培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療晚期非小細胞肺癌的近遠期效果探討

王麗，柯章敏，文昱婷，鐘海，張秀偉

南京醫(yī)科大學附屬江寧醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇南京 211100

非小細胞肺癌是臨床十分常見的一種惡性腫瘤疾病之一，具有極高的發(fā)病率及病死率，對患者的生活、健康甚至生命安全均造成不良影響[1]。 據(jù)臨床調(diào)查顯示， 我國2014 年新發(fā)肺癌患者數(shù)量超過60.59萬， 占據(jù)新發(fā)惡性腫瘤患者總數(shù)量的19.60%，2014年我國肺癌患者死亡數(shù)量高達49.13 萬，且近幾年，肺癌的患病率逐年升高，且呈年輕化發(fā)展[2]。 由于肺癌早起癥狀較為隱匿， 多數(shù)患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)已發(fā)展至中晚期，延誤最佳治療時機。目前臨床治療晚期非小細胞肺癌多采取藥物化療方式， 其中卡鉑為常用化療藥物之一，能夠破壞腫瘤細胞DNA，抑制癌細胞生長[3]。 另外，培美曲塞通過破壞腫瘤細胞葉酸代謝功能，同樣可有效抑制癌細胞復制與生長，二者聯(lián)用效果更佳[4]。 該文針對 2019 年 1 月—2021 年 1 月該院收治的120 例晚期非小細胞肺癌病患為例， 簡述培美曲塞、卡鉑聯(lián)合治療的應用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

便利選擇該院呼吸內(nèi)科收診治療晚期非小細胞肺癌患者120 例進行觀察研究， 通過雙盲法進行隨機分組。 對照組共計 60 例，男 35 例，女 25 例；年齡18～75 歲，平均（43.45±1.65）歲；25 例患者為Ⅲa 期，20 例患者為Ⅲb 期，15 例患者為Ⅳ期。 觀察組共計60 例， 男 36 例， 女 24 例； 年齡 18～75 歲， 平均（43.46±1.64）歲；24 例患者為Ⅲa 期，21 例患者為Ⅲb 期，15 例患者為Ⅳ期。 納入標準：①均診斷為非小細胞肺癌，且處于晚期；②均同意參與并積極配合該次治療。排除標準：①預計生存時間不足3 個月的患者；②對研究所用藥物不耐受患者；③抵觸配合研究患者。 兩組患者基本資料對比， 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。具有可比性。研究通過醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

對照組患者采用吉西他濱 （國藥準字H2003 0104）、卡鉑（國藥準字 H81009022）聯(lián)合治療，吉西他濱用量用法為：第1 日、第8 日分別進行靜脈滴注治療，劑量為1 000 mg/m2，同時第1 日聯(lián)合卡鉑靜脈滴注治療， 劑量控制遵循曲線下面積=5 的原則，以21 d 為1 療程，總計治療2 個療程。

觀察組患者采用培美曲塞、卡鉑聯(lián)合治療，卡鉑用量用法與對照組一致， 培美曲塞 （國藥準字H20143379）用量用法為：第 1 日、第 8 日分別進行靜脈滴注，劑量控制為500 mg/m2，治療療程與對照組一致。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者治療效果，分為CR（癥狀表現(xiàn)消失，經(jīng)影像學檢查病灶消失）、PR（癥狀表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，經(jīng)影像學檢查病灶直徑減?。?、SD（癥狀表現(xiàn)無明顯改變， 經(jīng)影像學檢查病灶直徑無增大與減?。?、PD（癥狀表現(xiàn)加重，經(jīng)影像學檢查病灶直徑擴大）4種情況，總有效率=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。 評估兩組患者治療前后癥狀改變，包括疼痛（0～10 分）、乏力（0～10 分）、呼吸困難（0～10 分）。 分數(shù)越高，患者癥狀表現(xiàn)越嚴重，反之越輕。分別對兩組患者治療前后免疫功能進行檢測， 免疫功能指標包括：CD3+、C4+、CD8+。 對患者進行為期 6個月的跟蹤隨訪，統(tǒng)計復發(fā)率及病死率。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間差異比較采用t 檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和百分率（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果對比

