promoting blood circulation. The Cochrane risk bias assessment tool was used for literature quality evaluation, and RevMan 5.3 software was used for statistical analysis.A total of 28 RCTs were finally included, with a total of 2365 patients. Meta-analysis results showed that the experimental group can effectively improve the clinical efficacy [OR = 3.59, 95% CI (2.85, 4.52),< 0.01] compared with the control group, and significantly reduce creatinine level [SMD = ?0.61, 95% CI (?0.71, ?0.51),< 0.01], 24 h urine total protein level [SMD = ?0.57, 95% CI (?0.69, ?0.45),< 0.01], blood urea nitrogen level [SMD = ?0.51, 95% CI (?0.62, ?0.40),< 0.01], urinary albumin excretion rate [SMD = ?1.45, 95% CI (?1.57, ?1.32),< 0.01], urinary β2microglobulin level [SMD = ?0.41, 95% CI (?0.62, ?0.20),< 0.01], effectively regulate blood sugar, including lowering fasting blood-glucose [MD = ?0.23, 95% CI (?0.31, ?0.14),< 0.01], blood glucose 2 h after meal [MD = ?0.34, 95 % CI (?0.50, ?0.17),< 0.01] and glycosylated hemoglobin A1c [MD = ?0.27, 95% CI (?0.35, ?0.19),< 0.01], and have certain medication safety [OR = 1.00, 95% CI (0.51, 1.94),= 0.00 (= 1.00)].Integrated Chinese and western medicine based on the tonifying kidney and promoting blood circulation method has a good clinical effect in the treatment of diabetic kidney disease and has certain safety. However, due to the limitations of the quality and quantity of the included literature, the above conclusions still need to be further verified by more large-sample and multi-center RCT.

diabetic kidney disease; tonifying kidney and promoting blood circulation method; integrated Chinese and western medicine; safety; Meta-analysis

R285.4

A

0253 - 2670(2022)06 - 1810 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.06.024

2021-11-20

國家自然科學(xué)基金面上項目（82074242）；天津市中醫(yī)藥重點領(lǐng)域科研項目（2018005）；天津市衛(wèi)健委中醫(yī)/中西醫(yī)結(jié)合科研課題（2017019）

李紅典（1995—），女，博士研究生，主要從事慢性腎臟病防治研究。

張勉之，博士生導(dǎo)師。E-mail: zhangmianzhi@vip.sina.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]