阿扎胞苷聯(lián)合Bcl-2抑制劑治療5例難治復(fù)發(fā)急性髓系白血病的安全性與療效分析

黃凱凱，童 勇，包世杰，陳雪茹，孫志強(qiáng)

(南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院血液科，廣東深圳 518133)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是起源于骨髓的髓系原始細(xì)胞惡性克隆性疾病，臨床主要表現(xiàn)為貧血、出血、感染及浸潤，其發(fā)病率占所有類型白血病的60%～70%，目前僅異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)可能將其徹底治愈，但臨床上大部分患者由于無合適的供者、移植后再次出現(xiàn)復(fù)發(fā)、經(jīng)濟(jì)原因等無法行allo-HSCT，只能使用新的治療方案如靶向治療聯(lián)合化療或去甲基化治療等。本研究嘗試使用阿扎胞苷聯(lián)合新型靶向藥物Bcl-2抑制劑Venetoclax治療5例難治復(fù)發(fā)AML患者，取得初步療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年10月至2020年3月本院收治的5例接受阿扎胞苷聯(lián)合分子靶向藥物Bcl-2抑制劑維奈克拉(Venetoclax)治療的難治復(fù)發(fā)AML患者納入本研究，男2例，女3例，中位年齡53(28～71)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型均依據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[1]和WHO 2008年版血液腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，所有患者均經(jīng)包括骨髓形態(tài)學(xué)、免疫分型、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)(MICM分型)在內(nèi)的系統(tǒng)的檢查確診；(2)體能狀態(tài)符合美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)分級標(biāo)準(zhǔn)中的0～3級；(3)由于各種原因無法行allo-HSCT。5例患者中，包括AML(中危組、復(fù)發(fā))、AML(高危組、難治復(fù)發(fā))、AML(高危組、難治、IDH2、DNMT3A突變)、AML-M5(高危組、高白細(xì)胞性、FLT3-ITD、AF3B1 突變)、AML(復(fù)雜核型、TET2及ETV6基因突變、RUNX1-RUNX1T1及RUNX1T1-RUNX1融合基因陽性)。

1.2 方法

1.2.1治療方案

本研究通過本院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有受試者均知情并簽署化療同意書。治療方案：阿扎胞苷 75 mg·m-2·d-1，聯(lián)用7 d；Bcl-2抑制劑Venetoclax第1天100 mg，第2天200 mg，第3～14天或第3～21天400 mg，28 d為1個(gè)周期。納入的患者至少治療4個(gè)周期，若患者療效評價(jià)為疾病緩解、持續(xù)獲益或穩(wěn)定，后續(xù)無法行移植且無嚴(yán)重并發(fā)癥者，可繼續(xù)給予同樣的方案治療；若患者有合適的移植供者或強(qiáng)烈要求行allo-HSCT，可隨時(shí)進(jìn)入移植程序；若患者發(fā)生疾病進(jìn)展，認(rèn)定為無效。

1.2.2治療期間不良事件的發(fā)生及處理原則

按照WHO急性和亞急性藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評定不良反應(yīng)。治療期間定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、感染指標(biāo)(超敏C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、血清淀粉樣蛋白)等，并行(1，3)-β-D-葡聚糖試驗(yàn)(G試驗(yàn))、半乳甘露聚糖試驗(yàn)(GM試驗(yàn))了解是否合并真菌感染。針對化療過程中出現(xiàn)的骨髓抑制，采取輸注成分血、使用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和(或)血小板生成素(r-TPO)等對癥支持治療；同時(shí)，常規(guī)應(yīng)用左氧氟沙星或莫西沙星、復(fù)方磺胺甲噁唑片(SMZ)、泊沙康唑混懸液預(yù)防性抗細(xì)菌及真菌感染治療，予復(fù)方氯己定常規(guī)含漱。當(dāng)患者體溫大于或等于38 ℃或出現(xiàn)畏寒、寒戰(zhàn)時(shí)，行一般細(xì)菌、真菌血培養(yǎng)及藥敏檢測，并行胸部CT檢查，依據(jù)《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南》(2020年版)經(jīng)驗(yàn)性給予廣譜抗菌藥物治療。常規(guī)抗菌藥物治療5～7 d無效后或胸部CT提示真菌感染或G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)陽性者，根據(jù)《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則》(第6次修訂版)，給予合適的靜脈抗真菌治療。如血培養(yǎng)陽性，根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗感染藥物的應(yīng)用。

1.2.3療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

所有患者治療前完成下列檢測：血常規(guī)及外周血細(xì)胞形態(tài)、生化、凝血功能、感染相關(guān)指標(biāo)及骨髓MICM檢測。療效判定依據(jù)2003年AML國際工作組(IWG)療效修訂標(biāo)準(zhǔn)[3]：分為完全緩解(CR)、骨髓緩解伴血象不完全恢復(fù)(CRi)、血液學(xué)進(jìn)步(HI)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)，其中達(dá)到CR、HI、CRi者視為治療有效。隨訪時(shí)間及生存時(shí)間均從起病起至隨訪終點(diǎn)時(shí)間(2020年3月30日)結(jié)束，患者總生存時(shí)間558(234～1 430)d。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

5例患者一般臨床資料，見表1。

2.2 治療效果

所有患者均順利完成治療，分別完成4、5、5、5、6個(gè)療程，無治療相關(guān)死亡病例。5例難治復(fù)發(fā)AML中，CR 2例，繼續(xù)給予阿扎胞苷聯(lián)合Bcl-2抑制劑Venetoclax治療；CRi 1例，仍需間斷輸注血制品，但較用藥前輸注頻率明顯減少；SD 2例，目前繼續(xù)給予相同方案治療過程中，需要間斷輸注血制品，見表1。

