門(mén)冬胰島素聯(lián)合高劑量維生素D治療妊娠糖尿病患者的前瞻性研究

杜潔

摘? 要：目的? 探討門(mén)冬胰島素聯(lián)合高劑量維生素D在妊娠糖尿病患者中的應(yīng)用效果。方法? 選取2019年4月～2021年4月內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的100例妊娠糖尿病患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組與觀察組，每組50例。對(duì)照組患者采用門(mén)冬胰島素聯(lián)合低劑量維生素D治療，觀察組患者采用門(mén)冬胰島素聯(lián)合高劑量維生素D治療，兩組患者均治療1個(gè)月。比較兩組患者治療前后空腹血糖（FPG）、胰島素（FINS）、餐后2 h血糖（2 h PG）、維生素D、iPTH、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、鈣磷乘積、血磷、血鈣水平及治療后母嬰分娩結(jié)局。結(jié)果? 治療后，兩組患者的血清FPG、FINS、2 h PG水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組患者的HOMA-β水平、維生素D恢復(fù)正常的占比均高于治療前，觀察組患者恢復(fù)正常的占比高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組患者的維生素D輕度缺乏占比、血磷iPTH、鈣磷乘積水平均低于治療前，觀察組患者低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者的剖宮產(chǎn)、妊娠高血壓、巨大兒等發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? ?妊娠糖尿病患者使用門(mén)冬胰島素聯(lián)合高劑量維生素D治療，可改善患者機(jī)體維生素D缺乏程度，提高胰島素敏感性，控制血糖，同時(shí)可調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素水平，改善母嬰結(jié)局。

關(guān)鍵詞：門(mén)冬胰島素;妊娠期糖尿病;維生素D;胰島素

中圖分類(lèi)號(hào)：R969.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：文章編號(hào)：1009-8011（2022）-5-0-03

妊娠期糖尿病指有潛在糖耐量減退、妊娠前糖代謝正常的女性，在妊娠期出現(xiàn)或確診的糖尿病。隨著孕婦的孕周增加，胎兒對(duì)葡萄糖的需求量逐漸增加，孕婦在孕期的腎小球?yàn)V過(guò)率與腎血漿的流量也逐漸增加，但孕婦的腎小管對(duì)糖再吸收率不變化，從而使部分孕婦出現(xiàn)排糖量也隨之增加的現(xiàn)象。另外，在孕婦妊娠中晚期時(shí)因體內(nèi)拮抗胰島素的物質(zhì)增多，孕婦胰島素的敏感性隨孕周增加逐漸下降，進(jìn)而胰島素分泌相對(duì)不足[1]。臨床上治療妊娠糖尿病多以適度運(yùn)動(dòng)及飲食控制為主，通常藥物治療主要應(yīng)用于血糖無(wú)法控制者，門(mén)冬胰島素屬于超短效胰島素，具有藥效迅速、吸收快等優(yōu)點(diǎn)，雖然對(duì)胎兒影響不嚴(yán)重，但在使用期間可出現(xiàn)胰島素抵抗、胰島素敏感性差等情況[2]。胰島素分泌與機(jī)體正常糖代謝的主要物質(zhì)是維生素D，維生素D可改善孕婦的胰島素抵抗，使機(jī)體胰島素的敏感性增加，另外，維生素D還可促進(jìn)小腸黏膜細(xì)胞對(duì)鈣和磷的重吸收[3]。本研究主要探討妊娠糖尿病患者應(yīng)用門(mén)冬胰島素聯(lián)合高劑量維生素D的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2019年4月～2021年4月內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的100例妊娠糖尿病患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組與觀察組，每組50例。對(duì)照組患者中，年齡22～40歲，平均年齡（27.52±5.09）歲;體質(zhì)量60～80 kg，平均體質(zhì)量（68.49±6.12）kg;病程1～8個(gè)月，平均病程（5.77±0.15）個(gè)月。觀察組患者中，年齡21～39歲，平均年齡（27.34±5.07）歲;體質(zhì)量59～79 kg，平均體質(zhì)量（68.35±6.09）kg;病程1～9個(gè)月，平均病程（5.81±0.21）個(gè)月。兩組患者一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）?；颊呔鶎?duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后開(kāi)展。

1.2? 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《妊娠期糖尿病早期診斷和治療》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn);②孕周在24～28周時(shí)，進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）[5]，空腹血糖（FPG）（正常值<5.1 mmoL/L）、餐后1 h血糖值（1 h PG）（正常值<10.0 mmol/L）、餐后2 h血糖值（2 h PG）（正常值<8.5 mmol/L）上述指標(biāo)一項(xiàng)及以上偏離正常值;③年齡21～40歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并高血壓者;②合并嚴(yán)重腎、肝、心疾病者;③合并免疫系統(tǒng)性疾病者;④近期服用鈣劑及維生素D藥物者等。

1.3? 方法

兩組患者均適當(dāng)進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)，1 h/ （次·d），同時(shí)進(jìn)行飲食控制等。