觀察組患者治療總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者治療效果對比[n(%)]Table 1 Comparison of treatment effect between the two groups[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后癥狀表現(xiàn)評分對比

治療前兩組患者，癥狀表現(xiàn)評分對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后，觀察組患者癥狀評分均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后癥狀表現(xiàn)評分對比[（），分]Table 2 Comparison of symptom scores between two groups before and after treatment[（），points]

表2 兩組患者治療前后癥狀表現(xiàn)評分對比[（），分]Table 2 Comparison of symptom scores between two groups before and after treatment[（），points]

組別 疼痛治療前 治療后乏力治療前 治療后呼吸困難治療前 治療后觀察組（n=60）對照組（n=60）t 值P 值7.84±0.45 7.85±0.43 0.124 0.901 2.05±0.22 4.13±0.23 50.621＜0.001 8.12±0.56 8.14±0.55 0.197 0.844 2.11±0.19 4.24±0.18 63.039＜0.001 7.44±0.35 7.45±0.33 0.161 0.872 1.95±0.32 3.37±0.33 23.928＜0.001

2.3 兩組患者治療前后免疫功能指標對比

治療前，兩組患者檢測免疫功能指標結(jié)果對比，差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）， 治療后觀察組患者CD3+、CD4+高于對照組，CD8+低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標對比[（），%]Table 3 Comparison of immune function indexes between two groups before and after treatment[（），%]

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標對比[（），%]Table 3 Comparison of immune function indexes between two groups before and after treatment[（），%]

組別CD3+治療前 治療后CD4+治療前 治療后CD8+治療前 治療后觀察組（n=60）對照組（n=60）t 值P 值57.95±5.21 57.97±5.22 0.021 0.983 69.82±2.79 62.99±2.78 13.432＜0.001 24.11±2.69 24.13±2.68 0.041 0.968 39.43±2.12 35.56±2.13 9.975＜0.001 28.23±2.21 28.24±2.20 0.025 0.980 22.79±1.03 25.61±1.02 15.069＜0.001

2.4 兩組患者復發(fā)率、病死率對比

觀察組患者6 個月后疾病復發(fā)率、 病死率均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者復發(fā)率、病死率對比[n(%)]Table 4 Comparison of recurrence rate and mortality rate between the two groups[n(%)]

3 討論

肺癌是當前國際范圍內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤類病變之一，在國內(nèi)惡性腫瘤類病變中病死率排名首位。 其中非小細胞肺癌占比較大，根據(jù)異常增生發(fā)源位置不同可分為鱗狀細胞癌、腺癌、大細胞肺癌等[5-6]。和小細胞肺癌相比， 非小細胞肺癌的惡性增殖速度相對較慢，且均在晚期階段開始擴散。根據(jù)臨床大數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，該類肺癌占總肺癌患者中的80%左右，且其中75%以上的患者確診時已處于中晚期階段，因而5 年內(nèi)生存率普遍較低， 加之其中超過1/3 的群體為老年人，因而使得治療難度進一步提升[7-8]。國際醫(yī)學界尚未發(fā)布有關(guān)非小細胞肺癌發(fā)病的核心機制，但也明確指出吸煙、空氣污染、職業(yè)環(huán)境、電離輻射、遺傳因子等均與其發(fā)病有著密切關(guān)聯(lián)。通常早期發(fā)病階段僅表現(xiàn)為胸部無規(guī)律性疼痛， 疼痛感相對較低，位置也具有不固定的特點，且疼痛的發(fā)生和自主呼吸頻率間無明顯關(guān)聯(lián)性， 這也就導致處于早期發(fā)病階段的患者忽略病情。 而當患者主觀感覺呼吸困難、食欲下降、持續(xù)性咳嗽、持續(xù)性疼痛時，病灶可能已經(jīng)開始累積胸腹膜組織， 此時往往已處于中晚期階段[9-11]。

臨床推薦如發(fā)現(xiàn)病情相對較早， 可通過外科手術(shù)干預的方式進行治療，不僅治愈率相對較高，且5年內(nèi)復發(fā)概率也較低。 但如發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期階段，加之患者為中老年群體，則往往推薦使用放化療方式?；熞月?lián)合用藥方案為主，可最大程度延長患者的生存周期， 也可更好地控制單一藥物的給藥劑量，從側(cè)面提升患者對治療方案的耐受度，也能降低化療后不良反應的程度[12-13]。

