肺癌經(jīng)氣腔播散的研究進(jìn)展

宋書琿, 李文雅

(1. 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 胸外科, 遼寧 沈陽, 110001;2. 中國醫(yī)科大學(xué), 遼寧 沈陽, 110001)

肺癌是人類最常見的癌癥之一，也是癌癥死亡的主要原因[1]。近年來，肺癌發(fā)病率和病死率在全球范圍內(nèi)持續(xù)上升，相關(guān)研究集中在肺癌早期診斷與綜合治療措施探討方面。肺癌經(jīng)氣腔播散(STAS)或肺泡腔內(nèi)播散作為肺癌的一種侵襲模式，與肺癌的預(yù)后、治療選擇等密切相關(guān)。本文就該領(lǐng)域的最新研究進(jìn)行綜述，現(xiàn)報告如下。

1 STAS的定義及分類

2011年國際肺癌研究協(xié)會/美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會(IASLC/ATS/ERS)國際肺腺癌多學(xué)科新分類發(fā)布后，關(guān)于肺腺癌的一系列新的病理形態(tài)學(xué)特征及其與預(yù)后的相關(guān)性被關(guān)注[2]。肺癌傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)移方式包括淋巴轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移、胸膜播散。2015年，世界衛(wèi)生組織(WHO)正式提出STAS這一新的轉(zhuǎn)移方式[3]。關(guān)于STAS的亞型分類, WHO將其分為微乳頭簇型、實(shí)巢型、單個細(xì)胞型。2017年, URUGA H等[4]對STAS進(jìn)行了半定量評估，將微乳頭簇型或?qū)嵆残驼純?yōu)勢的STAS分類為無STAS、低STAS(1～4組微乳頭狀或?qū)嵆矤钫純?yōu)勢的STAS)或高STAS(≥5組STAS)。單個細(xì)胞型占優(yōu)勢的STAS分為無STAS、低STAS(1～4個腫瘤細(xì)胞)或高STAS(≥5個腫瘤細(xì)胞)。

2 STAS的發(fā)生機(jī)制

自STAS被WHO明確提出以來，關(guān)于其具體發(fā)生機(jī)制仍存在爭議，爭論的主要焦點(diǎn)在于STAS究竟是一種人為結(jié)果還是自然發(fā)生的病理過程[5]。

2.1 人為結(jié)果

相關(guān)研究表明不能排除胸腔鏡手術(shù)或病理組織切片處理過程中人為造成STAS的可能。一項(xiàng)關(guān)于肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的研究[6]中發(fā)現(xiàn)增生的肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞(NE細(xì)胞)通過氣腔播散、空間移動很可能通過刀、外科醫(yī)生或其他方式人為地發(fā)生。而一項(xiàng)對51個手術(shù)肺標(biāo)本的系列研究[7]發(fā)現(xiàn)STAS的發(fā)生不是人為事件，而是在外科手術(shù)前自然產(chǎn)生的。關(guān)于STAS是否有可能是一種人為因素造成的結(jié)果目前尚存在爭議，相關(guān)方面研究只是臨床觀察到結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析探討手術(shù)或病理標(biāo)本處理是否與STAS存在相關(guān)性，隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)研究較少，是否是人為因素引起STAS還缺乏有力證據(jù)，未來還需進(jìn)一步探討。

2.2 自然生物因素

對于STAS分子機(jī)制的闡釋越來越受到關(guān)注，較多的研究集中在STAS與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和腫瘤免疫微環(huán)境上。2020年LIU A等[8]研究表明STAS與Twist和Slug兩種轉(zhuǎn)錄因子的過表達(dá)相關(guān)，其表達(dá)上調(diào)引起EMT相關(guān)蛋白E-cadherin表達(dá)減弱, N-cadherin、vi-mentin及Snail表達(dá)增強(qiáng)，引發(fā)EMT, 進(jìn)而引起STAS發(fā)生增加。2021年IKEDA T等[9]研究表明在切除的肺癌中，具有上皮表型的腫瘤中 STAS 的發(fā)生率低于非上皮表型(包括間質(zhì)型和介于上皮間質(zhì)中間的類型)的腫瘤，進(jìn)一步證實(shí)STAS的發(fā)生與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)。此外，一些研究還發(fā)現(xiàn)了許多與STAS發(fā)生相關(guān)的分子，如(α-平滑肌肌動蛋白)α-SAM陽性癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞 (CAFs)、β連環(huán)蛋白、黏蛋白21(MUC21)[10]等。通過抑制細(xì)胞-細(xì)胞、細(xì)胞-基質(zhì)間黏附使肺癌細(xì)胞不粘連等多種機(jī)制，進(jìn)而引發(fā)STAS的發(fā)生。一項(xiàng)研究[11]分別討論了肺腺癌和肺鱗癌中與STAS的相關(guān)分子。在肺腺癌中, STAS的存在與野生型EGFR、ALK和ROS1重排、低E-cadherin表達(dá)以及高vi-mentin和Ki67表達(dá)相關(guān)。在肺鱗癌中, STAS與低E-鈣粘蛋白表達(dá)和高波形蛋白和存活蛋白表達(dá)相關(guān)。

