幽門螺旋桿菌中CagA、VacA毒素與糜爛性胃炎的關(guān)系及其臨床應(yīng)用價值*

劉丹丹，辛 毅

安徽醫(yī)科大學附屬宿州醫(yī)院消化內(nèi)科(安徽省宿州市立醫(yī)院)，安徽宿州 234000

糜爛性胃炎是消化系統(tǒng)最常見的疾病之一，在我國檢出率大約占胃鏡檢查的6.4%～9.8%，臨床主要表現(xiàn)為上泛酸噯氣、腹部不適、腹脹等癥狀，這些與幽門螺桿菌(HP)感染、生活習慣、精神因素、自身免疫及胃酸-胃蛋白酶等密切相關(guān)。HP可通過口-口、糞-口、密切接觸等多種途徑傳播，呈全球性感染，多不能自行清除，感染率隨著年齡的增長累計升高，在我國，目前HP的感染率為42.0%～90.0%， 85.0% 以上會發(fā)展為胃炎，因此糜爛性胃炎中HP陽性早期根除問題引起廣大臨床醫(yī)生的關(guān)注[1]。由于HP結(jié)構(gòu)的多樣性，其能夠產(chǎn)生多種毒力因子，并能分泌多種高活性的酶及細胞毒素等，可以造成胃黏膜的直接損傷并產(chǎn)生炎性反應(yīng)[2]。 HP的毒力因子較多，最主要的是空泡毒素(VacA)和細胞毒素相關(guān)蛋白(CagA)，二者關(guān)系密切，而UreA 和UreB則是HP-Ⅱ型存在的標志[3]。但并非所有HP感染者均會發(fā)病，約20.0%～30.0%HP感染者可終身攜帶HP但未發(fā)病，超過50.0%感染者僅表現(xiàn)一定程度慢性炎癥，10.0%～15.0%感染者可出現(xiàn)消化性潰瘍[4-5]。碳呼氣試驗是通過分析呼氣中14C標記的 CO2的含量來判斷患者是否存在HP感染。近年來，隨著經(jīng)濟、社會發(fā)展、工作壓力的增大、飲食習慣不良，加之飲酒及煎炸食品攝入增多，糜爛性胃炎發(fā)病率逐年上升，部分患者甚至會發(fā)生癌前病變[6]。目前很多專家認為HP是導致胃癌發(fā)生的主要原因[7]，但是很少研究HP-Ⅰ型中VacA、CagA陽性與糜爛性胃炎是否存在相關(guān)性。本研究目的探討糜爛性胃炎發(fā)病風險是否與HP-Ⅰ型中VacA、CagA水平存在相關(guān)性，為其臨床早期防治提供理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1研究對象 選取2020年1-12月在本院治療的56例糜爛性胃炎患者為糜爛性胃炎組，54例慢性胃炎患者為慢性胃炎組，60例體檢健康者作為健康對照組。納入標準：參照《中國慢性胃炎共識意見(2017年，上海)》專家共識[8]，患者經(jīng)胃鏡檢查確診為糜爛性胃炎。排除標準：(1)已知對本研究用藥過敏患者；(2)妊娠或哺乳期女性。

1.2方法及結(jié)果判定 HP抗體檢測標本處理：于清晨空腹抽取待測者外周靜脈血2～5 mL，置試管待凝固后分離血清，采用免疫印跡試劑盒(深圳市伯勞特生物制品有限公司)進行HP抗體IgG檢測。由同一實驗室人員采用統(tǒng)一批次試劑盒對標本進行檢測，檢測步驟按試劑盒具體操作說明進行。結(jié)果判定116×103為CagA陽性；95×103、91×103為VacA陽性；30×103為UreA陽性，66 ×103為UreB陽性。HP-Ⅰ抗體陽性：CagA、VacA區(qū)帶中任一或兩種同時出現(xiàn)；HP-Ⅱ型抗體陽性：僅UreA和UreB區(qū)帶中任一種或同時出現(xiàn)，未見CagA、VacA區(qū)帶；碳呼氣試驗由本科門診呼氣試驗室檢測，儀器采用安徽養(yǎng)和醫(yī)療器械設(shè)備有限公司的YH04幽門螺旋桿菌檢測儀和上海欣科醫(yī)藥有限公司的尿素14C膠囊，數(shù)值大于100標記為陽性。

2 結(jié) 果

2.1健康對照組與慢性胃炎組、糜爛性胃炎組臨床基本資料比較 3組年齡、性別、吸煙史及糖尿病史比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3組飲酒史、高血壓史、HP-Ⅰ、HP-Ⅱ型及14C呼氣試驗比較，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，見表1。

表1 3組一般臨床資料比較

2.2多元Logistic回歸分析 經(jīng)多元Logistic逐步回歸分析，以是否為影響糜爛性胃炎危險因素作為二分類因變量，納入回歸方程的自變量因素有：飲酒史、高血壓史、HP-Ⅰ、HP-Ⅱ型及14C呼氣試驗。結(jié)果顯示，14C呼氣試驗、飲酒史、HP-Ⅰ型是影響糜爛性胃炎獨立危險因素，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其中HP-Ⅰ型相對危險度(OR)高達8.126，見表2。

表2 Hp感染危險因素的多元 Logistic 回歸分析參數(shù)

