利奈唑胺用藥方案對耐藥結(jié)核患者的療效及不良反應(yīng)分析

牟厚玲

利奈唑胺是目前結(jié)核病治療的常用藥物，臨床研究證實該藥具有高效的抑制結(jié)核分枝桿菌作用。耐藥結(jié)核是結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌對1種或多種抗結(jié)核藥物，比如異煙肼、利福平、乙胺丁醇等產(chǎn)生耐藥，臨床調(diào)查顯示，非耐藥結(jié)核病患者的臨床治愈率可達90%以上，而耐藥結(jié)核病的治愈率卻僅為50%[1,2]。2016年世界衛(wèi)生組織將利奈唑胺作為耐藥結(jié)核的核心治療藥物[6]，但國內(nèi)外臨床對于該藥的應(yīng)用劑量和安全性尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準。鑒于此，本研究對我院收治的耐藥結(jié)核患者的降階梯療法和中低劑量療法兩種用藥方案的臨床應(yīng)用效果進行觀察，旨在為優(yōu)化治療方案提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以耐藥結(jié)核和利奈唑胺為關(guān)鍵詞在我院病歷庫中搜索患者病歷，2016年10月至2019年7月經(jīng)我院治療的耐藥結(jié)核患者共331例，根據(jù)納入和排除標(biāo)準最終納入研究患者245例，其中采用降階梯療法患者124例，采用中低劑量療法組患者121例。

1.2 納入與排除標(biāo)準

1.2.1 納入標(biāo)準：①年齡18～65歲；②符合耐藥結(jié)核的診斷標(biāo)準[4]：痰培養(yǎng)結(jié)核桿菌涂片、培養(yǎng)陽性；分子生物學(xué)檢測陽性；經(jīng)一線、二線抗結(jié)核藥物治療效果不佳或無效者；影像學(xué)檢查存在肺結(jié)核病灶；③完成相關(guān)藥物治療，隨訪時間≥24個月。

1.2.2 排除標(biāo)準：①合并有肝腎功能不全患者者；②伴有免疫系統(tǒng)障礙、心腦血管疾病、惡性腫瘤等其他嚴重內(nèi)科疾病患者者；③對藥物不耐受者；④中斷治療或隨訪者。

1.3 治療方法 2組患者均根據(jù)世界衛(wèi)生組織給予抗結(jié)核治療方案，具體為6 Cm-Mfx-Pto(PAS)-Cs(PAS)-Cfz-Z/18Mfx-Pto(PAS)-Cs(PAS)-Cfz-Z，(Cm：卷曲霉素；Mfx：莫西沙星；Pto：丙硫異煙胺；PAS：對氨基水楊酸；Cs：環(huán)絲氨酸；Cfz：氯法齊明；Z：吡嗪酰胺)。在此基礎(chǔ)上中低劑量療法組患者加用利奈唑胺(浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠)600 mg/次，1次/d，持續(xù)治療24個月以上。降階梯療法組患者加用利奈唑胺600 mg/次，每12小時1次，持續(xù)4周，第5周開始減至1次/d，600 mg/次。2組患者治療過程中若出現(xiàn)不良反應(yīng)則均減至300 mg/次。治療期間定期接受痰培養(yǎng)結(jié)核桿菌檢查，1次/月，轉(zhuǎn)陰后改為每2個月1次。

1.4 觀察指標(biāo) (1)收集2組患者人口學(xué)信息(性別、年齡)、基線臨床資料(合并癥、耐藥類型、放射線檢查結(jié)果)；(2)患者治療期間痰培養(yǎng)結(jié)核桿菌陰轉(zhuǎn)時間，計算陰轉(zhuǎn)率；(3)核查治療期間患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床資料比較 2組患者在性別比、年齡、合并癥、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)情況、藥物耐藥類型及放射檢查情況方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 2組患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率比較 按意向性分析和按研究方案分析，降階梯療法組患者24個月內(nèi)的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率均明顯高于中低劑量療法組(χ2=5.168、5.763，P=0.023、0.016)。見圖1、2，表2。

