乳腺癌患者內(nèi)分泌治療期感知認知功能現(xiàn)況調(diào)查

歐陽蝶，張男，袁書琪，袁曉玲

75%的乳腺癌患者為激素受體陽性，需要接受持續(xù)5～10年的內(nèi)分泌治療(Endocrine Therapy, ET)[1]，通過阻斷體內(nèi)雌激素產(chǎn)生或抑制其與雌激素受體結(jié)合，抑制腫瘤生長。但由于雌激素受體廣泛分布于大腦額葉和海馬區(qū)，對協(xié)調(diào)認知功能起著重要作用，因此，長期接受ET可能對患者認知功能造成損傷[2]。認知功能是人腦接收、加工、儲存和提取信息的能力，涉及多個相互關聯(lián)的功能領域，如記憶力、注意力和執(zhí)行功能等[3]。既往神經(jīng)心理測量研究發(fā)現(xiàn)，ET與某些特定認知功能領域損傷相關。近年有進一步研究指出，乳腺癌患者ET相關認知功能損傷可能被低估，因為個體在處理日常事務時，往往需同時調(diào)動多個認知功能領域，而神經(jīng)心理測量無法反映個體對認知功能的整體感知[4]。本研究旨在了解乳腺癌患者ET期間感知認知功能現(xiàn)狀并分析其影響因素，為后續(xù)構(gòu)建有針對性的干預策略提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1對象 采用方便抽樣法，選取2020年7～12月上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院乳腺癌內(nèi)分泌治療隨訪患者進行調(diào)查。納入標準：①年齡≥18歲；②病理報告確診為乳腺癌，且正在接受ET；③具有完整的閱讀和理解能力，能獨立填寫問卷或清晰回答問題；④知情同意并自愿參與。排除標準：①嚴重精神心理疾病史；②神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；③乙醇或藥物成癮。本研究共獲得有效研究對象366例，均為女性，年齡23～87(56.69±12.52)歲。病程2～275個月，中位數(shù)35個月；ET時間1～216個月，中位數(shù)25個月。體重指數(shù)：偏瘦(<18.5)14例，正常(18.5～23.9)216例，超重(24.0～27.9)103例，肥胖(≥28.0)33例。文化程度：初中及以下91例，高中/中專107例，大專/高職67例，本科及以上101例。工作狀況：在職105例，非在職28例，退休233例。受調(diào)查時仍飲酒8例，吸煙2例。既往激素替代治療32例。有共病77例。組織類型：浸潤性導管癌301例，浸潤性小葉癌13例，導管原位癌34例，小葉性原位癌5例，其他13例。TNM分級：0級18例，Ⅰ級165例，Ⅱ級124例，Ⅲ級及以上59例。乳房手術方式：保乳術132例，乳房切除術228例，其他6例。ET方案：他莫昔芬104例，芳香化酶抑制劑245例，他莫昔芬→芳香化酶抑制劑17例。治療方案：單獨ET 83例，化療+ET 64例，放療+ET 71例，化療+放療+ET 148例。本研究獲得醫(yī)學院倫理審查委員會批準。

1.2研究工具 根據(jù)Lange等[5]提出的乳腺癌認知功能理論框架，乳腺癌患者認知功能的影響因素包括：社會人口學資料、診斷與治療信息、共病、治療后效應、心理狀態(tài)、生活方式等。為此本研究確定以下變量及研究工具：①一般資料調(diào)查表。包括年齡、文化程度等人口學資料，病程、組織類型等疾病資料。②癌癥治療功能評估—認知功能量表(第3版)(Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognitive Scale，F(xiàn)ACT-Cog，3rd Version)。由Wagner等[6]編制，用于評估癌癥患者自我評價的認知功能，包括知覺的認知功能障礙(20條)、他人評語(4條)、知覺的認知能力(9條)和對生活質(zhì)量的影響(4條)4個維度，共37個條目。除4個條目不計分外，其余33個條目采用Likert 5級(0～4分)評分法，各維度得分為量表總分(0～132分)，得分越高提示感知認知功能越好。中文版經(jīng)Cheung等[7]漢化，應用于乳腺癌人群測得Cronbach′s α系數(shù)0.87～0.96。③國際體力活動問卷(International Physical Activity Questionnaire，IPAQ)。由屈寧寧等[8]漢化，分短卷和長卷2個版本，用于評價成年人體力活動水平。本研究使用短卷，包括高強度體力活動、中等強度體力活動、步行和靜坐4部分，共7個條目。計算得出個體高強度、中等強度與步行體力活動水平=該類體力活動對應的代謝當量(MET)賦值×每周頻率(d/w)×每天時間(min/d)，3種強度體力活動水平相加即為總體力活動水平。中文版問卷重測信度0.626～0.887。④匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)。該問卷用于評價個體睡眠質(zhì)量，包括睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物和日間功能障礙7個維度共19項自評條目。采用4級(0～3分)評分法，總分0～21分，得分越高提示睡眠質(zhì)量越差。Cronbach′s α系數(shù)0.70～0.83[9]。⑤醫(yī)院焦慮抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS)。該量表用于篩查患者非精神病性焦慮和抑郁癥狀，包含焦慮和抑郁2個子量表，各7個條目相互穿插。采用0～3分評分，各子量表總分0～21分，得分越高提示癥狀越嚴重。焦慮及抑郁子量表的Cronbach′s α系數(shù)分別為0.82、0.81[9]。⑥慢性病治療功能評估-疲乏量表(第4版)(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue，F(xiàn)ACIT-F, 4th Version)[10]。該量表為單維度，用于評估慢性病患者疲乏水平，共13個條目。采用Likert 5級(0～4分)評分法，總分0～52分，得分越高提示疲乏程度越輕?？偭勘鞢ronbach′s α系數(shù)0.76。