對(duì)照組患者在每日三餐前皮下注射3 mL∶300 IU的門(mén)冬胰島素（生產(chǎn)企業(yè)：通遼市華邦藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193165，規(guī)格：10 mL/支），于治療第1天給予10萬(wàn)IU的維生素D3（生產(chǎn)企業(yè)：浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20058982，規(guī)格：1 mL∶15 mg），采取肌肉注射。孕25～42周時(shí)，孕婦注射胰島素的基礎(chǔ)量為15 U/d，而患者三餐前的追加負(fù)荷量15～20 U，服藥期間，需要嚴(yán)密觀察孕婦的血糖變化，胰島素的用量需要根據(jù)患者每日血糖值進(jìn)行調(diào)整。

門(mén)冬胰島素聯(lián)合高劑量維生素D應(yīng)用于觀察組。每日三餐前皮下注射3 mL∶300 IU的門(mén)冬胰島素，同時(shí)，治療的第1天應(yīng)給予30萬(wàn)IU維生素D3，采取肌肉注射，其胰島素的用量調(diào)整方案與對(duì)照組一致。兩組患者均治療1個(gè)月。

1.4? 觀察指標(biāo)

治療前后胰島素敏感性相關(guān)指標(biāo)與甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)。采集兩組患者的空腹靜脈血約5 mL，其中3 mL待其自行凝固后，以3000 r/min離心，15 min后取上清液，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹胰島素（FINS），并計(jì)算出胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）=FINS×20/FPG-3.5，采用血糖監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)血清FPG、2 h PG水平。另外2 mL靜脈血的血清制備方式相同，采用放射免疫法檢測(cè)兩組患者的血磷、血鈣水平，用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血清甲狀旁腺素（iPTH）水平。鈣磷乘積=血磷×血鈣。

治療前后維生素D水平。通過(guò)測(cè)定血清25-羥基維生素D3[25-（OH）D3]來(lái)確定維生素D的水平變化情況，>35 nmoL/L為正常，25～35 nmoL/L為輕度缺乏，12.5～24.9 nmoL/L為中度缺乏，<12.5 nmoL/L為嚴(yán)重缺乏。

治療后母嬰分娩結(jié)局。分娩結(jié)局包括孕婦結(jié)局（剖宮產(chǎn)、妊娠高血壓）、新生兒結(jié)局（高膽紅素血癥、新生兒低血糖、轉(zhuǎn)入NICU等）。

1.5? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用（x±s）表示，組間比較行t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 兩組患者的胰島素敏感性相關(guān)指標(biāo)比較

治療后，兩組患者的血清FPG、FINS、2 h PG水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;但治療后兩組患者的血清FPG、FINS、2 h PG水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者的HOMA-β水平均升高，觀察組患者的HOMA-β水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2? 兩組患者的維生素D水平比較

治療后，兩組患者中維生素D嚴(yán)重缺乏、中度缺乏情況與治療前對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者中維生素D輕度缺乏的患者占比均降低，觀察組患者中維生素D輕度缺乏的患者占比低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者中維生素D正常的患者占比均升高，觀察組患者中維生素D正常的患者占比高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3? 兩組患者的甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)比較

治療后，兩組患者的鈣磷乘積、iPTH、血磷水平均低于治療前，觀察組患者的鈣磷乘積、iPTH、血磷水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療前后及組間血鈣水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

2.4? 兩組患者的母嬰分娩結(jié)局比較

觀察組患者的剖宮產(chǎn)、妊娠高血壓、巨大兒、低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3? 討論

妊娠糖尿病對(duì)孕婦、胎兒影響的嚴(yán)重程度，主要取決于孕婦的糖尿病情況與血糖控制情況，血糖控制不佳者或者血糖水平較高，可對(duì)母體造成嚴(yán)重的影響，且并發(fā)癥發(fā)生率較高[6]。妊娠糖尿病引起的新生兒肩難產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、膽紅素增高、巨大兒、胎齡過(guò)長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)也持續(xù)增加，因此早期診斷與治療極為重要。門(mén)冬胰島素是傳統(tǒng)生物合成人胰島素，可緩解患者在夜間的血糖水平，具有維持正常血糖水平的作用[7]。

