鹿瓜多肽注射液治療老年骨病聯(lián)合用藥方案分析

趙傳偉，黎元元，支英杰，張洪美，高明慧

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院 中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京100700； 2.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院 關(guān)節(jié)一科，北京100102；3.中國人民大學(xué) 統(tǒng)計學(xué)院，北京100872）

在老年骨病中，骨質(zhì)疏松癥是一種常見疾病，女性在絕經(jīng)期后的發(fā)病率尤為明顯。調(diào)查顯示，在美國，50 ～ 84 歲女性的骨質(zhì)疏松癥患病率為21.2%，男性為6.3%，我國中老年女性患病率為32.1%，男性為6.0%。老年人群平時缺少鍛煉、消化吸收功能退化，從外界食物中攝入促進(jìn)骨質(zhì)再生的微量元素及鈣、鋅、磷等離子減少，進(jìn)而引發(fā)骨骼微結(jié)構(gòu)改變，遭受直接、間接暴力后極易引起骨折，在特定環(huán)境中骨質(zhì)疏松癥和由此導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)病率逐年增加[1-3]。

鹿瓜多肽注射液是臨床骨病常用藥，其成分來源為動物骨骼（梅花鹿）和甜瓜（葫蘆科植物）籽粒，經(jīng)分別提取后制成的無菌水溶液[4]?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實，鹿瓜多肽注射液可以改善骨痂局部微循環(huán)，有效緩解各種炎性癥狀，已被廣泛應(yīng)用于骨折、關(guān)節(jié)的創(chuàng)傷修復(fù)、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎及腰腿疼痛等多種疾病[5-7]。研究分析發(fā)現(xiàn),鹿瓜多肽注射液結(jié)合唑來膦酸可以改善腰椎、股骨頸和大轉(zhuǎn)子的骨密度，并改善糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥患者的骨代謝生化指標(biāo)[8]。馮艷琴等[9]發(fā)現(xiàn)鹿瓜多肽注射液有利于脊柱骨骨折愈合過程中 VEGFmRNA 的表達(dá)，增加骨折組織局部血液供應(yīng)，穴位注射鹿瓜多肽對治療脊柱壓縮骨折可發(fā)揮積極的作用。

為了解老年骨病患者應(yīng)用鹿瓜多肽注射液的人群特征及聯(lián)合用藥情況，本研究通過醫(yī)院信息系統(tǒng)HIS 和實驗室信息管理系統(tǒng)LIS 數(shù)據(jù)，對全國26 家醫(yī)院應(yīng)用鹿瓜多肽注射液的老年患者信息及藥物聯(lián)合使用情況進(jìn)行數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)性分析，以期為老年骨病的臨床治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

根據(jù)中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所大型數(shù)據(jù)庫中提供的數(shù)據(jù)，對全國26 家醫(yī)院7 487例應(yīng)用鹿瓜多肽注射液的老年患者基本信息及藥物聯(lián)合使用情況進(jìn)行數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)性分析[10]。本研究所涉及的倫理問題已由中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2 數(shù)據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥66 周歲；②應(yīng)用鹿瓜多肽注射液患者；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡< 66 歲；②未執(zhí)行的醫(yī)囑；③不一致的數(shù)據(jù)；④重復(fù)數(shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化及規(guī)范化處理

在統(tǒng)計分析之前，將患者西醫(yī)診斷名稱參照《國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)參碼》[11]（ICD-10）標(biāo)準(zhǔn)化，將藥物醫(yī)囑名稱參照《中國藥典》[12]標(biāo)準(zhǔn)化為化學(xué)通用名稱并合并同類項，將中藥成分相同但劑型不同的中成藥合并，理化指標(biāo)檢驗值標(biāo)準(zhǔn)化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

通過SAS 9.2 軟件，描述統(tǒng)計中使用關(guān)聯(lián)規(guī)則探索醫(yī)囑之間的關(guān)系，探索診斷結(jié)果之間的關(guān)系。通過Clementine 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，探索聯(lián)合用藥組合。

2 結(jié)果

2.1 性別、年齡分布情況

在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者中（缺失324 例），男性2 525 例（35.25%），女性4 628 例（64.75%）。平均年齡為74.21 歲；將患者年齡按照66 ～75 歲、76 ～90 歲和90 歲以上分段分析，患者年齡主要集中在66 ～75 歲，4 171 例（55.71%），其次為76 ～90 歲，3 195 例（42.67%），90 歲以上者121 例（1.62%）。進(jìn)一步以性別分層，各年齡段男性患者均少于女性。

