玉女煎治療慢性牙周炎Meta分析*

蘇萌，譚福雄，楊晨，雷莉妍

陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西省中藥資源產(chǎn)業(yè)化協(xié)同創(chuàng)新中心，陜西省中藥基礎(chǔ)與新藥研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 咸陽(yáng) 712083

牙周炎是一種非單因素致病的慢性感染性疾病，其致病因素與皰疹病毒、細(xì)菌病原體和免疫反應(yīng)有關(guān)[1]。慢性牙周炎是牙周炎的一種，常由初始的牙周炎逐漸演變?yōu)閲?yán)重的牙周疾病。早發(fā)現(xiàn)、早診斷對(duì)于慢性牙周炎的診治十分重要，若不及時(shí)治療，最終會(huì)導(dǎo)致牙齦、牙周膜、牙槽骨和牙骨質(zhì)的損傷[2]。目前，慢性牙周炎的治療首要目標(biāo)是清除菌斑、牙石等病因，在此基礎(chǔ)上合并局部藥物或全身藥物進(jìn)行鞏固治療。中醫(yī)藥作為中華民族的文化瑰寶，在治療慢性牙周炎方面有較確切的療效[3]。玉女煎是古代經(jīng)典名方之一，常用于治療牙齦炎、急性口腔炎等胃熱陰虛證，現(xiàn)代臨床醫(yī)生用其來(lái)治療慢性牙周炎取得一定的療效，但未曾有系統(tǒng)的療效評(píng)價(jià)。本研究采用Meta分析對(duì)玉女煎治療慢性牙周炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為玉女煎治療牙周炎提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、PubMed、The Cochrane Library、Springer等數(shù)據(jù)庫(kù)，中文檢索詞“玉女煎”“慢性牙周炎”“臨床觀(guān)察”“臨床研究”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”；英文檢索詞“Yunv decoction”“Chronic periodontitis”和“randomized controlled trial”。檢索時(shí)間為各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)之日至2020年9月。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)研究類(lèi)型為公開(kāi)發(fā)表的玉女煎治療慢性牙周炎的RCT。研究對(duì)象為慢性牙周炎的患者。干預(yù)措施：對(duì)照組采用抗生素，試驗(yàn)組采用玉女煎或玉女煎聯(lián)合其他抗生素。受試患者的病程、用藥劑量及服藥方式等不限。結(jié)局指標(biāo)[4]：①有效率(參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]制定)；②牙周袋深度 (periodontal pocket depth，PD)；③菌斑指數(shù)(plaque index，PLI)；④齦溝出血指數(shù)(sulcus bleeding ind，SBI)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)不能確診為慢性牙周炎患者；非RCT或者不能確定是否采用RCT的文獻(xiàn)；出現(xiàn)重復(fù)的文獻(xiàn)；試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄不完整；不能獲取全文的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)選取與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估由2名研究者背靠背進(jìn)行文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)，閱讀篇名、摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并仔細(xì)閱讀全文，選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的玉女煎治療慢性牙周炎隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究，如意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)，請(qǐng)第三方人員協(xié)助判斷。然后提取第一作者、發(fā)表時(shí)間等信息。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估通過(guò)Cochrane協(xié)作網(wǎng)絡(luò)中的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”進(jìn)行評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法Meta分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3軟件進(jìn)行。本研究涉及兩種變量：二分類(lèi)變量和連續(xù)型變量，對(duì)兩種變量采取的分析方法也有不同。對(duì)于二分類(lèi)變量：組間差異用相對(duì)比值比(OR)表示，可信區(qū)間為95%；對(duì)于連續(xù)性變量，組間差異采用均數(shù)差(WMD)表示，可信區(qū)間為95%，當(dāng)對(duì)同一種結(jié)局指標(biāo)采取不同的測(cè)量方法或不同的計(jì)量單位時(shí)，用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)進(jìn)行組間合并。采用I2值來(lái)判斷異質(zhì)性：當(dāng)I2>50%時(shí)，提示異質(zhì)性較高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，當(dāng)I2≤50%時(shí)，提示同質(zhì)性較高，采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果本研究共檢索出51篇中文文獻(xiàn)和0 篇英文文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)人工篩選，最終確定7篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的中文文獻(xiàn)，共包括591例患者，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本情況共7篇文獻(xiàn)[6-12]被納入本次研究，包含591例受試患者，基線(xiàn)情況一致，見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)對(duì)每一篇納入的文獻(xiàn)從隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、不完整數(shù)據(jù)報(bào)告和選擇性報(bào)告6方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，對(duì)每一項(xiàng)研究結(jié)果作出 “是”(低風(fēng)險(xiǎn))、 “否”(高風(fēng)險(xiǎn))和“不清楚”(未知風(fēng)險(xiǎn))的判斷，見(jiàn)表2。

