二甲雙胍聯(lián)合來曲唑治療多囊卵巢綜合征不孕癥患者的療效分析

崔 娟

（北京華博醫(yī)院生殖科，北京 100079）

臨床研究證實，多囊卵巢綜合征不孕癥是由于長期體內(nèi)的激素分泌異常與代謝功能紊亂引起患者出現(xiàn)長期處于高雄性激素、胰島素抵抗及無排卵等癥狀的婦科疾病[1]。同時也有研究表明，大多數(shù)的多囊卵巢綜合征不孕癥患者存在糖脂代謝異常和胰島素抵抗的表現(xiàn)，而且肥胖人群會進一步促進卵巢分泌相關(guān)激素，從而加重多囊卵巢綜合征不孕癥患者的臨床癥狀[2]。目前臨床針對多囊卵巢綜合征不孕癥的主要治療手段是藥物治療，而藥物的作用是通過調(diào)節(jié)體內(nèi)糖脂代謝、激素水平，改善其自身生理功能，起到促排卵的作用[3]。臨床常見治療多囊卵巢綜合征不孕癥的藥物有他莫昔芬、來曲唑及氯米芬、克羅米芬等，有醫(yī)學(xué)研究表明，來曲唑在治療多囊卵巢綜合征不孕癥中效果顯著，主要作用是促排卵，但是單獨使用該藥對糖脂代謝異常的患者作用效果不佳[4]。二甲雙胍作為降糖藥物，在調(diào)節(jié)體內(nèi)的糖代謝、提高自身胰島素的敏感性方面具有重要作用，因此兩者聯(lián)合治療臨床效果更佳[5]。基于此，本研究主要探討采用二甲雙胍聯(lián)合來曲唑治療多囊卵巢綜合征不孕癥患者的臨床療效及對糖脂代謝、性激素、血清脂聯(lián)素（APN）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將北京華博醫(yī)院2019年2月至2021年2月收治的84例多囊卵巢綜合征不孕癥患者，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各42例。對照組患者年齡23～38歲，平均（27.18±1.21）歲；婚后不孕時間1～6年，平均（3.19±1.02）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）26～36 kg/m2，平均（30.38±2.09） kg/m2。觀察組患者年齡22～37歲，平均（27.21±1.18）歲；婚后不孕時間1～7年，平均（3.21±0.98）年；BMI 27～37 kg/m2，平均（30.42±2.12） kg/m2。兩組患者年齡、病程、BMI、婚后不孕時間等資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；高雄激素臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥者；初潮后月經(jīng)稀發(fā)持續(xù)至少2年或閉經(jīng)者；女性患者有生育需求且配偶精液均正常者；超聲下卵巢多囊樣改變者；近3個月時間未使用激素或影響胰島素分泌藥物者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：對本次所用藥物存在過敏反應(yīng)者；合并其他臟器功能損傷或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；合并生殖系統(tǒng)其他疾病或因配偶問題所導(dǎo)致的不孕者；本身存在糖尿病和（或）服用其他降血糖藥物者等?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺冶本┤A博醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會已批準(zhǔn)本研究。

