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    清心滋腎湯治療絕經(jīng)綜合征心腎不交證的臨床研究?

    2022-03-13 07:41:08許建英茅國(guó)琴
    西部中醫(yī)藥 2022年2期
    關(guān)鍵詞:滋陰總分癥狀

    許建英,茅國(guó)琴,張 萍,陳 云

    1張家港市第六人民醫(yī)院,江蘇 張家港 215600;2蘇州大學(xué)附屬?gòu)埣腋坩t(yī)院;3江蘇省中醫(yī)院

    現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療絕經(jīng)綜合征(menopausal syndrome,MPS)以激素替代療法為主要治療措施,可有效消除或緩解患者的臨床癥狀,降低絕經(jīng)后心腦血管病、骨質(zhì)疏松等的發(fā)生率[1]。但激素替代療法有嚴(yán)格的適應(yīng)證、禁忌證,有學(xué)者指出該法易引起子宮、陰道不規(guī)則出血及子宮內(nèi)膜癌等[2]。中醫(yī)藥治療是MPS的優(yōu)勢(shì)療法之一,中醫(yī)學(xué)將其歸為“絕經(jīng)前后諸癥”病范疇,心腎不交證是其常見(jiàn)證型之一[3]。該證型的基本病機(jī)為肝腎陰虛,腎水不能上濟(jì)于心,致心火獨(dú)旺,故立滋陰降火、補(bǔ)腎寧心之治法。本研究采取的清心滋腎湯為《攝生秘剖》古方天王補(bǔ)心丹去人參、朱砂,加太子參、桑葚而成,具有滋陰降火、補(bǔ)腎寧心之功效,本課題組前期研究發(fā)現(xiàn),該方治療MPS心腎不交證臨床療效顯著。

    MPS是由于女性絕經(jīng)前后因性激素波動(dòng)或減少所引起的一系列以自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂為主的證候群,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)是關(guān)鍵病機(jī)[4]。研究表明,在神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中,下丘腦弓狀核的3種神經(jīng)肽親吻素(kisspeptin)、神經(jīng)激肽B(neurokinin B,NKB)、強(qiáng)啡肽(dynorphin,DYN)通過(guò)調(diào)節(jié)促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone,GnRH)的合成及脈沖性分泌,而影響調(diào)節(jié)下丘腦垂體性腺軸,參與MPS的發(fā)?。?-8]。本研究辨證處方,以清心滋腎湯治療心腎不交型MPS,通過(guò)中醫(yī)證候分析、癥狀和生活質(zhì)量量表評(píng)定該方的臨床療效,并從神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)方面探討其作用機(jī)制,為臨床用藥提供研究依據(jù)。

    1 資料及方法

    1.1 臨床資料選取2016年6月至2018年6月張家港市第六人民醫(yī)院收治的MPS患者104例。樣本量參照《臨床試驗(yàn)樣本量含量的計(jì)算》[9]估算,本研究采用中心分層區(qū)組隨機(jī),隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組,每組52例,隨機(jī)方案由Sas 9.3軟件產(chǎn)生,采用隨機(jī)信封法進(jìn)行隨機(jī)化操作。對(duì)患者、醫(yī)生及統(tǒng)計(jì)分析人員實(shí)施盲法,制備相應(yīng)的中藥及對(duì)照組干預(yù)方法,所用中藥均統(tǒng)一包裝。隨機(jī)化方案由本院中藥房參照臨床試驗(yàn)方案制訂并保存,藥房參照隨機(jī)分配序列對(duì)藥物編號(hào),標(biāo)注姓名后發(fā)放給患者。病情評(píng)估和檢測(cè)醫(yī)師在臨床研究結(jié)束后被告知分配方法。兩組治療過(guò)程中均未出現(xiàn)病例脫落情況。對(duì)照組年齡45~55歲,平均(50.33±6.94)歲;病程5個(gè)月至3年,平均(1.26±0.21)年;平均Kupperman指數(shù)(Kupperman index,KI)[10]評(píng)分(22.52±2.91)分;其中絕經(jīng)27例,月經(jīng)紊亂25例。觀察組年齡44~56歲,平均(50.17±6.53)歲;病程4個(gè)月至3年,平均(1.34±0.17)年;平均KI評(píng)分(22.78±2.49)分;其中絕經(jīng)29例,月經(jīng)紊亂23例。兩組患者上述基本資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

    1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入:1)符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[7]中MPS診斷標(biāo)準(zhǔn)且辨證為心腎不交證[8]者;2)45歲≤年齡≤55歲,已婚女性;3)入組前3個(gè)月未服用其他藥物或進(jìn)行其他治療者;4)患者知情同意,并簽署知情協(xié)議書(shū)。