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 兩組牙周炎患者有效率比較本次研究納入的7篇文獻(xiàn)中，有6篇[6-9，11-12]以玉女煎治療慢性牙周炎的有效率進(jìn)行比較，共505例患者，其中，治療組273例，有效258例；對(duì)照組232例，有效172例。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明，6篇文獻(xiàn)具有同質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果：兩組患者有效率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=4.36，95%CI(2.51，7.48)，P<0.000 1]，表明治療組有效率明顯高于對(duì)照組，見(jiàn)圖2。因?yàn)楸狙芯考{入文獻(xiàn)的干預(yù)措施不同，故將純中藥治療和中西醫(yī)結(jié)合治療作一亞組分析，結(jié)果顯示：兩亞組均有同質(zhì)性(P=0.42，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果：純中藥治療和中西醫(yī)結(jié)合治療具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=1.17，95%CI(1.09，1.25)，P<0.000 1]，提示中西醫(yī)結(jié)合治療優(yōu)于玉女煎治療，見(jiàn)圖3。

圖2 兩組牙周炎患者有效率比較森林圖

圖3 純中藥治療與中西醫(yī)結(jié)合治療有效率比較森林圖

2.4.2 兩組牙周炎患者PD比較本次研究納入的7篇文獻(xiàn)中[6-12]，全部報(bào)道了PD的變化情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)表明，7篇文獻(xiàn)具有異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=99%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析結(jié)果：兩組患者PD比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.74，95%CI(-1.33，-0.14)，P=0.01]，說(shuō)明治療組較對(duì)照組PD減少明顯，且治療組療效更優(yōu)，見(jiàn)圖4。

圖4 兩組牙周炎患者PD比較森林圖

2.4.3 兩組牙周炎患者PLI比較本次研究納入的7篇文獻(xiàn)中[6-12]，均對(duì)PLI的變化情況進(jìn)行報(bào)道，異質(zhì)性檢驗(yàn)表明，7篇文獻(xiàn)具有異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果分析：兩組患者PLI比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.67，95%CI(-0.84，-0.50)P<0.000 01]，說(shuō)明治療組相比于對(duì)照組的PLI顯著下降，即治療組療效更明顯，見(jiàn)圖5。

圖5 兩組牙周炎患者PLI比較森林圖

2.4.4 兩組牙周炎患者SBI比較本次研究納入的7篇文獻(xiàn)中，有5篇[6-11]報(bào)道了不同藥物干預(yù)下SBI的變化情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)表明，5篇文獻(xiàn)具有異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=95%)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析結(jié)果：兩組患者SBI比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.68，95%CI(-0.93，-0.43)，P<0.000 01]，說(shuō)明治療組療效顯著好于對(duì)照組，見(jiàn)圖6。

圖6 兩組牙周炎患者SBI比較森林圖

2.4.5 兩組牙周炎患者不良反應(yīng)比較本研究納入的7篇文獻(xiàn)中，僅有1篇提及治療組出現(xiàn)食欲不振1例，對(duì)照組服用甲硝唑有惡心、反酸、胃部不適的不良反應(yīng)8例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)值下降超過(guò)誤差范圍9例[9]。

2.4.6 發(fā)表偏倚性本研究納入文獻(xiàn)7篇，尚未有任何1個(gè)結(jié)局指標(biāo)的納入文獻(xiàn)超過(guò)10篇，故存在偏倚，未做漏斗圖。

