激素受體狀態(tài)對(duì)Her-2陽性乳腺癌新輔助化療效果的影響

楊青中 呂艷麗 穆為民 李 毅

北京市順義區(qū)婦幼保健院 北京兒童醫(yī)院順義婦兒醫(yī)院乳腺中心，北京 101300

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)2020年其新增患病數(shù)達(dá)到226萬，首次超越肺癌成為“全球第一大癌”[1]。Her-2陽性即Her-2基因有擴(kuò)增或Her-2過表達(dá)，此類型乳腺癌約占所有類型乳腺癌的20%～25%，Her-2過表達(dá)常提示腫瘤分級(jí)高、增長快、侵襲性強(qiáng)、易發(fā)生全身轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后較差[2]。2017年的St.Gallen國際乳腺癌會(huì)議提出Ⅱ/Ⅲ期三陰性乳腺癌和Her-2陽性乳腺癌優(yōu)先選擇新輔助化療[3]。新輔助化療可以使腫瘤降期，提高手術(shù)切除率，增加保乳機(jī)會(huì)[4]；新輔助化療后若能達(dá)到病理完全緩解（pCR），可提高患者遠(yuǎn)期生存率[5]。有關(guān)激素受體（HR）狀態(tài)與Her-2陽性乳腺癌新輔助化療療效相關(guān)性的報(bào)道顯示HR陰性較陽性患者新輔助化療后更容易達(dá)到pCR[6]。然而，在各種臨床特征的亞組內(nèi)部，HR狀態(tài)對(duì)新輔助化療效果的影響卻鮮有報(bào)道。本研究回顧性分析141例Her-2陽性乳腺癌患者新輔助化療的結(jié)局，旨在探討HR狀態(tài)在不同臨床特征的亞組中對(duì)新輔助化療效果的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究收集北京兒童醫(yī)院順義婦兒醫(yī)院2011年1月至2018年12月接受新輔助化療的141例Her-2陽性乳腺癌患者資料并進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者治療前均通過空芯針穿刺活檢，明確病理診斷為浸潤性導(dǎo)管癌。②腫瘤臨床分期（TNM分期）Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期。③通過免疫組化（IHC）檢測Her-2（+++）、Her-2（++）者通過熒光原位雜交（FISH）檢測確定為Her-2基因有擴(kuò)增[7]；雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）免疫組化檢測的陽性閾值≥1%，二者任何一項(xiàng)陽性即為HR陽性，二者均為陰性為HR陰性[8]。④接受新輔助化療并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未按預(yù)定計(jì)劃完成新輔助治療；②雙乳腺癌；③合并其他惡性腫瘤；④既往曾有乳腺癌手術(shù)史；⑤男性乳腺癌；⑥新輔助化療前曾接受過其他治療。

1.2 方法

所有患者采用新輔助化療方案：聯(lián)合抗Her-2治療者采用TCbH方案：多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20020543，規(guī)格：20 mg/支）75 mg/m2，卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020180，規(guī)格：100 mg/支）AUC6，曲妥珠單抗（Genentech Inc.，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào) S20181016，規(guī)格：440 mg/瓶）首劑8 mg/kg，之后6 mg/kg，第1天靜脈滴注，每21天重復(fù);未聯(lián)合抗Her-2治療者（患者拒絕使用）采用AT方案：多西他賽75 mg/m2，表柔比星[輝瑞制藥（無錫）有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20000496，規(guī) 格：10 mg/支 ]75 mg/m2，第1天靜脈滴注，每21天重復(fù)。新輔助化療前及每兩周期治療后均行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI檢查，依據(jù)RECIST（response evaluaition criteria in solid tumors）標(biāo)準(zhǔn) 1.1版[9]進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)。對(duì)連續(xù)兩次評(píng)效穩(wěn)定（SD）或一次評(píng)效進(jìn)展（PD）的患者給予更改治療方案。聯(lián)合抗Her-2治療者改為NH方案：長春瑞濱（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H19990278，規(guī)格：10 mg/支）25 mg/m2，第1、8天靜脈滴注，曲妥珠單抗2 mg/kg，第1、8、15天靜脈滴注，每21天重復(fù)。未聯(lián)合抗Her-2治療者改為NP方案：長春瑞濱 25 mg/m2，第1、8天靜脈滴注，卡鉑AUC2 ，第1、8、15天靜脈滴注，每21天重復(fù)?；熆偗煶?～8療程。