2.2 診斷信息

對所查病歷的西醫(yī)診斷進(jìn)行排序，前2 位分別為“骨折”“骨質(zhì)疏松癥”。因部分中醫(yī)證候信息的缺失，將符合標(biāo)準(zhǔn)的1 420 例老年患者的中醫(yī)證候進(jìn)行頻數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，氣滯血瘀證（589 例，40.68%）最多，其次是肝腎虧虛證（362 例，25.00%），見表1。

表1 老年患者注射使用鹿瓜多肽注射液的西醫(yī)診斷及中醫(yī)證候頻數(shù)分布Tab.1 Western medicine diagnosis and TCM syndrome frequency distribution of elderly patients using Lugua Polypeptide injection

2.3 聯(lián)合用藥分析

2.3.1 常用聯(lián)用藥物 全部納入患者累計使用西藥698 種，中成藥312 種。經(jīng)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)：聯(lián)用西藥頻數(shù)排列前5 位的是：1.腺苷鈷胺，2.地西泮，3.七葉皂苷鈉注射液，4.骨肽注射劑，5.硝苯地平；聯(lián)合中成藥排列前5 位的是：1.金天格膠囊，2.強(qiáng)骨膠囊，3.舒血寧注射液，4.仙靈骨葆膠囊，5.通便靈膠囊，見表2。聯(lián)用西藥種類前5 位的是：1.抗生素類，2.解熱鎮(zhèn)痛藥，3.降壓藥，4.鎮(zhèn)痛藥，5.抗酸及抗?jié)兯?；?lián)用中藥種類前5 位的是：1.活血化瘀劑，2.補(bǔ)腎壯骨劑，3.清熱解毒劑，4.祛風(fēng)除濕劑，5.瀉熱通便劑，見表3。

表2 鹿瓜多肽注射液聯(lián)合應(yīng)用的西藥和中成藥品種分析Tab.2 Analysis of western and traditional Chinese medicine varieties used in combination of Lugua Polypeptide injection

表3 鹿瓜多肽注射液聯(lián)合應(yīng)用的西藥和中藥種類分析Tab.3 Analysis of the types of western medicine and traditional Chinese medicine used in combination with Lugua Polypeptide injection

2.3.2 聯(lián)合用藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 （1）聯(lián)合用藥關(guān)聯(lián)分析 對鹿瓜多肽注射液聯(lián)用中西藥情況分析，選擇前10 種聯(lián)合概率最高的藥物品種進(jìn)行分析。支持度最高的聯(lián)合西藥組合：川芎嗪-腺苷鈷胺（支持度：10.47%），見表4。最常聯(lián)合中藥組合：金天格膠囊-強(qiáng)骨膠囊（支持度：4.54%），見表5。

表4 聯(lián)合2 種西藥品種的關(guān)聯(lián)規(guī)則Tab.4 Association rules for combining two types of western medicines

表5 聯(lián)合2 種中藥品種關(guān)聯(lián)規(guī)則Tab.5 Association rules for combining two types of Chinese medicines

（2）聯(lián)合用藥的藥理作用關(guān)聯(lián)分析 使用鹿瓜多肽注射液的老年骨病患者，對聯(lián)合使用2 種中藥藥理作用關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)合使用規(guī)則支持度最高：滋腎壯骨劑-活血化瘀劑（26.60%），對聯(lián)合2 種西藥藥理作用關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)合使用規(guī)則支持度最高：鎮(zhèn)痛藥-抗生素（34.5%），見表6。

表6 前5 種鹿瓜多肽注射液合并中藥、西藥藥理關(guān)聯(lián)分析Tab.6 The pharmacological correlation analysis of the first 5 kinds of Lugua Polypeptide injection combined with traditional Chinese medicine and western medicine

（3）鹿瓜多肽注射液與聯(lián)合用藥的關(guān)聯(lián)分析

為了更明顯的呈現(xiàn)鹿瓜多肽注射液與全部藥物的聯(lián)合使用頻率，采用Clemetine 12.0 軟件統(tǒng)計，對所有藥物之前的聯(lián)合使用情況進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，老年人群使用鹿瓜多肽注射液與西藥地西泮之間連線最粗，與中藥金天格膠囊之間連線最粗，見圖1。而鹿瓜多肽注射液與西藥聯(lián)用時，主要與降壓藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素、抗酸及抗?jié)兯幝?lián)用；與中藥聯(lián)用時，主要與活血化瘀劑和補(bǔ)腎壯骨劑聯(lián)用，見圖2。

圖1 老年人群合并用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則圖（鹿瓜多肽注射液）Fig.1 Association rule diagram of combined medication among the elderly (Lugua Polypeptide injection)