3 討論

牙周炎作為最主要的牙周疾病之一，其病因與特定的病毒、細(xì)菌和機(jī)體免疫反應(yīng)相關(guān)。越來(lái)越多的研究表明，牙周炎可能與許多疾病的發(fā)生密切相關(guān)。童鈺鑫等[13]通過(guò)對(duì)慢性牙周炎小鼠進(jìn)行水迷宮實(shí)驗(yàn)進(jìn)而發(fā)現(xiàn)，小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力顯著下降，這可能與相應(yīng)的炎癥機(jī)制相關(guān)。張力木等[14]發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性牙周炎均與炎癥相關(guān)，二者在結(jié)締組織破壞、細(xì)胞因子表達(dá)紊亂等方面有相同點(diǎn)。流行病學(xué)研究顯示，牙周炎的嚴(yán)重程度與年齡呈正相關(guān)，老年人更易患有嚴(yán)重的牙周炎[15]。我國(guó)是一個(gè)人口老齡化嚴(yán)重國(guó)家，而牙周炎又是一種多發(fā)的疾病，在此基礎(chǔ)上容易發(fā)展成為增加全身炎癥負(fù)荷的慢性牙周炎[16]。因此，尋找更確切的治療方法具有重要意義。

目前，對(duì)于牙周炎的治療主要以局部治療為主[17]，牙周基礎(chǔ)治療和藥物治療是常用治療方式。藥物治療主要是通過(guò)服用抗菌、抗感染類(lèi)藥物，這類(lèi)藥物長(zhǎng)期使用容易產(chǎn)生耐藥性，且不良反應(yīng)較多。

中醫(yī)治療牙周炎有較長(zhǎng)的歷史。早在唐朝，《外臺(tái)秘要》中記載多種治療慢性牙周炎的方法，書(shū)中所記載的牙結(jié)石、牙菌斑與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)不謀而合[18]。中醫(yī)認(rèn)為，慢性牙周炎的病因?yàn)檠佬X動(dòng)、牙床腫痛等，辨證多屬胃熱陰虛證。玉女煎出自《景岳全書(shū)》，由石膏、熟地黃、知母、麥冬及牛膝等5味藥材組成，具有清胃瀉火、滋陰增液的功效。臨床常用于治療牙齦炎、急性口腔炎等胃熱陰虛者。

本研究通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)，玉女煎治療慢性牙周炎療效確切。治療組有效率[WMD=4.36，95%CI(2.51，7.48)，P<0.000 1]、牙周袋深度[WMD=-0.74，95%CI(-1.33，-0.14)，P=0.01]、齦溝出血指數(shù)[WMD=-0.68，95%CI(-0.93，-0.43)，P<0.000 01]和菌斑指數(shù)[WMD=-0.67，95%CI(-0.84，-0.50)P<0.000 01]改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文章中對(duì)有效率進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)合療法的療效優(yōu)于玉女煎，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)。

中醫(yī)治療疾病的特色為辨證論治，然而，本研究包含的7篇文獻(xiàn)中，均未有根據(jù)慢性牙周炎的“證”進(jìn)行相應(yīng)治療，只有2篇文獻(xiàn)在慢性牙周炎的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)中提及證型。同時(shí)，本研究納入文獻(xiàn)也較少提及或未說(shuō)明隨機(jī)分配方法和盲法，且對(duì)療程也缺少統(tǒng)一規(guī)范。后續(xù)相關(guān)的RCT應(yīng)注重長(zhǎng)周期的跟蹤隨訪(fǎng)和臨床療效的觀(guān)察、不良反應(yīng)的檢測(cè)并加強(qiáng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)。本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低、數(shù)量有限，無(wú)外文文獻(xiàn)，且納入文獻(xiàn)干預(yù)措施不統(tǒng)一，未有統(tǒng)一完整的結(jié)局指標(biāo)。今后，需要高質(zhì)量、數(shù)量較多的文獻(xiàn)，為玉女煎治療牙周炎提供更可靠的依據(jù)。