2019年QIU X等[12]及2021年YOSHIDA C等[13]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中CD68+TAM1和CD204+TAM的(TAMs)浸潤與較高的腫瘤STAS率有關(guān)。

3 STAS與臨床相關(guān)研究

3.1 STAS與早期診斷

隨著關(guān)于STAS對肺癌病理分期以及預(yù)后影響的研究逐漸深入，臨床醫(yī)生認(rèn)識到在治療早期對肺癌患者STAS是否存在應(yīng)有更加精準(zhǔn)的診斷。近些年相關(guān)研究也集中在影像學(xué)、組織病理預(yù)測上。

3.1.1 影像學(xué): 2018年KIM S K等[14]和DE MARGERIE-MELLON C等[15]提出相似觀點(diǎn)，STAS在實(shí)體瘤中比在部分實(shí)體瘤或毛玻璃狀病變中更常見。實(shí)性成分的總平均直徑、長軸直徑，以及實(shí)性成分直徑占總平均直徑的比率高是亞實(shí)性肺腺癌合并STAS的CT表現(xiàn)[15]。此外, STAS還與中央低衰減、支氣管空氣征、CT上的分葉狀和毛刺狀邊緣、缺口的存在與否、肺內(nèi)磨玻璃密度影相關(guān)[16]。2020年，有學(xué)者[17-18]提出開發(fā)和驗(yàn)證基于計算機(jī)斷層掃描(CT)的放射組學(xué)模型，從而可以在術(shù)前預(yù)測肺腺癌的STAS, 提高術(shù)前診斷效能，進(jìn)而選擇合適的切除方法。

3.1.2 術(shù)中病理: 2018年WALTS A E等[19]對是否可以在冰凍切片 (FS) 中可靠地識別出STAS以幫助對肺葉或亞肺葉切除術(shù)的患者進(jìn)行分層展開研究，得到結(jié)論FS對STAS檢測的敏感性和陰性預(yù)測值過低，由此認(rèn)為術(shù)中病理檢測STAS對指導(dǎo)手術(shù)切除范圍沒有幫助。2020年KIMURA T等[20]提出基于小肺腺癌手術(shù)標(biāo)本的新型Nakayama-Higashiyama 印記細(xì)胞學(xué)分類(N-H分類)，并闡明肺腺癌術(shù)中印記細(xì)胞學(xué)N-H分類與腫瘤的STAS狀態(tài)密切相關(guān)，可作為STAS術(shù)中預(yù)測標(biāo)志物。這種分類可能有助于術(shù)中STAS的檢測和外科手術(shù)的決策過程。2021年VILLALBA J A等[21]進(jìn)一步研究表明, FS對Ⅰ期肺腺癌的STAS檢測具有高度特異性而敏感性較低。且STAS的專家觀察者間一致性(IOA)在FS中一般，在討論后僅略有改善。一系列連續(xù)的研究表明術(shù)中病理對于STAS的預(yù)測價值有限, N-H細(xì)胞學(xué)可能更有預(yù)測價值，仍需更靈敏的檢測手段在術(shù)中對STAS做出更為準(zhǔn)確的預(yù)測。還有學(xué)者[22]對術(shù)前支氣管肺泡灌洗(BAL)或支氣管沖洗(BW)細(xì)胞學(xué)標(biāo)本與隨后的肺腺癌手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行比對，以了解術(shù)前細(xì)胞學(xué)是否可以預(yù)測STAS, 結(jié)論是單獨(dú)的術(shù)前支氣管細(xì)胞學(xué)并不能充分預(yù)測腫瘤STAS, 然而，其可能提供有關(guān)STAS對后續(xù)切除范圍的有用信息。

