黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效評價

焦志紅

摘? 要：目的? 評價給予復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率。方法? 選取2019年6月～2020年12月高唐縣婦幼保健院收治的82例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者為研究對象，依據(jù)隨機數(shù)表法分為對照組與觀察組，每組41例。對照組患者給予黃體酮肌肉注射治療，觀察組患者加行低分子肝素鈉注射治療。對比兩組患者的凝血指標(biāo)、激素水平、不良反應(yīng)、妊娠結(jié)局。結(jié)果? 治療后，觀察組患者的纖維蛋白降解物（FDP）、D-二聚體、纖維蛋白原（FIB）及P-選擇素指標(biāo)均低于對照組，雌二醇（E2）、β-人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）及孕激素水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。觀察組患者的足月分娩率高于對照組，流產(chǎn)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的早產(chǎn)率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? 黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療應(yīng)用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的治療中，保胎及足月分娩存活率較高，不良反應(yīng)均可耐受，凝血功能及激素水平改善顯著，相較于僅應(yīng)用黃體酮肌肉注射治療而言，有效性更高。

關(guān)鍵詞：復(fù)發(fā)性流產(chǎn);黃體酮;低分子肝素鈉

中圖分類號：R714 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：文章編號：1009-8011（2022）-5-0-04

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指性伴侶保持不變的情況下，發(fā)生自然流產(chǎn)的次數(shù)不少于3次的癥狀[1]。反復(fù)性流產(chǎn)易增加患者子宮內(nèi)膜受損的概率，致使其內(nèi)膜變薄，甚至粘連，對下次受孕的宮腔、輸卵管及盆腔條件造成影響，增加不孕及再次流產(chǎn)的風(fēng)險[2]。研究[3]認為，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者胚胎發(fā)育不良或流產(chǎn)與血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)致使胚胎缺血、缺氧有直接聯(lián)系，抗凝治療則有助于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局改變。低分子肝素具有改善血液狀態(tài)、預(yù)防血栓形成的作用，黃體酮是天然孕激素之一，具有保胎的功效[4]?；诖?，本研究選取2019年6月～2020年12月高唐縣婦幼保健院收治的82例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者為研究對象，就黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率展開探討，以期為相關(guān)研究提供參考，現(xiàn)報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2019年6月～2020年12月高唐縣婦幼保健院收治的82例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者為研究對象，依據(jù)隨機數(shù)表法分為對照組與觀察組，每組41例。對照組患者中，年齡20～41歲，平均年齡（31.72±3.39）歲;體質(zhì)量48～64 kg，平均體質(zhì)量（58.67±3.14）kg;孕周5～11周，平均孕周（8.23±2.14）周;流產(chǎn)次數(shù)3～6次，平均次數(shù)（3.83±0.52）次。觀察組患者中，年齡20～42歲，平均年齡（31.96±3.57）歲;體質(zhì)量49～65 kg，平均體質(zhì)量（58.86±3.32）kg;孕周5～12周，平均孕周（8.36±2.21）周;流產(chǎn)次數(shù)3～7次，平均次數(shù)（3.94±0.71）次。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）?；颊呔鶎Ρ狙芯恐椴⒑炇鹬橥鈺狙芯拷?jīng)高唐縣婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準后開展。

1.2? 納入與排除標(biāo)準

納入標(biāo)準：①符合《婦科疾病診斷標(biāo)準》[5]中復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷;②入院均表現(xiàn)不同程度出血、腹部疼痛等癥狀;③經(jīng)超聲影像學(xué)檢查顯示宮內(nèi)妊娠且胚胎發(fā)育與停經(jīng)信息相符;④纖維蛋白降解產(chǎn)物經(jīng)血栓性檢測顯示大于5.0 μg/mL;⑤無認知、交流溝通障礙，可配合此次研究。