維生素D可對(duì)胰腺中的胰島產(chǎn)生保護(hù)作用，具有促進(jìn)維持機(jī)體鈣磷代謝平衡、骨骼鈣化的作用，可維持正常糖代謝、胰島素的分泌。門(mén)冬胰島素降血糖的作用機(jī)制，主要是通過(guò)產(chǎn)婦的肌肉及脂肪細(xì)胞上的胰島素、門(mén)冬胰島素分子受體相互結(jié)合后，使患者葡萄糖重吸收，對(duì)肝糖元的釋放產(chǎn)生抑制[8]。另外，維生素D與其受體結(jié)合后，可調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞內(nèi)外鈣濃度，促進(jìn)β細(xì)胞的分泌。高劑量維生素D具有促進(jìn)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)作用，可刺激機(jī)體細(xì)胞膜上胰島素受體的表達(dá)，穩(wěn)態(tài)葡萄糖的形成，可使胰島素的敏感性提高，降低妊娠高血壓、剖宮產(chǎn)、高膽紅素血癥、巨大兒、轉(zhuǎn)NICU的發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清FPG、FINS、2 h PG水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組患者的HOMA-β水平及維生素D正常的患者占比均高于對(duì)照組，維生素D輕度缺乏的患者占比、剖宮產(chǎn)、妊娠高血壓、巨大兒、低血糖等發(fā)生率均低于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明門(mén)冬胰島素聯(lián)合高劑量維生素D用于治療妊娠合并糖尿病，可減輕患者維生素D的缺乏程度，有效控制血糖，提高胰島素敏感性，安全性較高，與楊堃等[9]研究結(jié)果一致。孕27周時(shí)孕婦iPTH緩慢升高，分泌量增加，同時(shí)血鈣濃度降低，進(jìn)而可導(dǎo)致“生理性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)”的出現(xiàn)，隨著孕婦機(jī)體鈣濃度的降低，可出現(xiàn)腓腸肌痙攣、腰腿麻等癥狀。甲狀旁腺可分泌堿性單鏈多肽類(lèi)激素，主要作用是調(diào)節(jié)機(jī)體磷、鈣的代謝，促使血磷水平逐漸下降，鈣水平逐漸升高，血漿濃度升高可抑制iPTH的分泌，降低可刺激iPTH的分泌。門(mén)冬胰島素聯(lián)合高劑量維生素D可減輕妊娠合并糖尿病患者機(jī)體鈣磷代謝紊亂癥狀;維生素D不僅可促進(jìn)機(jī)體腸道對(duì)鈣、磷的吸收，還可穩(wěn)定促進(jìn)鈣鹽沉積、骨骼發(fā)育及生長(zhǎng)，同時(shí)調(diào)節(jié)鈣內(nèi)流，調(diào)控胰島β細(xì)胞增殖與凋亡，達(dá)到促進(jìn)機(jī)體胰島素的分泌，減少繼發(fā)性甲亢風(fēng)險(xiǎn)的作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后iPTH、鈣磷乘積、血磷、血鈣水平低于對(duì)照組，說(shuō)明門(mén)冬胰島素聯(lián)合高劑量維生素D應(yīng)用于治療妊娠糖尿病，可糾正機(jī)體鈣磷代謝紊亂，調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素水平，與黃香坤等[10]研究結(jié)果一致。

綜上，妊娠糖尿病患者應(yīng)用門(mén)冬胰島素聯(lián)合高劑量維生素D治療，可改善患者機(jī)體維生素D缺乏程度，提高胰島素敏感性，控制血糖，同時(shí)可調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素水平，改善母嬰結(jié)局，值得臨床應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1] 李巧.糖化血紅蛋白聯(lián)合空腹血糖檢測(cè)在妊娠期糖尿病篩查中的應(yīng)用價(jià)值[J].河北醫(yī)學(xué)，2017，23（1）：4-6.

[2] 王影，劉偉，王景.門(mén)冬胰島素聯(lián)合生物合成人胰島素治療妊娠期糖尿病臨床觀察[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2016，28（1）：96-100.

[3] 石天聞，周迪夷，牟新.不同劑量的活性維生素D治療糖尿病腎病療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].浙江醫(yī)學(xué)，2018，40（1）：54-60.

[4] 李曉紅.妊娠期糖尿病早期診斷和治療[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2011，5（2）：98-99.

[5] 王麗萍，黃金，楊卉.口服葡萄糖耐量試驗(yàn)不同時(shí)間點(diǎn)血糖水平對(duì)妊娠期糖尿病診斷結(jié)果的差異及妊娠結(jié)局的影響研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19（32）：3918-3922.

[6] 華沛旻，顧穎.甲狀腺功能異常與妊娠期糖尿病的相關(guān)性及其對(duì)妊娠結(jié)局的影響[J].中國(guó)婦幼保健，2018，33（22）：5062-5065.

[7] 吳莎.妊娠期糖尿病孕婦體質(zhì)量、腸道菌群的組成變化特點(diǎn)及對(duì)妊娠結(jié)局的影響[J].中國(guó)醫(yī)師雜志，2019，21（6）：909-911.

[8] 劉佳，楊春波，李現(xiàn)玲，等.孕中期預(yù)防性應(yīng)用維生素D降低妊娠期糖尿病發(fā)病率的臨床效果[J].中國(guó)婦幼健康研究，2017，28（5）：584-586.

[9] 楊堃，魏佳希，鄧卉.門(mén)冬胰島素聯(lián)合高劑量維生素D對(duì)妊娠期糖尿病患者甲狀旁腺激素胰島素敏感性和母嬰結(jié)局的影響分析[J].河北醫(yī)學(xué)，2017，23（2）：250-255.

[10]黃香坤，楊建碧，譚鑫.高劑量維生素D聯(lián)合門(mén)冬胰島素治療妊娠期糖尿病的療效及對(duì)患者血糖代謝、RBP4、TGF-β1和妊娠結(jié)局的影響[J].中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2019，22（4）：346-350.

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