圖1 患者按意向性分析24個月內(nèi)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率情況

圖2 患者按研究方案分析24個內(nèi)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率情況

表2 痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)情況比較 例

2.3 2組患者治療后不良反應(yīng)情況比較 治療期間，降階梯療法組和中低劑量療法組患者不良事件≥1次的發(fā)生率分別為56.20%(68/121)、62.10%(77/124)，不良事件≥3級的發(fā)生率分別為6.61%(8/121)、5.65%(7/124)，治療后2組在不良事件發(fā)生情況以及周圍神經(jīng)病變、視神經(jīng)病變及骨髓抑制各不良事件發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者治療后不良反應(yīng)比較 例

3 討論

利奈唑胺作為目前治療耐藥結(jié)核的首選藥物，臨床研究證實其在提高痰培養(yǎng)結(jié)核桿菌陰轉(zhuǎn)率、結(jié)核灶及吸收率以及改善臨床癥狀方面相比單純應(yīng)用抗結(jié)核治療方案更加具有優(yōu)勢[5,7]。同時，研究發(fā)現(xiàn)耐藥結(jié)核患者利奈唑胺的治療周期較長，期間容易產(chǎn)生不良反應(yīng)，因此不得不調(diào)整利奈唑胺的藥物劑量[8-10]。國內(nèi)外耐藥結(jié)核相關(guān)臨床指南雖然將利奈唑胺最為推薦藥物，但對于其使用劑量并無一致的意見，臨床以患者對藥物耐受程度和是否發(fā)生不良反應(yīng)為參考，利奈唑胺劑量300～1 200 mg[11]。根據(jù)初始劑量的不同，臨床將利奈唑胺方案分為1 200 mg初始劑量的降階梯療法和600 mg初始劑量的中低劑量療法，對于兩種治療方案臨床研究普遍認為均可有效治療耐藥結(jié)核[12]，但對于兩種方案是否存在療效和不良反應(yīng)發(fā)生率的差異筆者所見少有研究。本研究顯示，降階梯療法患者痰培養(yǎng)結(jié)核桿菌陰轉(zhuǎn)率相比中低劑量療法增高。為提高研究結(jié)果的準確性，筆者分別采用意向性分析和按研究方案分析2種方法分別進行計算和比較，其中意向性分析基于分組后所有患者接受治療后的結(jié)果，而按研究方案分析則需要剔除隨訪≥24個月，但隨訪檢查依從性不佳的患者。兩種分析法一致的結(jié)果則一定程度上更加準確的反映出真實的治療結(jié)果[13]。刑貞建等[14]研究也證實這一結(jié)果，研究表示既往對于利奈唑胺的劑量調(diào)整是在保留利奈唑胺的同時平衡患者對藥物的耐受水平，因此患者成為藥物劑量應(yīng)用的主要因素，而忽略了利奈唑胺對細菌的影響。該研究發(fā)現(xiàn)300 mg/d、600 mg/d和1 200 mg/d達標(biāo)率達100%的最低抑菌濃度水平分別為0.25 mg/L、0.5 mg/L和1.0 mg/L，因此對于臨床最低抑菌濃度在0.25 mg/L以內(nèi)的耐藥結(jié)核患者應(yīng)用300 mg/d也能具有一定的臨床療效。但對于最低抑菌濃度較高的患者，如>1.0 mg/L患者即使是給予1 200 mg/d其達標(biāo)率也<50%[14]。目前臨床對于耐藥結(jié)核患者的藥敏中大多針對耐藥反應(yīng)較常見的藥物，如乙胺丁醇、異煙肼、利福平等，因此對于無利奈唑胺藥敏結(jié)果的患者采用高劑量的初始治療有助于提高患者一定時期內(nèi)的痰培養(yǎng)結(jié)核桿菌陰轉(zhuǎn)率，這也可能是本研究所示降階梯療法具有轉(zhuǎn)陰優(yōu)勢的重要原因。不良反應(yīng)方面，兩種治療方案下患者并未表現(xiàn)出顯著的差異，提示降階梯療法下高劑量初始治療可能并不會增加患者的不良反應(yīng)。

綜上所述，高劑量初始治療下的利奈唑胺降階梯療法在治療耐藥結(jié)核方面相比中低劑量療法臨床效果更佳，為進一步前瞻性研究奠定了理論基礎(chǔ)。