    1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除:1)合并心、肺、肝、腎、甲狀腺等臟器嚴(yán)重功能障礙;2)精神衰弱或既往有精神病史;3)腦垂體腫瘤、性腺瘤等所致繼發(fā)性絕經(jīng)者;4)既往生殖系統(tǒng)手術(shù),或其他婦科器質(zhì)性病變者;5)依從性差,或不能堅(jiān)持完成治療者;6)對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏者。

    1.4 治療方法基礎(chǔ)治療[10]包括:1)一般治療:對(duì)癥狀輕微者給予適當(dāng)?shù)奈膴驶顒?dòng)、膳食和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo);對(duì)部分睡眠障礙者給予地西泮(國(guó)藥集團(tuán)新疆制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H65020332,規(guī)格:2.5 mg/片),每次2.5~5.0 mg,睡前口服,每日1次;2)激素治療:雌激素片(商品名:倍美力,新疆新姿源生物制藥有限責(zé)任公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20090165,規(guī)格:0.625 mg/片),每日1片,1個(gè)療程為4周,用藥后2周加服黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20041902,規(guī)格:50 mg/粒),每次150 mg,口服,每日1次。3)對(duì)以精神、神經(jīng)癥狀為主訴的患者采取鎮(zhèn)靜、抗焦慮抑郁藥物治療。

    1.4.1 對(duì)照組 對(duì)照組給予中藥安慰劑,藥物組成:甘草8 g,谷芽16 g,陳皮16 g,麥芽16 g,使用600 mL清水煎2次,共約400 mL,分早晚2次服用,每日1劑。

    1.4.2 觀察組 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予清心滋腎湯治療,藥物組成:生地黃15 g,當(dāng)歸9 g,天門(mén)冬10 g,麥門(mén)冬10 g,柏子仁10 g,酸棗仁12 g,玄參9 g,丹參9 g,茯苓10 g,遠(yuǎn)志9 g,五味子9 g,太子參10 g,桑葚10 g,桔梗9 g,每日1次,常規(guī)水煎取藥液400 mL,分早晚溫服。

    兩組均連續(xù)治療12周。

    1.5 觀察指標(biāo)

    1.5.1 臨床療效 根據(jù)文獻(xiàn)[11]制定臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈:KI總分下降80%。顯效:KI總分下降≥50%,<80%。有效:KI總分下降≥20%,<50%。無(wú)效:KI總分下降<20%。

    1.5.2癥狀評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[12]對(duì)汗出、心悸、心煩不寧、失眠健忘、多夢(mèng)易驚、腰膝疲軟、精神渙散、思維遲緩等項(xiàng)目進(jìn)行等級(jí)評(píng)分:無(wú)(0分),輕度(1分),中度(2分),重度(4分)。

    1.5.3 KI[10]評(píng)分 評(píng)價(jià)潮熱汗出、感覺(jué)異常、失眠、眩暈、頭痛、疲乏、焦慮、關(guān)節(jié)痛、心悸、抑郁疑心、泌尿系癥狀、性交痛及皮膚有蟻爬感共13項(xiàng),每項(xiàng)按癥狀分級(jí)記分為:沒(méi)有癥狀(0分),偶有癥狀(1分),癥狀經(jīng)常出現(xiàn)(2分),影響生活(3分)。總分越高說(shuō)明癥狀越重。

    1.5.4 生存質(zhì)量量表評(píng)分 生存質(zhì)量量表(menopause-specific quality of Life,MENQOL)[13]共29個(gè)條目,包括血管舒縮癥狀、生理狀態(tài)、心理狀態(tài)、性生活等4個(gè)維度,每一條目0~6分,總分越高說(shuō)明生存質(zhì)量越差。

    1.5.5 黑色素瘤轉(zhuǎn)移抑制基、內(nèi)源性受體G蛋白偶聯(lián)受體54、神經(jīng)激肽B、強(qiáng)啡肽mRNA水平 常規(guī)抽取靜脈血4 mL,置于肝素抗凝管,采取TRIzol試劑提取總RNA,按試劑盒要求逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA,-70℃冰箱保存。PCR檢測(cè)(kisspeptins-1,Kiss-1)、內(nèi)源性受體G蛋白偶聯(lián)受體54(G protein-coupled receptor 54,GPR54)、神經(jīng)激肽B(neurokinin B,NKB)、強(qiáng)啡肽(dynorphin,DYN)mRNA水平。PCR擴(kuò)增條件:95℃預(yù)變性5 min,95℃變性15 s,60℃退火20 s,72℃延伸15 s,共40個(gè)循 環(huán);Kiss-1、GPR54、NKB、DYN mRNA為目的基因與內(nèi)參照基因的比值。引物序列見(jiàn)表1。