2.3HP-Ⅰ型、14C呼氣試驗及飲酒史預(yù)測糜爛性胃炎的價值及ROC曲線分析 綜合臨床診斷及相關(guān)輔助檢查為金標準，以誤診率(1-特異度)為橫坐標，靈敏度為縱坐標，在SPSS22.0 軟件上對HP-Ⅰ型、14C呼氣試驗及飲酒史來繪制ROC曲線圖(圖1)，并計算AUC及約登指數(shù)，見表3，結(jié)果顯示，HP-Ⅰ型的AUC最高，為0.761，約登指數(shù)達0.523，其次為14C呼氣試驗AUC為0.726，飲酒史AUC最低，為0.710，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 HP-Ⅰ型、14C呼氣試驗及飲酒史對糜爛性胃炎的預(yù)測價值

圖1 HP-Ⅰ型、14C呼氣試驗及飲酒史預(yù)測糜爛性胃炎獨立危險因素 ROC 曲線圖

2.4健康對照組與慢性胃炎組、糜爛性胃炎組CagA、VacA 抗體陽性表達情況分析 在3組研究對象中，糜爛性胃炎組中CagA+和VacA+陽性率顯著高于慢性胃炎組、健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=33.106，P<0.05)，糜爛性胃炎組CagA+、VacA+陽性率與慢性胃炎組、健康對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.298、2.290，P>0.05)；但是糜爛性胃炎組中CagA-和VacA-型陰性率明顯低于慢性胃炎組、健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=43.285，P<0.05)，見表4。

表4 健康對照組、慢性胃炎組、糜爛性胃炎組CagA、VacA抗體的表達[n(%)]

3 討 論

HP呈全球性感染，感染會導致多種消化系統(tǒng)疾病，與人們飲食模式、生活方式改變等諸多因素影響有關(guān)。李萍等[9]認為，HP是糜爛性胃炎發(fā)病的重要因素，多見于胃竇部，病因比較復雜，可能與飲食習慣、細菌感染、精神因素等有關(guān)，但是目前對其病因及發(fā)病機制、原理尚未闡明。免疫印跡法可以同時檢測HP-IgG中CagA、VacA、UreaA及UreaB 抗體，不僅可以判斷是否感染HP，同時還可以將對HP的菌株進行分型分析[10]。14C呼氣試驗作為HP非侵入性診斷金標準已獲得廣泛應(yīng)用，但因為其檢測極易受到藥物如質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、抗菌藥物等影響，不能準確判斷現(xiàn)有感染還是既往感染[11]。

本研究結(jié)果顯示，健康對照組、慢性胃炎組、糜爛性胃炎組飲酒史、高血壓史、HP-Ⅰ、HP-Ⅱ型及14C呼氣試驗相比較，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，這表明飲酒史、高血壓史、HP-Ⅰ、HP-Ⅱ型及14C呼氣試驗陽性是導致糜爛性胃炎重要影響因素。進一步采用多元 Logistic 回歸分析顯示，14C呼氣試驗、飲酒史、HP-Ⅰ型抗體是影響糜爛性胃炎發(fā)病的獨立危險因素，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其中HP-Ⅰ型抗體相對危險度(OR)高達8.126，這些研究表明，HP-Ⅰ型抗體對早期預(yù)測糜爛性胃炎危險因素具有一定的臨床意義，這與楊麗君等[10]研究一致。周冷瀟等[12]認為，HP-Ⅰ型感染與糜爛性胃炎的發(fā)生關(guān)系密切，CagA及VacA可造成胃黏膜上皮細胞的損傷，原因可能是CagA能夠降解基底膜，導致阻礙上皮細胞的分化，從而進一步影響上皮細胞黏附，導致胃潰瘍。而VacA會損傷胃黏膜[13]，使患者胃部發(fā)生糜爛或潰瘍。

此外，ROC曲線分析顯示，HP-Ⅰ型的AUC最高，為0.761，約登指數(shù)也是最高，為0.523，其次為14C呼氣試驗AUC為0.726，靈敏度高達89.30，進一步提示HP-Ⅰ型在預(yù)測糜爛性胃炎風險因素時，比14C呼氣試驗檢測優(yōu)越，這可能與14C呼氣試驗易受外部環(huán)境影響，如果胃大部切除術(shù)、膽汁反流等都可能導致14C呼氣試驗假陰性[13]。通過糜爛性胃炎陽性率比較發(fā)現(xiàn)，糜爛性胃炎組CagA+和VacA+陽性率顯著高于慢性胃炎組、健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=33.106，P<0.05)；而糜爛性胃炎組CagA+、VacA+單陽性率與慢性胃炎組、健康對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.298、2.290，P>0.05)，這與何媛等[14]研究一致，認為不同HP菌株基因型的致病機制不同，HP-Ⅰ型菌株為胃部疾病的主要致病菌株，且主要是以 CagA+和(或)VacA+抗體陽性表達最為常見。CagA及VacA雙陽性可造成胃黏膜上皮細胞的損傷[15]，導致糜爛性胃炎發(fā)生。

由于CagA、VacA陽性HP株型均屬高毒株，致病力強，感染后可能會致胃黏膜組織細胞損害[16]，并影響胃壁細胞分泌功能，胃酸分泌減少可為亞硝酸鹽等致癌物質(zhì)形成、集聚創(chuàng)造有利條件，加速胃黏膜正常組織細胞惡性演變過程。

本研究仍存在不足之處，納入樣本量有限、也缺乏長期隨訪，可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響；且沒有考慮到人群、區(qū)域差異，也可能會使研究結(jié)果產(chǎn)生一定偏差。

綜上所述，HP-Ⅰ型、CagA、VacA陽性感染與糜爛性胃炎發(fā)病密切相關(guān)，是糜爛性胃炎發(fā)病獨立危險因素，這為其臨床早期防治提供理論依據(jù)及重要臨床應(yīng)用價值，也為以后精準治療措施提供理論基礎(chǔ)。