圖2 老年人群合并用藥藥理關(guān)聯(lián)規(guī)則圖（鹿瓜多肽注射液）Fig.2 The pharmacological association rule diagram of combined medication for the elderly (Lugua Polypeptide injection)

3 討論

骨質(zhì)疏松、骨折等骨病在老年人群中的發(fā)病率極高，研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，特別是中年以后，骨質(zhì)疏松的發(fā)病率幾乎呈線性上升，且與男性相比，女性患病率更高；絕經(jīng)后女性受雌激素水平的影響，血液中雌二醇水平明顯降低，嚴(yán)重影響成骨細(xì)胞代謝出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥，成為骨折發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)，極易增加骨折風(fēng)險[13-15]。高齡狀態(tài)下患者因自身機(jī)體恢復(fù)功能低下，發(fā)生骨折后一般避免采取手術(shù)治療，鹿瓜多肽注射液可以改善骨痂局部微循環(huán)，有效緩解各種炎性癥狀，故在臨床治療中鹿瓜多肽注射液多與鎮(zhèn)痛藥-抗生素合用治療以加強(qiáng)機(jī)體的恢復(fù)，提高患者生活質(zhì)量[16]。我國正處于老齡化社會階段，老齡化人口大幅增加，經(jīng)濟(jì)壓力及社會壓力增大，必須提高對老年骨病的重視。

老年骨病屬于中醫(yī)學(xué)“骨痹”的范疇[17]。骨痹是一種以關(guān)節(jié)腫脹、酸楚疼痛甚則攣縮拘急、骨骼變形為主要臨床表現(xiàn)的疾病。臨床骨病出現(xiàn)的腫脹疼痛多與氣血淤滯密切相關(guān)[18]?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》云：“氣傷痛，形傷腫……形傷氣也?！睔獾耐苿邮潜Ｕ涎涸谌梭w周身正常循行的基礎(chǔ)；而氣在脈府的正常運(yùn)行又依附于血，表現(xiàn)出二者互為根本的密切關(guān)系。《素問·上古天真論》指出：“男子不過盡八八，女子不過盡七七。”表明女子逾七七、男子逾八八過后，肝腎虧損，腎精肝血耗竭，無以充養(yǎng)骨髓，筋骨衰敗，易發(fā)生骨及軟骨的退行性病變、炎癥或增生。根據(jù)中醫(yī)辨證施治，須遵循填精益髓、活血化瘀的原則治療骨痹，故在臨床治療中常用滋腎壯骨劑配合活血化瘀劑治療老年骨病[19]。

金天格膠囊的主要成分是天然仿生虎骨，劉遼等[20]發(fā)現(xiàn)該品可提高人體血液中Ca2+濃度，保護(hù)成骨細(xì)胞提高骨的密度和硬度，促進(jìn)成骨細(xì)胞生長，抵抗骨吸收。章軼立等[21]發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)期伴有骨質(zhì)疏松的大鼠實驗中，強(qiáng)骨膠囊可有效改善大鼠骨骼微結(jié)構(gòu)及血液中骨代謝指標(biāo)，在抑制骨量丟失的過程中具有積極的作用。研究顯示，川芎嗪可以改變紅細(xì)胞及血小板表面電荷，降低紅細(xì)胞沉降率和血小板黏附聚集，進(jìn)而抑制血栓形成，改變血流流動趨向[22]。腺苷鈷胺為營養(yǎng)神經(jīng)類藥物，湯劍等[23]發(fā)現(xiàn)腺苷鈷胺聯(lián)合電針療法對腰椎間盤突出及多種神經(jīng)疼痛具有良好的治療作用。四種藥物均為治療骨折及骨質(zhì)疏松癥的常用藥物，鹿瓜多肽注射液聯(lián)合上述中、西藥物治療老年骨病安全有效，可更好緩解患者病痛，發(fā)揮其促進(jìn)成骨細(xì)胞生長與增值，調(diào)節(jié)骨代謝改善骨的退行性變的作用，值得在臨床中推廣使用。

4 結(jié)論

本研究所使用的鹿瓜多肽注射液治療老年骨病適應(yīng)癥與其說明書基本相同，給藥途徑、給藥劑量也基本符合使用說明，但本研究中的數(shù)據(jù)可能存在重復(fù)及缺失等混雜因素而難以控制，并且集取的老年人群患者合并病比較復(fù)雜，其用藥劑量、療程亦不同，通過關(guān)聯(lián)規(guī)則得出使用鹿瓜多肽注射液聯(lián)合用藥方案的老年人群與全部老年人群及其他人群還存在較大的差距，臨床效果的可靠性仍需進(jìn)一步研究，以期為老年骨病臨床治療方案提供更好的參照。