排除標(biāo)準：①合并惡性腫瘤、慢性感染性疾病及重大臟器病變程度嚴重者;②男方精液、女方子宮結(jié)構(gòu)或一（雙）方染色體異常者;③化學(xué)物質(zhì)及放射線密切接觸者;④1個月內(nèi)使用激素、抗凝藥物治療者;⑤存在宮腔不良操作及剖宮產(chǎn)既往史者;⑥合并精神系統(tǒng)障礙，依從性差者。

1.3? 方法

均囑兩組患者適當(dāng)延長臥床休息時間，減少地面活動，同時給予維生素（生產(chǎn)企業(yè)：山西亨瑞達制藥有限公司，國藥準字H14021482，規(guī)格：50 mg）及葉酸（生產(chǎn)企業(yè)：石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H13022877，規(guī)格：5 mg）等常規(guī)治療措施。

對照組患者行黃體酮治療。給予對照組患者黃體酮注射液（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇吳中醫(yī)藥集團有限公司蘇州制藥廠，國藥準字H32021402，規(guī)格：1 mL∶20 mg）治療，給藥方式為肌肉注射，藥物用量依據(jù)患者孕酮值。若孕酮值<10 μg/mL，給藥頻率為20 mg/次，1次/d;若孕酮值≥10 μg/mL，則給藥頻率為10 mg/次，1次/d。黃體酮肌肉注射持續(xù)給藥至妊娠12周。

觀察組患者行黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療。在對照組患者黃體酮注射液治療基礎(chǔ)上加行低分子肝素鈉注射液[生產(chǎn)企業(yè)：意大利阿爾法韋士曼（ALFA WASSERMANN）制藥公司，國藥準字H20140281，規(guī)格：0.4 mL：4250IUaXa]治療，給藥方式為腹壁皮下注射，給藥頻率為0.4 mL/次，1次/d。黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉注射液持續(xù)給藥至妊娠12周。

1.4? 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者的凝血指標(biāo)、激素水平、不良反應(yīng)、妊娠結(jié)局。

凝血指標(biāo)包括纖維蛋白降解物（FDP）、D-二聚體、纖維蛋白原（FIB）及P-選擇素。分別于治療前及妊娠12周清晨時采集兩組患者5 mL空腹靜脈血，以3 000 r/min的速率進行10 min離心處理，取上層血清保存于-20 ℃的溫度下等待檢測。FDP及D-二聚體以深圳雷杜生命科學(xué)股份有限公司生產(chǎn)的型號為RAC-120的自動凝血分析儀通過免疫比濁法進行測定，F(xiàn)IB以凝固法進行測定，P-選擇素以酶聯(lián)免疫吸附進行測定。正常參考值為FDP：<5 μg/mL;D-二聚體：<0.2 mg/L;FIB：2～4 g/L。

激素水平包括雌二醇（E2，以放射免疫法進行測定）、β-人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）、孕激素。以血常規(guī)檢驗進行測定，正常參考值為E2：卵泡期92.0～275.0 pmol/L，排卵期734.0～2 200.0 pmol/L，黃體期367.0～1100.0 pmol/L;β-hCG：0～5 U;孕激素：卵泡期0.6～1.9 μg/L，排卵期2.4～9.4 μg/L，排卵后20.7～102.4 μg/L。

不良反應(yīng)。觀察并記錄兩組患者治療期間惡心嘔吐、皮疹、血小板減少、乳房脹痛及瘀斑等不良反應(yīng)的發(fā)生情況，不良反應(yīng)發(fā)生率=（惡心嘔吐+皮疹+血小板減少+乳房脹痛+瘀斑）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

妊娠結(jié)局。記錄兩組患者新生兒足月分娩存活、早產(chǎn)存活及流產(chǎn)的情況。足月分娩率=足月分娩例數(shù)/總例數(shù)×100%，早產(chǎn)率=早產(chǎn)例數(shù)/總例數(shù)×100%，流產(chǎn)率=流產(chǎn)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5? 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行處理數(shù)據(jù)，計量資料采用（x±s）表示，組間比較行t檢驗;計數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 兩組患者凝血指標(biāo)對比

