德谷門(mén)冬雙胰島素治療初診2 型糖尿病的療效與安全性

王春艷，周艷，張金卉，蘇波，孫惠方，蘇琳，王志興

航空總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100012

我國(guó)糖尿病患者居全球第一， 其中以2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）為主，糖尿病患者中治療率及達(dá)標(biāo)率均令人不滿(mǎn)意[1-3]。在糖尿病治療過(guò)程中，隨著胰島功能的衰減，部分患者需要胰島素替代治療[4-6]。德谷門(mén)冬雙胰島素（insulin degludec insulin aspart，IDegAsp）是一種完全可溶的胰島素類(lèi)似物的復(fù)方制劑， 其由新一代超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素德谷胰島素（insulin degludec，IDeg）聯(lián)合速效餐時(shí)胰島素類(lèi)似物門(mén)冬胰島素（insulin aspart，IAsp）按照 7∶3 配比組成[7]。 該研究選取 2020 年 6 月—2021 年 3 月該院初診T2DM 患者 80 例，探究 IDegAsp 治療初診 T2DM療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院初診2 型糖尿病患者80 例， 其中男49 例，女 31 例；年齡 19～84 歲，平均（54.64±15.93）歲。 按照隨機(jī)數(shù)表法 1∶1 分為 IDegAsp 組（n=40）和口服降糖藥物治療組（OADs 組，n=40）。IDegAsp組中男 22 例，女 18 例；平均年齡（54.60±15.42）歲；平均BMI 為（24.38±3.10）kg/m2。OADs 組中男 27 例，女 13例；平均年齡（54.67±16.61）歲；平均 BMI 為（23.98±2.77）kg/m2。 兩組資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），具有可比性。 該研究經(jīng)航空總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組患者均簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合WHO1999 年定義的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，餐后2 h 血糖≥11.1 mmol/L 或空腹血糖≥7.0 mmol/L；②糖化血紅蛋白≥7.5%且≤11%。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在胰島素或多種藥物過(guò)敏者；②合并重要臟器功能不全或血液系統(tǒng)疾病者；③精神異常者；④妊娠期或哺乳期患者。

1.2 方法

所有入組患者均接受糖尿病宣教、 日常生活指導(dǎo)及口服二甲雙胍片（生產(chǎn)批號(hào)：ABV4482）0.5 g，2～4 次/d；IDegAsp 組加用 IDegAsp（生產(chǎn)批號(hào)：KP54659-1），于每天固定時(shí)間皮下注射，建議患者于主餐餐前皮下注射， 起始劑量為10 IU，1 周后根據(jù)患者血糖水平調(diào)整，增減2～4 IU/次。 OADs 組加用磷酸西格列汀片（生產(chǎn)批號(hào)：T036743）100 mg，1 次/d；2 周后如血糖控制不理想加用達(dá)格列凈 （生產(chǎn)批號(hào)：ML3031）10 mg，1 次/d。

血 糖 控 制 目 標(biāo) 為 FPG ＜7.0 mmol/L，2 hPG ＜10.0 mmol/L，HbA1c＜7.0%?；颊哐牵?.9 mmol/L 則為低血糖，適當(dāng)減少藥物用量。

給予連續(xù)治療12 周， 主要終點(diǎn)為評(píng)價(jià)治療12周后兩組 FPG、2 hPG 及 HbA1c 水平。 同時(shí)記錄患者治療過(guò)程中日間非嚴(yán)重低血糖（血糖≤3.9 mmol/L但無(wú)癥狀）、夜間非嚴(yán)重低血糖、嚴(yán)重低血糖發(fā)生情況及體質(zhì)量變化。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療前后FPG、2 hPG、HbAlc 水平、治療后HbA1c 達(dá)標(biāo)率、低血糖發(fā)生率、治療前后BMI 變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）來(lái)表示，采用 t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后FPG、2 hPG 和 HbAlc 水平比較

治療 12 周后,IDegAsp 組均為皮下注射，1 次/d，平均胰島素用量(18.53±3.50)IU，IDegAsp 組及OADs組與同組治療前相比較FPG、2 hPG 和HbAlc 水平均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；12 周后，IDegAsp 組 FPG 和 HbAlc 水平較 OADs 組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組間 2 hPG 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見(jiàn)表 1。

表1 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較（）

表1 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較（）

組別OADs 組（n=40）IDegAsp 組（n=40）t 值P 值HbA1c（%）治療前 治療后FPG（mmol/L）治療前 治療后8.90±0.82 9.09±0.76 1.057 0.294 6.85±0.54 6.50±0.54-3.356 0.001 9.22±1.01 9.41±1.23 0.756 0.452 6.47±0.60 6.17±0.49-2.611 0.011 2 hPG（mmol/L）治療前 治療后14.10±1.91 14.90±1.86 1.908 0.060 7.18±1.04 7.46±0.84 1.301 0.197

2.2 兩組患者治療后HbA1c 達(dá)標(biāo)率比較

以HbA1c＜7%為其達(dá)標(biāo)切點(diǎn)，IDegAsp 組患者達(dá)標(biāo)率為27/40（67.5%）；OADs 組患者達(dá)標(biāo)率為18/40（45.0%）；兩組間達(dá)標(biāo)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.114，P=0.430)。

2.3 兩組患者低血糖發(fā)生率比較

12 周內(nèi)兩組患者均無(wú)嚴(yán)重低血糖發(fā)生，日間及夜間非嚴(yán)重低血糖發(fā)生率在兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見(jiàn)表 2。