1.3資料收集方法 研究員進入隨訪門診診室，向符合調(diào)研標準的患者介紹研究的目的和意義，獲取知情同意后，指導其填寫問卷。問卷當場回收并檢查完整性?；颊呒膊⌒畔⒂裳芯繂T調(diào)閱病歷后獲得。共發(fā)放問卷383份，回收有效問卷366份，有效回收率95.6%。

1.4統(tǒng)計學方法 缺失值填補時，正態(tài)分布資料用均數(shù)替代缺失值，偏態(tài)分布資料用中位數(shù)替代缺失值。應用SPSS23.0軟件進行描述性分析，采用方差分析、非參數(shù)檢驗進行單因素分析，采用Spearman相關性分析對連續(xù)型變量進行相關分析。將認知功能總分作為因變量，以單因素分析與相關性分析結(jié)果中有統(tǒng)計學意義的變量為自變量，采用逐步法，進行多元線性回歸分析。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1乳腺癌患者ET期間感知認知功能水平 乳腺癌患者ET期間認知功能總分44.00～132.00(108.46±16.20)分，其中知覺的認知功能障礙62.00(54.00，68.00)分，他人評語16.00(15.00，16.00)分，知覺的認知能力20.00(17.00，23.00)分，對生活質(zhì)量的影響15.00(12.00，16.00)分。得分最低的5個條目，見表1。

表1 乳腺癌患者ET期間認知功能得分最低的條目(n=366)

2.2乳腺癌患者ET期間感知認知功能水平的單因素分析 相關性分析結(jié)果顯示，患者的年齡與認知功能總分呈負相關(r=-0.165，P=0.001)，病程和ET持續(xù)時間與認知功能總分無顯著相關(r=-0.005、-0.023，P=0.923、0.659)。不同體重指數(shù)、文化程度、工作狀況、是否飲酒、是否吸煙、有無共病、腫瘤組織類型、TNM分級、治療方案、乳房手術方式的患者，其認知功能得分比較，差異無統(tǒng)計意義(均P>0.05)；有統(tǒng)計學差異的項目，見表2。

2.3乳腺癌患者體力活動、睡眠質(zhì)量、焦慮、抑郁、疲乏水平及與認知功能的相關性 見表3。

2.4乳腺癌患者ET期間認知功能的多元線性回歸分析 以認知功能總分為因變量，取單因素分析和相關分析中P<0.10的因素作為自變量(各量表將各維度納入)，建立多元線性逐步回歸方程(α入=0.05，α出=0.10)，年齡、既往激素替代治療、靜坐時間、疲乏、焦慮與日間功能障礙6個變量進入回歸方程，見表4。共線性診斷分析結(jié)果顯示，各變量膨脹因子1.021～1.317，不存在多重共線性問題。

表2 不同特征乳腺癌患者ET期間感知認知功能水平的單因素分析

表3 乳腺癌患者體力活動、睡眠質(zhì)量、焦慮、抑郁、疲乏水平及與認知功能的相關性(n=366)

表4 乳腺癌患者認知功能水平的多元線性回歸分析(n=366)

3 討論

3.1乳腺癌患者ET期間感知認知功能現(xiàn)狀 由于不同研究對象疾病類型、嚴重程度、治療方式等差異，不同地區(qū)乳腺癌患者ET期認知功能得分差異較大，本研究結(jié)果與Cheung等[7]對新加坡亞裔患者調(diào)查結(jié)果類似，但高于歐美國家研究結(jié)果[11-12]。本研究中，認知功能得分最低的5個條目均來自知覺的認知功能障礙和知覺的認知能力維度。由此提示，接受ET的乳腺癌患者對認知功能減退的自我感知較敏感。其中最突出的認知功能問題為記憶力減退(如：我走進房間，卻忘了自己要拿什么或做什么)。該結(jié)果與Yamamoto等[13]對日本乳腺癌患者研究結(jié)果一致。有動物實驗發(fā)現(xiàn)，雌激素可以增加大鼠膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性，促進大腦記憶功能的重要神經(jīng)遞質(zhì)——乙酰膽堿的釋放[14]；而ET通過抑制雌激素水平，可能間接造成記憶缺陷。