無論是影像學(xué)還是術(shù)中病理細(xì)胞學(xué)檢測均對STAS術(shù)前或術(shù)中有一定的預(yù)測價值，后續(xù)研究可考慮建立術(shù)前術(shù)中STAS預(yù)測整合模型，從而利于術(shù)式選擇。

3.2 STAS對治療選擇的影響

對于合并STAS的肺癌治療措施，研究集中在外科手術(shù)策略的選擇上。文獻(xiàn)[23-29]報道，存在STAS并實(shí)施局部肺切除術(shù)(亞肺葉切除)的早期腺癌患者預(yù)后較實(shí)施肺葉切除術(shù)的患者差且有更高的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。TOYOKAWA G等[30]對合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腺癌患者實(shí)施完全切除術(shù)后生存率的預(yù)后進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在完全切除的腺癌伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中, STAS的存在也預(yù)示更加不良的RFS。但對于伴發(fā)STAS的肺腺癌手術(shù)方式，較大的切除范圍(肺葉切除)已經(jīng)逐漸得到了業(yè)界學(xué)者的充分認(rèn)可。2020年SUH J W等[31]開發(fā)了一個流程圖用于判斷早期非小細(xì)胞癌的術(shù)式選擇，結(jié)合CT二維肺內(nèi)磨玻璃密度影(GGO)百分比、正電子發(fā)射CT上的SUV T/L比和貼壁為主模式來預(yù)測STAS, 得到STAS陽性的敏感性、特異性和陰性預(yù)測值分別為79.3%、68.5%和89.5%。該流程圖可能有助于判斷早期非小細(xì)胞癌患者是否可行亞肺葉切除術(shù)。

STAS的伴發(fā)與肺癌治療方式的選擇一直是臨床關(guān)注和有待進(jìn)一步探討的話題，但研究幾乎集中在外科干預(yù)選擇上，關(guān)于分子治療新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、射頻消融以及不同放化療方式對各類肺癌伴發(fā)STAS預(yù)后影響依然罕有研究報道，或許將成為今后對肺癌伴發(fā)STAS的一個有待開發(fā)探索的方向。

3.3 STAS對肺癌預(yù)后的影響

自STAS作為肺癌的一種新轉(zhuǎn)移途徑被WHO提出后，大量的研究集中在了肺癌合并STAS對于患者無復(fù)發(fā)生存(RFS)和總生存期(OS)等相關(guān)預(yù)后指標(biāo)的影響以及不同手術(shù)方式對預(yù)后的影響上。

在肺腺癌中, 2017年就有研究[32]對不同腫塊最大直徑合并STAS對預(yù)后分層影響情況進(jìn)行了分類闡述: ① 腫塊徑大于2～3 cm且存在STAS的患者預(yù)后情況與IB期無STAS的腺癌患者相似。② 在腫塊最大徑≤2 cm的患者中, STAS未對預(yù)后有顯著影響。而同年的另一項(xiàng)研究[4]卻表明Ⅰ期肺腺癌(最大徑≤2 cm)合并較顯著STAS也提示RFS更差。2018年LEE J S等[33]研究進(jìn)一步證實(shí)STAS還與肺腺癌胸內(nèi)和胸外的復(fù)發(fā)有關(guān)。2020年LEE M A等[34]研究表明與其他亞型相比，肺浸潤性黏液腺癌(IMA)顯示出更高的STAS發(fā)生率，且在IMA中，伴有STAS也是一個獨(dú)立的不良預(yù)后預(yù)測因子。2021年有關(guān)研究[35]探討了肺內(nèi)GGO與STAS之間的關(guān)系，以及對Ⅰ期肺腺癌預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)STAS與GGO都是Ⅰ期肺腺癌預(yù)后的重要預(yù)測因子。此外, GGO成分對預(yù)后的有利影響大于STAS的不利影響，表明GGO是Ⅰ期肺腺癌更為權(quán)重可靠的預(yù)后預(yù)測因子。