表2 兩組患者治療前后低血糖發(fā)生率比較

2.4 兩組患者治療前后BMI 變化比較

治療12 周后，IDegAsp 組及OADs 組與同組治療前相比較，BMI 較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），OADs 組 BMI 平均下降（0.92±0.68）kg/m2，IDegAsp 組 BMI 平均下降 （0.55±0.64）kg/m2；12 周后，兩組間 BMI 變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后BMI 變化比較（）Tab 3 Comparison of BMI between two groups before and after treatment（）

表3 兩組治療前后BMI 變化比較（）Tab 3 Comparison of BMI between two groups before and after treatment（）

組別OADs 組（n=40）IDegAsp 組（n=40）t 值P 值BMI(kg/m2)治療前 治療后23.98±2.77 24.38±3.10 0.617 0.539 23.06±2.48 23.84±3.05 1.246 0.217

3 討論

目前我國(guó)T2DM 發(fā)病率全球第一， 同時(shí)T2DM呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)、血糖控制達(dá)標(biāo)率低等特點(diǎn)[1]。 血糖不達(dá)標(biāo)與糖尿病微血管及大血管并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)[8-9]，因此，血糖優(yōu)質(zhì)達(dá)標(biāo)是T2DM 管理中的重點(diǎn)問(wèn)題。在所有降糖藥物中，胰島素是公認(rèn)的效能最強(qiáng)的降糖藥物，但在應(yīng)用過(guò)程中低血糖發(fā)生、體質(zhì)量增加、多次注射不便等原因是阻礙其在臨床應(yīng)用中的主要因素[10]。 為能更好地模擬生理胰島素分泌特點(diǎn)、實(shí)現(xiàn)糖尿病患者血糖平穩(wěn)控制、減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)、增加患者治療依從性，胰島素也在不斷發(fā)展和改進(jìn)。

IDegAsp 是新一代的預(yù)混胰島素類(lèi)似物， 由德谷胰島素聯(lián)合門(mén)冬胰島素組成。 德谷胰島素在人胰島素的基礎(chǔ)上，去掉人胰島素分子B 鏈第30 位蘇氨酸，再通過(guò)1 個(gè)谷氨酸連接子，將1 個(gè)16 碳脂肪二酸側(cè)鏈連接在B29 位賴(lài)氨酸上[7]。德谷胰島素通過(guò)在體內(nèi)構(gòu)象變化，延長(zhǎng)作用機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了其長(zhǎng)效平穩(wěn)的降糖作用，半衰期長(zhǎng)達(dá)25 h，作用時(shí)間＞42 h，具有降糖療效變異性低， 且更加符合生理特性的胰島素分泌模式[11]。 門(mén)冬胰島素是速效胰島素，具有快速起效，30 min 達(dá)峰，作用時(shí)間 2～4 h 等特點(diǎn)，為新型的餐時(shí)胰島素。將德谷胰島素與門(mén)冬胰島素按比例70∶30 預(yù)混， 實(shí)現(xiàn)了兼顧基礎(chǔ)血糖和餐后血糖的雙重需求[12]。

該研究選取初發(fā)T2DM 患者，起病時(shí)血糖偏高，HbA1c＞7.5%，觀察其在生活方式及口服二甲雙胍基礎(chǔ)上給予強(qiáng)化降糖治療，IDegAsp 組為聯(lián)合應(yīng)用IDegAsp，OADs 組為聯(lián)合磷酸西格列汀等藥物。磷酸西格列汀屬于二肽基肽酶4 抑制劑， 其可選擇性抑制二肽基肽酶 4 對(duì)機(jī)體胰高血糖素樣肽1（GLP-1）降解，增強(qiáng)GLP-1 活性水平，進(jìn)而以葡萄糖依賴(lài)的方式促進(jìn)胰島素釋放、降低胰高糖素水平，發(fā)揮降糖作用[13]。 以往的研究顯示二甲雙胍聯(lián)合磷酸西格列汀具有強(qiáng)效的降糖效果[14]。 該研究結(jié)果提示治療經(jīng)密切隨訪(fǎng)12 周后,IDegAsp 組與OAD 組血糖均有明顯下降，OADs 組降糖效果與以往的研究[12]相似，IDegAsp 組較 OADs 組 FPG、HbAlc 下降更明顯 （P＜0.05），說(shuō)明IDegAsp 在強(qiáng)化降糖方面較口服藥物療效更優(yōu)，與OADs 組患者相比HbAlc 達(dá)標(biāo)率更高（P＜0.05）。 分析原因主要與IDegAsp 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)有關(guān)，同時(shí)該胰島素注射時(shí)間靈活，注射次數(shù)少，在該研究中IDegAsp 組患者均為1 次/d 注射， 注射時(shí)間根據(jù)自身血糖特點(diǎn)及個(gè)人需求進(jìn)行選定， 患者接受程度較好，治療依從性良好，良好的治療依從性有利于血糖控制[15]。該研究中IDegAsp 組無(wú)嚴(yán)重低血糖發(fā)生，非嚴(yán)重低血糖發(fā)生率較OADs 組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后體質(zhì)量輕度下降，說(shuō)明應(yīng)用IDegAsp 安全性良好，同時(shí)不增加體質(zhì)量，該結(jié)果與王小楠等[16]的研究分析結(jié)果相似。 此外，IDegAsp 銷(xiāo)售價(jià)格較便宜，可以減少醫(yī)療支出。但該研究樣本量較小，且所選擇患者的血糖水平為中高等程度，在選擇患者中可能存在偏倚，因此還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步觀察IDegAsp 在不同血糖水平的療效及安全性。

綜上所述，IDegAsp 聯(lián)合二甲雙胍用于初診且血糖偏高的T2DM 患者，患者血糖達(dá)標(biāo)率高，治療安全性良好，注射方便，效價(jià)比高，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。