新輔助化療最末周期結(jié)束后2～3周行手術(shù)治療。手術(shù)方式采用乳房全切術(shù)或保乳術(shù)，新輔助化療前穿刺或前哨淋巴結(jié)活檢存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者需行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，前哨淋巴結(jié)活檢為陰性者保留腋窩。

采用Miller-Payne病理評(píng)價(jià)系統(tǒng)對(duì)比新輔助化療前穿刺標(biāo)本與術(shù)后組織病理標(biāo)本進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[10]。定義pCR為乳腺內(nèi)和腋窩淋巴結(jié)均無浸潤性病灶（ypT0/isypN0）[11]。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

以50歲為分界點(diǎn)，劃分為老年組和年輕組兩組；以腫瘤直徑≤2 cm，＞ 2～5 cm和＞ 5 cm為分界點(diǎn)分為三組；以淋巴結(jié)陽性或陰性分為兩組；以Ki-67的30%表達(dá)分?jǐn)?shù)為分界點(diǎn)分為兩組；以是否進(jìn)行了抗Her-2治療分為兩組。分別在上述各種分組的亞組內(nèi)部比較不同HR狀態(tài)下pCR與非病理完全緩解（non-pCR）的構(gòu)成比；比較總體病例不同HR狀態(tài)下pCR與non-pCR的構(gòu)成比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，分類變量描述其構(gòu)成比，pCR與non-pCR兩組臨床病理指標(biāo)比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本的Pearsonχ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

入組病例均為Her-2陽性乳腺癌患者，共141例，患病年齡27～76歲，平均（51.69±9.99）歲。其中HR陽性（ER/PR陽性）85例，HR陰性56例；聯(lián)合曲妥珠單抗新輔助化療69例，未聯(lián)合曲妥珠單抗患者72例；新輔助化療后行保乳手術(shù)42例，行全乳房切除手術(shù)99例。入組患者的臨床病理特征見表1。

表1 入組患者的臨床病理特征

2.2 HR狀態(tài)在各亞組中的分布情況

總體上，HR陰性患者的比例為39.7%（56/141），HR陽 性 患 者 的 比 例 為 60.3%（85/141）。根據(jù)年齡、腫瘤T分期、LN情況、Ki-67指數(shù)、是否抗Her-2治療將患者分成不同的亞組，每個(gè)亞組中HR狀態(tài)分布情況見表2。根據(jù)年齡分成的兩個(gè)亞組激素受體狀態(tài)分布不同，＞50歲組中HR陰性患者的比例較≤50歲組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.017）。根據(jù)其他臨床病理特征分成的亞組中HR狀態(tài)分布的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

表2 HR狀態(tài)在各亞組中的分布狀況

2.3 HR狀態(tài)在各亞組中對(duì)新輔助化療效果的影響

入組141例Her-2陽性乳腺癌患者新輔助化療后均可行療效評(píng)價(jià)，總體pCR率為44.0%（62/141）?？傮w上，HR陰性的患者較HR陽性患者更容易在新輔助化療后達(dá)到pCR（P=0.011）。亞組分析中，在年齡≤50歲、腫瘤 T分期≤ 2 cm、LN陰性、Ki-67≤30%、應(yīng)用抗Her-2治療的亞組，HR陰性的患者較HR陽性患者更容易在新輔助化療后達(dá)到pCR（P=0.005、0.032、0.045、0.017、0.003）。見表3。

表3 HR狀態(tài)在各亞組中對(duì)新輔助化療效果的影響

3 討論

Her-2陽性乳腺癌存在著臨床及生物學(xué)異質(zhì)性，不同患者從相同治療中獲益程度也不盡相同。HR狀態(tài)的差異是影響新輔助化療效果的一項(xiàng)重要因素。本研究結(jié)果總體顯示Her-2陽性乳腺癌HR陰性較HR陽性患者更容易在新輔助化療后達(dá)到pCR（P=0.011）。國內(nèi)外很早就有關(guān)于HR狀態(tài)與新輔助化療療效的相關(guān)性的研究報(bào)道，無論是單純的細(xì)胞毒藥物化療[12-13]，還是包含抗 Her-2靶向治療[14]，HR陰性的乳腺癌患者能在新輔助化療后達(dá)到更高的臨床緩解率。有關(guān)雌激素受體表達(dá)影響術(shù)前化療效果的基礎(chǔ)研究國內(nèi)已有報(bào)道，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院課題組通過大量臨床乳腺癌標(biāo)本分析，證實(shí)乳腺癌患者腫瘤組織中ER表達(dá)情況與患者對(duì)多種術(shù)前化療方案的敏感性密切相關(guān)；在國內(nèi)外首次利用雌激素受體基因轉(zhuǎn)染建立了同源性ER+/ER-乳腺癌細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)并證實(shí)雌激素受體能介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞對(duì)多種化療藥物耐藥[15]。然而在各種臨床特征的亞組內(nèi)部，HR狀態(tài)對(duì)新輔助化療效果的影響卻鮮有報(bào)道。