表1 Azacitidine聯(lián)合Bcl-2抑制劑Venetoclax治療難治復(fù)發(fā)AML患者的臨床特征

2.3 不良反應(yīng)

治療過程中5例患者均出現(xiàn)Ⅳ°骨髓抑制，發(fā)生在用藥后1～2周。5例患者在化療后骨髓抑制期均合并不同程度的肺部感染，抗感染治療后均明顯好轉(zhuǎn)，其中1例患者出現(xiàn)感染性休克，抗感染治療后均明顯好轉(zhuǎn)。1例患者出現(xiàn)輕微的肝功能異常，1例患者出現(xiàn)輕微惡心、嘔吐，2例患者阿扎胞苷皮下注射部位出現(xiàn)不同程度的紅腫、硬結(jié)，經(jīng)積極對癥處理后均好轉(zhuǎn)。

3 討 論

AML是以造血干細(xì)胞克隆性增生和髓系分化障礙為特征的一類高度異質(zhì)性血液系統(tǒng)惡性腫瘤[4]，其治療方法主要是聯(lián)合化療，但由于其靶向性低、不良反應(yīng)多，盡管60%～80%患者可獲得CR并延長生存期，但仍有40%～60%患者復(fù)發(fā)或最終發(fā)展成難治性白血病，成為臨床面對的棘手問題。因此，AML的復(fù)發(fā)是影響患者療效及長期生存的嚴(yán)峻問題。近年來，新的靶向藥物(如FLT3/IDH2/Bcl-2抑制劑等)的應(yīng)用在一定程度上改善了AML的療效，延長了AML患者的總生存。

Bcl-2是從濾泡性B淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)的一種癌基因。而Venetoclax是最早上市的Bcl-2抑制劑，已被WHO批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)難治慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)及非霍奇金淋巴瘤的治療，其中在復(fù)發(fā)難治CLL的總反應(yīng)率(ORR)為77%，CR率為23%[5-6]。治療相關(guān)的副作用包括胃腸道反應(yīng)、上呼吸道感染，偶有治療相關(guān)的血象改變等。因臨床療效的卓越性，2016年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)加速批準(zhǔn)Venetoclax聯(lián)合去甲基化藥物用于不適合標(biāo)準(zhǔn)化療的老年AML患者。

Venetoclax聯(lián)合低劑量阿糖胞苷和地西他濱/阿扎胞苷治療老年AML患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果顯示，老年AML患者可獲得與標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)療法相當(dāng)?shù)目傮w反應(yīng)率，不良反應(yīng)可耐受[7]。美國一項(xiàng)多中心研究觀察了145例新診斷的老年AML患者(中位年齡74歲)應(yīng)用Venetoclax聯(lián)合去甲基化藥物(地西他濱或阿扎胞苷)治療的有效性和安全性，結(jié)果顯示有73%的CR率，中位生存時(shí)間為17.5個(gè)月，常見的3～4級不良反應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(43%)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降(31%)、貧血(25%)。研究證實(shí)，Venetoclax聯(lián)合去甲基化藥物對一些臨床預(yù)后相對差的患者，如年齡≥75歲、較差的細(xì)胞遺傳學(xué)、繼發(fā)性AML患者有良好的反應(yīng)率和耐受性[8-9]。同樣在未經(jīng)治療的老年AML患者中，Venetoclax聯(lián)合地西他濱或阿扎胞苷有61%的總有效率，不良反應(yīng)主要是骨髓抑制，無論聯(lián)合地西他濱還是阿扎胞苷其安全性接近，但是Venetoclax的最佳治療劑量仍需要大量的臨床病例來探討[10]。國際上相關(guān)的臨床研究中Venetoclax的最大劑量高達(dá)1 200 mg，但由于與我國患者存在體質(zhì)性差異，以及國內(nèi)會常規(guī)使用泊沙康唑預(yù)防性抗真菌治療，該藥會使得Venetoclax的血藥濃度不同程度的增加，相關(guān)臨床研究建議二者聯(lián)合使用時(shí)，Venetoclax的用量至少下降至75%[11]。因此，本組患者Venetoclax的臨床劑量最高為400 mg/d。

在難治復(fù)發(fā)AML方面，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)了Venetoclax聯(lián)合去甲基化藥物(阿扎胞苷或地西他濱)的有效性及治療相關(guān)的不良反應(yīng)[12-15]，相關(guān)研究結(jié)果顯示，Venetoclax聯(lián)合去甲基化藥物治療難治復(fù)發(fā)AML的ORR為21%～75%，患者的中位生存時(shí)間為3.0～16.6個(gè)月，72%的患者發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)，大多數(shù)為感染性事件，且不良反應(yīng)均可耐受[15-17]，這也和本研究結(jié)果類似。本組5例患者ORR為60%，所有患者均發(fā)生肺部感染，但經(jīng)過積極的抗感染治療后均顯著好轉(zhuǎn)。

目前的基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示，兩種藥物聯(lián)合的作用機(jī)制并不完全明確。體外研究表明，Bcl-2抑制劑Venetoclax聯(lián)合去甲基化藥物可起到協(xié)同作用[16]，可能的機(jī)制包括Venetoclax聯(lián)合去甲基化藥物可增加線粒體活性氧(ROS)誘導(dǎo)的凋亡[17]。由于Venetoclax聯(lián)合阿扎胞苷的有效性及良好的耐受性，作者認(rèn)為不久的將來，該方案可作為老年AML患者或難治復(fù)發(fā)AML患者的一線治療方案。