1.2 治療方法 對照組患者給予來曲唑片（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133109，規(guī)格：2.5 mg/片）口服治療，于月經(jīng)周期第5天或者撤退性出血時開始服用，5 mg/次，1次/d，連續(xù)服用5 d。療程結(jié)束后，在陰道B超檢測下觀察卵泡直徑和子宮內(nèi)膜發(fā)育情況，在卵泡成熟后，給予10 000 IU注射用絨促性素（馬鞍山豐原制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H34023586，規(guī)格：500 IU）肌肉注射，促進排卵，48 h后，經(jīng)B超確認(rèn)排卵情況，1個月經(jīng)周期為1個治療療程，連續(xù)治療3個療程。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上，于月經(jīng)周期第3天或撤退性出血時聯(lián)合鹽酸二甲雙胍緩釋片（山東司邦得制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060230，規(guī)格：0.5 g/片）口服，0.5 g/次，3 次 /d，持續(xù)治療3個月。治療期間若確認(rèn)妊娠，則立即停藥。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效，治療3個月后參考《多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識》[7]中的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：卵巢形態(tài)、大小恢復(fù)正常，性激素水平、糖脂代謝水平也基本正常；有效：卵巢形態(tài)趨于正常，卵巢體積縮小＞50%但未恢復(fù)正常，性激素水平、糖脂代謝水平得到明顯改善；無效：卵巢形態(tài)與大小、性激素水平、糖脂代謝水平均未見明顯變化?？傆行?顯效率+有效率。②糖脂代謝水平，抽取兩組患者治療前與治療3個月后清晨空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min后分離血清，使用全自動生化分析儀對患者的糖脂水平進行測定，主要包括：糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）。③兩組患者治療前與治療3個月后性激素水平，血液采集、血清制備方法同②，采用化學(xué)發(fā)光法對血清黃體生成激素（LH）、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）水平進行檢測。④兩組患者治療前與治療3個月后血清APN、MCP-1、IGF-1水平，血液采集、血清制備方法同②，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法對血清APN、MCP-1、IGF-1水平進行檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料（糖脂代謝指標(biāo)、性激素指標(biāo)、以及血清APN、MCP-1、IGF-1水平）與計數(shù)資料（臨床療效總有效率）分別以 (±s)、[例 (%)]表示，兩組間比較分別采用t與χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療3個月后兩組患者臨床總有效率分別為95.24%、80.95%，經(jīng)比較，觀察組比對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 糖脂代謝指標(biāo) 兩組患者治療3個月后HbA1c、FBG、TG、TC水平與治療前比均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者糖脂代謝指標(biāo)水平比較(?±s)

表2 兩組患者糖脂代謝指標(biāo)水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。HbA1c：糖化血紅蛋白；FBG：空腹血糖；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油。

組別 例數(shù)HbA1c(%) FBG(mmol/L) TC(nmol/L) TG(nmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 42 8.59±1.72 5.31±1.10* 8.59±0.81 5.82±0.47* 5.61±0.23 4.13±0.22* 2.11±0.39 1.82±0.23*觀察組 42 8.62±1.68 4.79±1.07* 8.63±0.78 4.59±0.23* 5.58±0.26 3.52±0.12* 2.08±0.43 1.51±0.32*t值 0.081 2.196 0.231 15.234 0.560 15.775 0.335 5.098 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 性激素指標(biāo) 治療3個月后兩組患者血清LH、E2、FSH水平與治療前比均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者性激素指標(biāo)水平比較(?±s)

表3 兩組患者性激素指標(biāo)水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。LH：黃體生成激素；E2：雌二醇；FSH：卵泡刺激素。

組別 例數(shù)LH(U/L) E2(pmol/L) FSH(U/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 42 15.97±1.31 13.02±1.85* 192.89±11.72 171.24±7.98* 5.82±1.61 4.08±1.49*觀察組 42 16.13±1.27 8.11±1.21* 193.05±11.68 165.32±5.28* 5.78±1.59 3.01±1.13*t值 0.568 14.395 0.063 4.010 0.115 3.708 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 血清APN、MCP-1、IGF-1水平 治療3個月后兩組患者血清APN水平與治療前比均升高，且觀察組高于對照組；而血清MCP-1、IGF-1水平均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清APN、MCP-1、IGF-1水平比較(?±s)

表4 兩組血清APN、MCP-1、IGF-1水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。APN：脂聯(lián)素；MCP-1：單核細(xì)胞趨化蛋白-1；IGF-1：胰島素樣生長因子-1。

組別 例數(shù)APN(mg/L) MCP-1(pg/mL) IGF-1(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 42 3.59±1.31 5.43±2.06* 389.69±20.38 257.39±17.56* 0.42±0.14 0.31±0.11*觀察組 42 3.63±1.27 6.48±2.43* 390.06±20.43 185.86±16.24* 0.45±0.13 0.21±0.09*t值 0.142 2.136 0.083 19.381 0.018 4.560 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

