維奈托克治療復(fù)發(fā)/難治急性髓系白血病的臨床觀察

嚴(yán)澤瑩, 孫海敏, 陳 鈺

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 血液科, 上海, 200025)

復(fù)發(fā)/難治急性髓系白血病(AML)患者預(yù)后差、治愈率低，異基因造血干細(xì)胞移植可能是治愈復(fù)發(fā)/難治AML的唯一方法，但能符合治愈條件的患者非常有限。難治AML的定義為: ① 經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案治療2個(gè)療程后無(wú)效的初治病例; ② 完全緩解(CR)后，經(jīng)鞏固強(qiáng)化治療在12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者; ③ 12個(gè)月后復(fù)發(fā)但經(jīng)常規(guī)化療無(wú)效者; ④ 2次或多次復(fù)發(fā)者; ⑤ 髓外白血病持續(xù)存在者。復(fù)發(fā)AML是指CR后外周血再次出現(xiàn)白血病細(xì)胞或骨髓中原始細(xì)胞>5%(除外鞏固化療后骨髓再生等其他原因)或髓外出現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤(rùn)。B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因(Bcl-2)是在淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)的一種癌基因，維奈托克(venetoclax)作為首個(gè)上市的Bcl-2抑制劑，最初是用于治療淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的一種靶向治療藥物。2018年, Bcl-2抑制劑venetoclax獲批可用于治療不適合接受強(qiáng)誘導(dǎo)化療的AML患者。本研究對(duì)14例復(fù)發(fā)/難治AML患者使用venetoclax聯(lián)合低甲基化藥物治療，觀察治療療效、安全性以及患者的耐受性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧本院病區(qū)2020年1月—2021年8月收治的14例復(fù)發(fā)/難治AML患者的臨床資料，均采用venetoclax聯(lián)合低甲基化藥物治療。所有患者行細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)以及免疫學(xué)檢查，根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》確診，符合復(fù)發(fā)/難治AML診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 治療方法

采用venetoclax 100 mg(第1天)、200 mg(第2天)、400 mg(第3～28天)的治療方案，其中10例患者聯(lián)合應(yīng)用阿扎胞苷75 mg/m2(第1～7天)治療，另4例患者聯(lián)合應(yīng)用地西他濱20 mg/m2(第1～5天)治療。28 d為1個(gè)療程，若遇骨髓抑制期較長(zhǎng)的情況，酌情推遲1～2周后開(kāi)始進(jìn)行下一療程治療。

1.3 療效評(píng)估

參照國(guó)際協(xié)作組織關(guān)于AML的療效標(biāo)準(zhǔn)，在探索性研究中采用治療反應(yīng)對(duì)患者的療效進(jìn)行初步評(píng)估，主要分為形態(tài)學(xué)CR或形態(tài)學(xué)CR而血小板計(jì)數(shù)未完全恢復(fù)(CRi)、部分緩解(PR)、治療失敗，其中治療失敗包括耐藥、骨髓抑制期死亡、原因不肯定、形態(tài)學(xué)復(fù)發(fā)、分子或細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)。評(píng)估結(jié)果以患者在治療期間獲得的最佳療效來(lái)分析。

1.4 隨訪

隨訪時(shí)間從疾病確診后初次治療之日起，截至2021年8月31日，通過(guò)醫(yī)院登記系統(tǒng)、電話、住院電子病歷系統(tǒng)等對(duì)患者進(jìn)行隨訪。對(duì)隨訪期間死亡的病例，依據(jù)病例記錄或與家屬進(jìn)行電話聯(lián)系以確認(rèn)。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床特征

14例患者中，男6例，女8例; 年齡51～73歲，中位年齡63歲。14例患者均為復(fù)發(fā)/難治AML, 其中3例為難治AML, 2例為復(fù)發(fā)AML, 9例為復(fù)發(fā)且難治AML。所有患者中有7例為骨髓增生異常綜合征(MDS)轉(zhuǎn)AML患者, 1例為慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)轉(zhuǎn)AML患者，這些患者在轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML前均使用過(guò)低甲基化藥物治療，阿扎胞苷或地西他濱單藥治療。見(jiàn)表1。

表1 14例復(fù)發(fā)/難治AML患者的臨床特征及治療方案

2.2 治療效果

所有患者中位療程為3個(gè)療程(1～5個(gè)療程)，療效達(dá)CR及CRi者共5例, PR者3例，未緩解(NR)者6例。5例CR及CRi患者所用方案均為阿扎胞苷聯(lián)合venetoclax; 3例PR患者中, 2例采用阿扎胞苷聯(lián)合venetoclax方案, 1例采用地西他濱聯(lián)合venetoclax方案。截至隨訪結(jié)束，死亡7例，均為AML終末期疾病進(jìn)展死亡，無(wú)治療相關(guān)死亡。14例復(fù)發(fā)/難治AML患者的染色體核型、基因突變情況及療效見(jiàn)表2、表3。

表2 14例復(fù)發(fā)/難治AML患者的染色體核型

表3 14例復(fù)發(fā)/難治AML患者的基因突變情況及療效

2.3 不良反應(yīng)

所有患者治療后出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，其中10例出現(xiàn)3～4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng), 8例感染, 6例肺部感染, 1例血流感染, 1例腸道感染; 1例患者出現(xiàn)輕度肝酶升高，對(duì)癥處理后恢復(fù)正常; 其余患者均未出現(xiàn)心臟、腎臟、肝臟等其他臟器相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討 論