治療前，兩組患者的各項凝血指標(biāo)對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的各項凝血指標(biāo)均低于治療前，且觀察組患者的各項凝血指標(biāo)均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2? 兩組患者激素水平對比

治療前，兩組患者的各項激素水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的各項激素水平均高于治療前，且觀察組患者的各項激素水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3? 兩組患者不良反應(yīng)對比

兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4? 兩組患者妊娠結(jié)局對比

觀察組患者的足月分娩率為56.10%，高于對照組患者的足月分娩率29.27%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;觀察組患者的流產(chǎn)率為17.07%，低于對照組患者的流產(chǎn)率39.02%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的早產(chǎn)率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

3? 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)為婦產(chǎn)科常見疾病之一，大部分患者于妊娠12周之前出現(xiàn)流產(chǎn)征兆，為早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，個別患者于妊娠12～28周發(fā)生晚期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，均會對患者身心健康造成嚴重影響，且不利于胚胎良好發(fā)育[6]。臨床對于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因研究尚未取得統(tǒng)一定論，但感染、內(nèi)分泌及免疫功能等因素均與其有密切關(guān)聯(lián)[7]。相關(guān)研究[8]指出，血液高凝狀態(tài)易導(dǎo)致胎盤組織內(nèi)血栓形成、纖維蛋白沉積，誘發(fā)流產(chǎn)，因此，臨床對于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的治療多采取抗凝、抗血栓等措施。

低分子肝素鈉為新型抗凝藥物，通過肝素解聚產(chǎn)生，由于給藥方式為皮下注射，因此不會分散至乳汁及胎盤，具有較高安全性及抗凝治療應(yīng)用價值[9]。此外，由于雌、孕激素下降為誘發(fā)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的主要病因，因此，臨床多通過注射黃體酮或口服地屈孕酮調(diào)節(jié)患者激素水平，進行保胎治療[10]。相關(guān)研究[11]指出，黃體酮作為一種天然孕激素，具有增厚子宮內(nèi)膜、提供胚胎發(fā)育所需營養(yǎng)物質(zhì)的作用，對于受精卵著床及免疫耐受的建立具有積極促進意義，可較好改善患者流產(chǎn)征兆及妊娠結(jié)局。但臨床實踐[12]表明，黃體酮單一治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的有效性仍與理想標(biāo)準存在較大差異，且長期應(yīng)用黃體酮治療易增加患者藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，安全性無充足保障。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療期間各項不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組患者的足月分娩率高于對照組，流產(chǎn)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。說明黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)具有較好的治療效果，可提高保胎成功率，促進胎兒良好發(fā)育及足月分娩，且無重大不良反應(yīng)，患者均可耐受。D-二聚體為纖維蛋白降解產(chǎn)物之一，F(xiàn)DP、D-二聚體可反映凝血狀態(tài)，兩者水平升高則提示凝血-纖溶系統(tǒng)被激活，血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，F(xiàn)IB可促進血小板聚集以及血栓形成，P-選擇素可反映血小板及血栓狀態(tài)[13]。黃體功能不足則易降低孕激素分泌功能，使子宮內(nèi)膜無法為胚胎發(fā)育提供充足的支持，影響胚胎植入及發(fā)育進程，增加流產(chǎn)風(fēng)險[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后FDP、D-二聚體等凝血指標(biāo)均低于對照組，E2等激素水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。提示黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉可較好改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的血凝狀態(tài)，優(yōu)化激素水平，促進胚胎生長發(fā)育。

綜上所述，臨床對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者開展治療的過程中應(yīng)用黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉，在提高臨床治療效果、改善患者凝血狀態(tài)及激素水平免疫功能等方面較僅用黃體酮治療而言具有更大優(yōu)勢，值得臨床應(yīng)用。

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