在其他病理類型的肺癌以及肺轉(zhuǎn)移瘤方面也有探討STAS與不良預(yù)后的關(guān)聯(lián)性的研究。2017年的一項(xiàng)研究[36]表明STAS 是肺鱗狀細(xì)胞癌(SQCC)中最具有預(yù)后意義的組織學(xué)檢查結(jié)果之一，腫瘤STAS是已切除SQCC患者RFS的獨(dú)立預(yù)測因子[37], 并且與腫瘤侵襲性相關(guān)。2018年YANAGAWA N等[38]又進(jìn)一步將STAS對不同分期的SQCC預(yù)后影響進(jìn)行了分類闡述，證實(shí)了STAS與Ⅰ期SQCC的復(fù)發(fā)和較差的生存相關(guān)，但在Ⅱ期和Ⅲ期SQCC中沒有對預(yù)后產(chǎn)生顯著影響。近年又有學(xué)者針對肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和類癌中STAS與其預(yù)后的關(guān)聯(lián)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示在肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (NETs)患者中, STAS與早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和更高的肺癌特異性累積死亡率(LC-CID)相關(guān)。在大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)或小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者中, STAS都是一個獨(dú)立的不良預(yù)后因素[39]。2019年ALTINAY S等[40]研究證實(shí)了STAS的存在也是肺非典型類癌(ACs)的一個相關(guān)不良預(yù)后因素。在肺多形性癌中STAS與手術(shù)切除后的高復(fù)發(fā)率和較差的生存率相關(guān)[41]。2020年TAKEDA-MIYATA N等[42]評估STAS對結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后意義，發(fā)現(xiàn)STAS與結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后不佳和手術(shù)邊緣復(fù)發(fā)有關(guān)。

近年來，關(guān)于STAS對肺癌預(yù)后影響的研究較多，從最早對腺癌的研究逐漸擴(kuò)展到鱗癌、小細(xì)胞癌等各種病理類型; 研究深度也從單一的STAS的影響逐漸深入到與多種其他相關(guān)預(yù)后因素進(jìn)行整合比較。2019年，有學(xué)者[43]提出建立一個由 STAS 和其他病理特征，包括肺浸潤性腺癌的臟層胸膜浸潤 (VPI)、血管浸潤 (VI) 和組織學(xué)亞型 (HS)組成的肺腺癌預(yù)后模型。還有學(xué)者[12]推薦以STAS和基質(zhì)細(xì)胞為變量的列線圖作為評估肺腺癌患者預(yù)后的實(shí)用模型，從而更好地預(yù)測肺腺癌患者的生存情況?？偠灾? STAS對肺癌預(yù)后的不良影響已經(jīng)得到共識，后續(xù)的研究可進(jìn)一步整合細(xì)分STAS對不同病理類型、分期的影響，從而建立更加完善、客觀、科學(xué)的肺癌預(yù)后模型。

4 小 結(jié)

STAS可發(fā)生在除腺癌外多種病理類型的肺癌中(包括鱗癌、類癌、小細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌等)，其存在對肺癌患者的預(yù)后有不利影響。術(shù)前或術(shù)中對STAS是否存在進(jìn)行評價有利于外科術(shù)式的合理選擇。臨床可通過影像學(xué)(CT、正電子發(fā)射 CT)配合術(shù)中組織病理學(xué)(FS)、細(xì)胞學(xué)檢查(BAL、BW)等多種方式綜合檢查進(jìn)行更加準(zhǔn)確科學(xué)的預(yù)測，但還需進(jìn)一步建立對于STAS早期診斷的系統(tǒng)模型。對于存在STAS的早期肺癌患者建議進(jìn)行更大范圍的切除(肺葉切除)。STAS的發(fā)生機(jī)制還存在爭議，究竟STAS是否是一種人為“偽影”仍需進(jìn)一步論證，但隨著STAS相關(guān)細(xì)胞分子的檢出，可考慮進(jìn)一步嘗試篩查相關(guān)作用靶點(diǎn)的藥物進(jìn)行腫瘤內(nèi)科治療并探討相關(guān)藥物、介入治療等新療法對于伴發(fā)STAS肺癌患者的預(yù)后改善情況，以完善對于伴發(fā)STAS肺癌的綜合治療模式。