    表1 引物序列

    1.5.6 血清促性腺激素釋放激素、雌二醇、卵泡刺激素、黃體生成素水平 晨起空腹時(shí)抽取患者靜脈血,以離心半徑15 cm,3000 r/min離心15 min,取血清,在-70℃冰箱備測(cè)。ELISA法測(cè)定(gonadotropin releasing hormone,GnRH)水平,RIA法測(cè)定雌二醇(estradiol,E2)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)水平。

    1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件統(tǒng)計(jì)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料以±s表示,采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 臨床療效觀察組臨床痊愈20例,顯效17例,有效14例,無(wú)效1例,總有效率98.08%(51/52);對(duì)照組臨床痊愈11例,顯效16例,有效17例,無(wú)效8例,總有效率84.62%(44/52)。兩組總有效率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

    2.2 癥狀評(píng)分治療后,心腎不交證癥狀評(píng)分兩組均較治療前降低(P<0.01);且觀察組治療后低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

    表2 兩組治療前后癥狀評(píng)分比較(±s) 分

    表2 兩組治療前后癥狀評(píng)分比較(±s) 分

    注:*表示與本組治療前比較,P<0.01;#表示與對(duì)照組治療后比較,P<0.01

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    2.3 Kiss-1、GPR54、NKB、DYN mRNA水平治療后,Kiss-1、GPR54、NKB、DYN mRNA兩組均較治療前顯著下降(P<0.01);且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表3。2.4 GnRH、E2、FSH、LH水平治療后,血清GnRH、FSH、LH水平較兩組均較治療前顯著下降,E2兩組均較治療前明顯上升(P<0.01),且觀察組改善程度均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表4。

    表3 兩組治療前后外周血中Kiss-1、GPR54、NKB、DYN mRNA水平比較(±s)

    表3 兩組治療前后外周血中Kiss-1、GPR54、NKB、DYN mRNA水平比較(±s)

    注:*表示與本組治療前比較,P<0.01;#表示與對(duì)照組治療后比較,P<0.01

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    表4 兩組治療前后血清GnRH、E2、FSH、LH水平比較(±s)

    表4 兩組治療前后血清GnRH、E2、FSH、LH水平比較(±s)

    注:*表示與本組治療前比較,P<0.01;#表示與對(duì)照組治療后比較,P<0.01

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    2.5 KI、MENQOL評(píng)分治療后,KI總分和MENQOL總分兩組均較治療前顯著降低(P<0.01);且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表5。

    表5 兩組治療前后KI、MENQOL總分比較(±s)分

    表5 兩組治療前后KI、MENQOL總分比較(±s)分

    注:*表示與本組治療前比較,P<0.01;#表示與對(duì)照組治療后比較,P<0.01

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    3 討論

    MPS歸屬于中醫(yī)學(xué)“臟躁”“百合病”“不寐”等病證范疇,為本虛標(biāo)實(shí)之病,其中腎虛是MPS的致病之本[14-15]。腎藏精,屬先天之本,主宰機(jī)體的生長(zhǎng)、發(fā)育及生殖,腎氣的強(qiáng)弱直接關(guān)系到機(jī)體的生、長(zhǎng)、壯、老、已?!端貑?wèn)·上古天真論篇》記載:“女子七七任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無(wú)子也?!眿D女歷經(jīng)月經(jīng)、孕、胎、產(chǎn)、乳等生理過(guò)程,先天之本漸衰,癸水將盡,先天之精耗竭,不能充養(yǎng)其他臟腑、濡潤(rùn)四肢百骸,引起臟腑、陰陽(yáng)、氣血津液代謝失常[16]。MPS發(fā)病之本在于腎,但與心密切相關(guān),心腎不交證是該病最常見(jiàn)的中醫(yī)證候類型之一[15]。心為火,位居于上而屬陽(yáng);腎屬水,位居于下而屬陰,心火必須下降于腎,腎水必須上濟(jì)于心,即為“心腎相交”。若心火不能下降于腎而獨(dú)亢,腎水不能上濟(jì)于心而凝聚,稱之為“心腎不交”。心腎同屬少陰經(jīng)脈,腎水虧虛,不能上濟(jì)于心,致心陰虛則陰不制陽(yáng),心陽(yáng)偏亢,心腎不交,心火內(nèi)生而上炎,擾亂心神,出現(xiàn)失眠多夢(mèng),心悸怔忡,潮熱盜汗等癥;腎中陰精不足,陰不制陽(yáng),虛熱內(nèi)生,產(chǎn)生烘熱汗出、五心煩熱等癥[17]。因此,腎虛是MPS的根本原因,而心腎失濟(jì)是發(fā)病的關(guān)鍵,臨床治宜以滋陰降火、補(bǔ)腎寧心為主要治則[18]。