3.2乳腺癌患者ET期間感知認知功能的影響因素

3.2.1年齡 本研究結(jié)果顯示，年齡是影響ET乳腺癌患者感知認知功能的預測因子，年齡越大，感知認知功能水平越差。首先，衰老是認知功能衰退的重要因素，該結(jié)果與衰老-認知理論[15]一致，即認知功能會隨著年齡增長而衰退；其次，女性隨著年齡的增加，其雌激素水平下降，也可能是導致認知功能損傷風險增加的原因之一[2]。Mandelblatt等[16]一項持續(xù)7年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者早期認知功能衰退基本與正常老齡化平行，但隨著老化進展，認知功能衰退明顯加速。乳腺癌患者認知衰退加速現(xiàn)象是否與衰老后激素水平變化有關，尚待未來進一步探索。

3.2.2既往激素替代療法 激素替代療法是通過對圍絕經(jīng)期女性補充外源性雌激素及孕激素，以緩解潮熱出汗、心悸、易激動等癥狀的常用治療。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，既往接受激素替代療法的患者感知認知功能更差。該結(jié)果與Berndt等[17]對德國ET期乳腺癌患者調(diào)查結(jié)果一致。但在健康人群研究中發(fā)現(xiàn)，既往接受激素替代療法的女性比無用藥史者表現(xiàn)出更好的認知功能[18]。其具體機制尚不明確，由此提示，激素替代療法對不同人群感知認知功能的影響有待進一步研究。

3.2.3靜坐時間 本研究結(jié)果顯示，靜坐時間越長，患者感知認知功能越差。既往研究已證實，久坐可影響體內(nèi)葡萄糖、胰島素和脂代謝，而這些指標改變已證實是影響認知水平的重要因素；久坐會降低神經(jīng)增生、影響神經(jīng)突觸可塑性、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF)生成及增加炎癥反應等，影響大腦活動，降低認知功能[19]。Ehlers等[20]探索性地采用體力活動替代靜坐行為，建立等時間替代模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者神經(jīng)心理學測試的認知表現(xiàn)明顯提高。由此提示，減少靜坐時間，增加體力活動可能是改善乳腺癌患者認知功能水平的一種潛在干預方法。

3.2.4疲乏 本研究結(jié)果顯示，疲乏程度越高，患者感知認知功能越差。與Small等[21]對化療期乳腺癌患者的研究結(jié)果類似。疲乏是乳腺癌患者最常見的主觀癥狀。雖然乳腺癌疲乏的具體分子機制尚不明確，但研究證實，炎癥細胞因子參與了癌因性疲乏的病理改變[22]。目前，疲乏影響認知功能的機制也不明確，有研究認為，它可能通過降低大腦代謝水平、改變腦神經(jīng)節(jié)活動，或干擾患者參與具有潛在神經(jīng)保護作用的日?；顒樱瑥亩绊懻J知功能水平[23]。由此提示，改善疲乏癥狀可能有助于改善患者感知認知功能水平。

3.2.5焦慮 本研究結(jié)果顯示，焦慮水平越高，患者感知認知功能越差。盛巍[24]通過分析焦慮患者大腦靜息態(tài)磁共振成像發(fā)現(xiàn)，與認知處理密切相關的丘腦、海馬等區(qū)域的自發(fā)功能活動發(fā)生改變，從影像學角度支持了本研究結(jié)果。

3.2.6日間功能障礙 本研究結(jié)果顯示，日間功能障礙越嚴重，患者認知功能越差。日間功能障礙是反映睡眠對日?；顒佑绊懙闹匾笜耍缛粘Ｉ詈凸ぷ鲿r無法保持清醒或足夠的熱情[9]。約60%的乳腺癌患者存在睡眠障礙，日間功能障礙為主要癥狀之一[25]。殷昊[26]通過建立小鼠慢性睡眠剝奪模型，研究睡眠與認知老化之間的關系發(fā)現(xiàn)，慢性睡眠剝奪能引起小鼠學習和記憶功能輕度下降，明顯激活星形膠質(zhì)細胞。此外，長期日間功能障礙可能加重患者疲乏和焦慮，形成惡性循環(huán)，進一步加劇認知功能損害。由此提示，臨床醫(yī)護人員應重視患者的睡眠問題，給予正確的休息指導，維持日間功能水平，對改善認知功能水平具有重要意義。

4 小結(jié)

乳腺癌患者ET期間感知認知功能狀況值得關注，導致其下降的主要因素包括年齡、既往使用激素替代療法、靜坐時間長、疲乏、焦慮與日間功能障礙。提示臨床工作中，應重視ET患者的認知功能變化，通過正確的生活和心理指導，改變久坐行為、調(diào)整情緒、開展疲乏和睡眠管理，可能對改善患者感知認知功能水平有積極意義。本研究存在一定局限性，首先，本研究為橫斷面調(diào)查，無法觀察接受ET時間對認知功能水平的動態(tài)變化。此外，本研究采用多元線性回歸分析影響患者感知認知功能的因素，但無法反映各變量之間的交互及中介關系，未來的研究可通過結(jié)構(gòu)方程模型，探索不同變量間的路徑關系，進一步明確影響患者感知認知功能水平的因素路徑。