本研究分析了激素受體狀態(tài)在不同亞組中的分布情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對(duì)于年長患者（＞ 50歲），年輕患者（≤50歲）中HR陽性比例偏高、HR陰性比例偏低。本研究認(rèn)為與年輕患者體內(nèi)雌激素水平較高、年長患者體內(nèi)雌激素水平低有關(guān)。這與國外學(xué)者報(bào)道不同，Dutra等[16]在分析不同年齡組乳腺癌患者HR表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)年輕乳腺癌患者在雌激素受體及孕激素受體陽性表達(dá)較低，但隨著年齡增加，乳腺癌雌激素受體陽性構(gòu)成比呈增加趨勢(shì)。

對(duì)于Her-2陽性乳腺癌的新輔助化療，本研究顯示總體上HR陰性的患者更容易獲得pCR。然而在根據(jù)患者的臨床病理特征分成的不同亞組中，并非所有亞組的HR陰性患者都具有這種優(yōu)勢(shì)。本研究中，只有在年齡≤50歲、腫瘤T分期≤2 cm、LN陰性、Ki-67≤30%、應(yīng)用抗Her-2治療的亞組，HR陰性的患者較HR陽性患者才更容易在新輔助化療后達(dá)到pCR。

年齡亞組的統(tǒng)計(jì)顯示只有≤50歲組HR陰性的患者較HR陽性患者在新輔助化療后達(dá)到更高的pCR比例，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.017）。分析原因，年齡≤50歲的亞組中患者大部分為絕經(jīng)前，體內(nèi)雌激素水平較高，HR陽性患者在新輔助化療中受到激素所致的不利影響較大，而HR陰性患者與之相反，因此獲得相對(duì)較高的pCR率。

腫瘤T分期亞組的統(tǒng)計(jì)顯示T≤2 cm的腫瘤，HR陰性的患者較HR陽性患者在新輔助化療后達(dá)到更高的pCR率。從腫瘤負(fù)荷的角度分析，腫瘤分期越晚，腫瘤負(fù)荷越高，同樣方案新輔助化療后越難以達(dá)到pCR，這種情況下，HR陰性及陽性患者的pCR率普遍降低，如果個(gè)體化增加新輔助治療的周期數(shù)，有可能大幅度提高患者尤其是高腫瘤負(fù)荷患者的pCR的比例。同樣的情況也出現(xiàn)在LN狀態(tài)分組、Ki-67分組中。

本研究發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用抗Her-2治療的亞組中，HR陰性的患者較HR陽性患者在新輔助化療后達(dá)到更高的pCR率（P=0.003）。這可能與HR陽性乳腺癌的激素受體介導(dǎo)曲妥珠單抗耐藥機(jī)制有關(guān)[17]。在Her-2和ER均陽性的乳腺癌中，隨著腫瘤細(xì)胞ER表達(dá)的增加，曲妥珠單抗的療效逐漸降低，提示曲妥珠單抗耐藥可能與Her-2和ER之間的相互作用以及激活新的信號(hào)通路有關(guān)[18-19]，但具體機(jī)制尚不明確。

除了樣本量少，本研究還存在其他不足之處，患者在行新輔助化療后未重新檢測HR狀況。在后續(xù)研究中，在擴(kuò)大樣本量的同時(shí)，重新檢測新輔助化療后的ER及PR的表達(dá)情況，可能更有助于闡述HR狀態(tài)對(duì)新輔助化療效果影響的作用機(jī)制。

綜上所述，本研究顯示對(duì)于Her-2陽性乳腺癌，HR狀態(tài)是影響新輔助化療效果的重要因素，HR陰性的患者較HR陽性患者更容易在新輔助化療后達(dá)到pCR，尤其是在腫瘤負(fù)荷低、同時(shí)應(yīng)用抗Her-2治療的年輕患者中，這種優(yōu)勢(shì)更明顯，為指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療提供參考。