研究[1-2]表明，以venetoclax為基礎(chǔ)的方案治療復(fù)發(fā)/難治AML的緩解率可達(dá)30%～50%, 尤其是改善了移植后復(fù)發(fā)患者的治療結(jié)局。venetoclax聯(lián)合阿扎胞苷一線治療不適合強(qiáng)誘導(dǎo)化療AML患者的3期臨床研究[3]發(fā)現(xiàn), venetoclax聯(lián)合阿扎胞苷治療能顯著提高重要基因突變亞組患者的緩解率。IDH1/2突變、FLT3突變、NPM1突變、TP53突變組患者的緩解率分別達(dá)到75.4%、72.4%、66.7%、55.3%, 相對(duì)于阿扎胞苷聯(lián)合安慰劑組，都有顯著提高。venetoclax聯(lián)合阿扎胞苷治療組中位生存期達(dá)14.7個(gè)月, CR及CRi率為66.4%, 阿扎胞苷聯(lián)合安慰劑組的中位生存期9.6個(gè)月, CR及CRi率為28.3%; 并且在獲得緩解率和緩解時(shí)間上都顯著優(yōu)于對(duì)照組[4]。一項(xiàng)venetoclax臨床匯總分析[5]顯示，隨著治療療程的延長(zhǎng), CR患者的比率會(huì)繼續(xù)上升，分析所有獲得CR患者的緩解時(shí)機(jī)，有65.0%的患者是在2個(gè)療程達(dá)到CR, 而在4個(gè)療程后達(dá)到CR的比率為91.0%。若患者在治療后獲得明顯的血液學(xué)改善，即使療效未達(dá)到CR，也建議患者繼續(xù)venetoclax聯(lián)合低甲基化藥物治療[6]。在相關(guān)的臨床試驗(yàn)[6]中，對(duì)于venetoclax治療早期獲得CR的患者，建議持續(xù)治療至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的毒性為止。

一項(xiàng)探討venetoclax的暴露與療效的研究[7]指出，日劑量在0～400 mg時(shí), venetoclax的療效與劑量呈正相關(guān)，劑量越大則療效越強(qiáng); 日劑量≥400 mg時(shí), venetoclax療效并未隨劑量增高而明顯增強(qiáng)，提示400 mg足劑量應(yīng)用可確保療效最大化。因此, 2021年venetoclax在中國(guó)上市后，使用相關(guān)治療方案的患者在耐受情況下，盡可能足劑量、足療程服用venetoclax, 以獲得最佳療效。對(duì)于有肝功能和腎功能損害的患者，相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[8-9]顯示，輕中度肝功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量，重度肝損害患者建議減少50%的venetoclax劑量; 腎功能對(duì)venetoclax的表觀清除率無(wú)影響，年齡和體質(zhì)量對(duì)于venetoclax的表觀清除率也無(wú)影響，無(wú)需調(diào)整劑量。venetoclax的不良反應(yīng)主要集中在血液學(xué)不良事件和相關(guān)的感染[4]。本研究觀察到的不良反應(yīng)也主要為骨髓抑制和化療后常見(jiàn)的肺部感染。另外，在藥物相互作用方面，由于CYP3A酶在消除venetoclax中起主要作用，與CYP3A抑制劑同時(shí)使用時(shí)會(huì)增加venetoclax暴露，為減少因藥物相互作用而導(dǎo)致的不良反應(yīng)事件，需要根據(jù)采用的CYP3A抑制劑來(lái)調(diào)整venetoclax的劑量[10]。

在venetoclax對(duì)于AML的作用機(jī)制方面也有很多相關(guān)的研究。逃避凋亡是腫瘤細(xì)胞的重要特征之一[11]。惡性腫瘤細(xì)胞可通過(guò)多種機(jī)制來(lái)逃避凋亡，破壞Bcl-2家族蛋白平衡是主要機(jī)制之一，其中內(nèi)源性凋亡途徑主要受Bcl-2家族蛋白調(diào)控[12-14]。Bcl-2蛋白過(guò)表達(dá)與多種血液系統(tǒng)腫瘤密切相關(guān)，在AML中Bcl-2高表達(dá)與化療效果不佳相關(guān)。venetoclax可選擇性地與Bcl-2結(jié)合，釋放促凋亡蛋白，啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞凋亡[14]。體外研究[15]顯示venetoclax對(duì)IDH1/2突變腫瘤細(xì)胞有效，也有研究[16]顯示venetoclax與FLT-3抑制劑對(duì)FLT-3突變腫瘤細(xì)胞有協(xié)同作用。臨床研究[17]證實(shí)，與健康人群相比, AML患者BCL-2表達(dá)顯著增高，且在CR的AML患者中, Bcl-2表達(dá)明顯下調(diào)，而在復(fù)發(fā)患者中表達(dá)再次上調(diào)。

從近年來(lái)的指南變化中可以看出，針對(duì)特定基因突變和某些泛瘤種的靶向治療的地位正在逐步提升。在眾多化療聯(lián)合靶向藥物治療AML的臨床試驗(yàn)中，療效較為突出的靶向藥物包括Midostaurin、Nivolumab、venetoclax[18-22], 但耐藥的問(wèn)題仍然不可避免[23], 期待未來(lái)對(duì)于復(fù)發(fā)/難治AML患者會(huì)有更精準(zhǔn)的靶向藥物聯(lián)合化療的治療方案。