多囊卵巢綜合征不孕癥的臨床發(fā)病機制較為復(fù)雜，主要與人體多系統(tǒng)的生理和病理因素相關(guān)，常見的有內(nèi)分泌系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等障礙，最終引起激素和代謝水平的改變[8]。目前臨床上對多囊卵巢綜合征不孕癥患者的性激素軸機制較為認(rèn)同，主要是由于人體下丘腦-?垂體-?性腺軸在激素調(diào)節(jié)方面發(fā)生紊亂，因而導(dǎo)致一系列的臨床表現(xiàn)，影響患者生活質(zhì)量[9]。來曲唑?qū)儆诜枷慊敢种苿?，其主要是通過競爭性抑制芳香化酶，達到抑制雌激素的作用，也可發(fā)揮下丘腦對雌激素的負(fù)反饋作用，相對減弱之后，減少LH激素分泌，達到促排卵的效果，但單獨使用不佳，容易產(chǎn)生胰島素抵抗，需與其他藥物進行聯(lián)合治療[10-11]。

二甲雙胍是臨床上常用的降糖藥物，通過抑制肝糖原的異生作用促進腸道對葡萄糖的吸收和轉(zhuǎn)運，同時加快外周組織利用和轉(zhuǎn)化葡萄糖，從而達到調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用[12]。研究表明，二甲雙胍可經(jīng)參與腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）活性，參與糖代謝的路徑，糾正脂質(zhì)代謝紊亂，清除肝細(xì)胞脂質(zhì)，從而降低血脂水平[13-14]。同時，二甲雙胍可增強外周組織對胰島素的敏感性，調(diào)節(jié)下丘腦-?垂體-?性腺軸，使患者機體內(nèi)血清雄性激素水平降低，而與來曲唑聯(lián)合使用能夠有效改善體內(nèi)的性激素水平，增強來曲唑的利用率，從而達到治療多囊卵巢綜合征不孕癥的作用[15-16]。本研究中，觀察組患者臨床總有效率高于對照組，HbA1c、FBG、TG、TC及血清LH、E2、FSH水平均低于對照組，提示采用二甲雙胍聯(lián)合來曲唑進行治療多囊卵巢綜合征不孕癥患者，能夠有效改善患者胰島素抵抗，調(diào)節(jié)糖脂代謝指標(biāo)，治療效果顯著。

血清APN通過增加胰島素的敏感性而改善胰島素抵抗；MCP-1可激活體內(nèi)的單核細(xì)胞，使體內(nèi)的脂肪組織中產(chǎn)生大量的巨噬細(xì)胞堆積，從而參與胰島素抵抗；IGF-1可增加卵巢募集數(shù)目，起到影響優(yōu)勢卵泡的形成的作用[17-18]。本研究中，治療3個月后觀察組患者血清APN水平比對照組高，血清MCP-1、IGF-1水平比對照組低，提示二甲雙胍聯(lián)合來曲唑治療多囊卵巢綜合征不孕癥，能夠有效調(diào)節(jié)患者機體內(nèi)細(xì)胞因子，從而達到促進排卵的目的。分析原因在于，二甲雙胍屬于一種胰島素增敏劑，可降低肝葡萄糖合成，增加肌肉外周組織對胰島素的敏感性，從而提高患者體內(nèi)血清APN水平[19]；且二甲雙胍可減弱卵泡細(xì)胞內(nèi)顆粒細(xì)胞功能，促進卵泡發(fā)育所需促性腺激素量減少，降低血清MCP-1、IGF-1水平，利于卵泡的發(fā)育[20]。

綜上，二甲雙胍聯(lián)合來曲唑治療多囊卵巢綜合征不孕癥的臨床療效顯著，同時可改善患者糖脂代謝水平、性激素水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，促進卵泡發(fā)育，值得臨床推廣。