    清心滋腎湯中生地黃甘寒,入心能養(yǎng)血,入腎能滋陰,故能滋陰養(yǎng)血,壯水以制虛火;天門(mén)冬、麥門(mén)冬滋陰清熱;當(dāng)歸補(bǔ)血潤(rùn)燥;酸棗仁、柏子仁養(yǎng)心安神,共助生地黃滋陰補(bǔ)血,并養(yǎng)心安神;太子參能補(bǔ)氣益脾,養(yǎng)陰生津;玄參滋陰降火;茯苓、遠(yuǎn)志養(yǎng)心安神;丹參清心活血,合補(bǔ)血藥使補(bǔ)而不滯,則心血易生;五味子之酸以斂心氣,安心神;桑葚入心、肝、腎經(jīng),可滋陰補(bǔ)血,生津潤(rùn)燥,養(yǎng)心益智;桔梗為舟楫,載藥上行以使藥力緩留于上部心經(jīng)。本方配伍,補(bǔ)腎滋陰以治本,寧心安神以治標(biāo),標(biāo)本兼治,心腎兩顧,共奏滋陰降火、補(bǔ)腎寧心之功。

    本研究結(jié)果顯示,治療12周后,觀察組心腎不交證癥狀(汗出、心悸、心煩不寧、失眠健忘、多夢(mèng)易驚、腰膝疲軟、精神渙散、思維遲緩)評(píng)分、KI總分和MENQOL總分低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;療效分析發(fā)現(xiàn),觀察組臨床總有效率顯著高于對(duì)照組。提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上運(yùn)用清心滋腎湯治療MPS心腎不交證,有助于患者中醫(yī)證候、臨床癥狀及生活質(zhì)量好轉(zhuǎn),療效更佳。

    現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為神經(jīng)-內(nèi)分泌功能失調(diào)是MPS發(fā)病的重要機(jī)制之一。MPS女性的卵巢功能逐漸衰退,雌、孕激素合成、釋放下降,如E2濃度降低,負(fù)反饋引起GnRH、FSH以及LH分泌升高[19]。GnRH是下丘腦-垂體-卵巢軸的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一,通過(guò)抑制卵巢功能,也可降低患者體內(nèi)E2含量,導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生潮熱汗出、失眠、煩躁以及陰道干燥等癥[20]。本研究結(jié)果顯示,觀察組血清GnRH、FSH、LH水平低于對(duì)照組,E2高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明清心滋腎湯治療MPS心腎不交證可促進(jìn)患者體內(nèi)激素水平好轉(zhuǎn)。

    在下丘腦弓狀核神經(jīng)元亞型細(xì)胞共表達(dá)KNDy,包括kisspeptin、neurokinin B和dynorphin三種神經(jīng)肽,任何一個(gè)均可通過(guò)作用于GnRH的合成、釋放,調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸及其激素的分泌[21]。Kisspeptin通過(guò)結(jié)合GnRH神經(jīng)元表達(dá)的GPR54,促進(jìn)GnRH分泌,啟動(dòng)下丘腦-垂體-性腺軸,繼發(fā)性引起FSH、LH升高以及影響E2釋放[5]。NKB是速激肽的主要成員之一,通過(guò)與其受體結(jié)合,作用于下丘腦GnRH神經(jīng)元,促進(jìn)GnRH的釋放,繼發(fā)性引起FSH、LH釋放[22]。DYN基因編碼強(qiáng)啡肽原蛋白,能夠生成體內(nèi)所需的強(qiáng)啡肽,是重要的促性腺激素分泌因子。研究[23]顯示,強(qiáng)啡肽參與Kiss-1神經(jīng)元的激活,促進(jìn)kisspeptin-GnRH-LH的分泌。本研究結(jié)果顯示,觀察組外周血中Kiss-1、GPR54、NKB、DYN mRNA水平低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示清心滋腎湯可能通過(guò)KNDy神經(jīng)元作用于GnRH神經(jīng)元,從而調(diào)節(jié)激素的合成、釋放,對(duì)MPS心腎不交證發(fā)揮治療作用。

    綜上所述,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,清心滋腎湯治療MPS心腎不交證有助于改善患者的癥狀和生活質(zhì)量,提高療效,調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌的作用可能是其療效途徑之一。

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