卡鉑屬于臨床第二代鉑類惡性腫瘤化療藥物，其進入人體后的作用機制和傳統(tǒng)順鉑有著較高的相似度，可對靶向癌細胞的DNA 產(chǎn)生作用，造成交叉聯(lián)結(jié)效應，使癌細胞內(nèi)的DNA 無法完成自我復制和合成，從而降低了癌細胞的增殖速度，降低對周圍健康組織的浸潤和轉(zhuǎn)移率[14-15]。 與此同時，根據(jù)藥物毒理學進一步研究顯示該藥物不論是對腎臟細胞的毒性、胃腸道組織影響、神經(jīng)組織毒性、耳毒性等均相對較低，且藥物的溶解效率較高，在服用后無需再利用水化利尿的方式促進代謝產(chǎn)物外排， 從側(cè)面減少了醫(yī)療成本， 也更加有利于患者用藥的依從性和配合度。但需要注意的是，卡鉑本身具有較強的骨髓抑制效果，如服用劑量過大很容易導致造血功能下降，也會影響人體免疫力，因此在控制用藥劑量的同時，還需進一步開展粒細胞集落刺激因子干預治療[16-17]。

培美曲塞的本質(zhì)為抗葉酸的代謝物質(zhì)， 其可以通過降低葉酸載體、 受體等代謝方式進入到惡性腫瘤細胞的內(nèi)部。 該藥物在制備時可直接通過聚谷氨酸合成酶催化葉酸的方式獲取， 所形成的聚谷氨酸培美曲塞相較于單純培美曲塞的穩(wěn)定性更好， 對相關(guān)酶類物質(zhì)的親和性也更高。 該藥物在進入人體后能夠有效降低熊苷酸合成酶、 二氫葉酸還原酶等酶類物質(zhì)的活性，從而抑制胸腺嘧啶、嘌呤等DNA 基礎(chǔ)性物質(zhì)的合成效率，直接抑制癌細胞的增殖速度。根根據(jù)近幾年的臨床藥學研究指出， 該藥物的靶向目標酶中還包括氨基咪唑甲酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酶。 該藥物提升癌細胞凋亡速度的同時， 也可從側(cè)面增加其他種類化療藥物的活性，尤其是和鉑類藥物的聯(lián)合應用可使藥效進一步疊加， 更好地抑制癌細胞DNA的復制效率。 當藥物進入人體后的半衰期為3 h 左右，其中78%的藥物會在給藥后的24 h 內(nèi)隨尿液排出體外，如患者自身處于葉酸缺乏的情況，則會導致藥物清除效率下降。且需要注意的是，給藥過程中會直接影響人體對維生素B12、葉酸的吸收效果，如未及時處理則會進一步引發(fā)循環(huán)系統(tǒng)中血液毒性病變。 為此在應用培美曲塞的過程中需同時補充維生素B12和葉酸制劑，以確保人體可以吸收足夠量的維生素。 而將其和鉑類化療藥物聯(lián)合應用時并不會進一步增加對維生素B12、葉酸的吸收效率，因此以口服補充葉酸、維生素B12仍可緩解培美曲塞帶來的不良反應。

該次研究結(jié)果顯示，觀察組患者經(jīng)過培美曲塞、卡鉑聯(lián)合治療后，總臨床有效率98.33%明顯高于對照組（P＜0.05），同時觀察組患者6 個月后疾病復發(fā)率 8.33%、病死率 5.00%均低于對照組（P＜0.05）。 該研究結(jié)果與胡欣[18]發(fā)表文章結(jié)果觀察組總有效率68.89%高于對照組46.67%，復發(fā)率13.33%、病死率42.22%低于對照組相一致。

綜上所述， 晚期非小細胞肺癌患者采取培美曲塞、卡鉑聯(lián)合治療具有確切療效，能夠有效改善患者癥狀表現(xiàn)，調(diào)節(jié)免疫功能，延長患者生存時間，值得運用推廣。