腦深部電刺激術(shù)治療帕金森病凍結(jié)步態(tài)研究進(jìn)展☆

劉金龍 李繼平 張宇清

凍結(jié)步態(tài)（freezing of gait，F(xiàn)OG）是中晚期帕金森?。≒arkinson disease，PD）患者常見的步態(tài)障礙，被定義為“盡管有行走的意愿，但是腳步的向前運(yùn)動短暫性、發(fā)作性的缺失或明顯減少”[1]。FOG易引起跌倒和骨折，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存壽命[2]。目前FOG藥物治療欠佳，腦深部電刺激術(shù)（deep brain stimulation，DBS）在治療PD中逐漸成熟，已被證實能夠顯著緩解患者的運(yùn)動癥狀，但對于FOG的效果仍存在爭議[3-5]。研究結(jié)果之間的不一致可能是由刺激靶點、刺激參數(shù)、刺激模式以及觀察時間的不同引起的。DBS對FOG的治療，其主要選擇的靶點為丘腦底核（subthalamic nucleus，STN）、蒼白球內(nèi)側(cè)部（globus pallidus internus，GPi）、腳橋核（pedunculopontine nucleus，PPN）和黑質(zhì)網(wǎng)狀部（substantia nigra pars reticulata，SNr）。本文結(jié)合文獻(xiàn)，就以上四個靶點DBS治療PD患者FOG療效的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 不同刺激參數(shù)及模式下 STN-DBS的應(yīng)用

1.1 高頻STN-DBS高頻（大于100 Hz）是目前STN-DBS首選刺激頻段。一項薈萃分析總結(jié)了雙側(cè)高頻（130 Hz）STN-DBS對PD患者FOG短期和長期影響，結(jié)果表明，與基線未服藥狀態(tài)相比，在術(shù)后6～15個月、24～48個月和＞48個月時，開機(jī)/未服藥狀態(tài)下的統(tǒng)一帕金森病評分量表（unified Parkinson disease rating scale，UPDRS）第14項評分分別由2.26分降至0.82分、2.43分降至1.13分，2.48分降至1.38分。在開機(jī)/服藥狀態(tài)下，STN-DBS對FOG無改善作用[3]。KIM等[4]也得出類似結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)在未服藥狀態(tài)下，高頻STN-DBS使FOG的發(fā)生率在術(shù)后第一年、第二年、以及最后一次隨訪時分別降低53%、69%和50%，嚴(yán)重程度分別降低80%、69%和67%。在服藥狀態(tài)下，高頻STN-DBS可明顯降低術(shù)后第一年、第二年FOG的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，但是在更長期的隨訪中沒有顯示出明顯效果。對于高頻STN-DBS改善FOG的機(jī)制，有學(xué)者認(rèn)為STN刺激可能通過抑制過度興奮的STN神經(jīng)元，減少STN附近神經(jīng)元同步化，改變丘腦皮質(zhì)通路的連通性，從而促進(jìn)多巴胺運(yùn)動系統(tǒng)，改善FOG[4]。也有學(xué)者[6]認(rèn)為，在接受STN-DBS手術(shù)后，患者使用的多巴胺能藥物劑量減少，運(yùn)動波動幅度變小，也可能對FOG的改善起一定作用。

然而，一些研究發(fā)現(xiàn)高頻STN-DBS可能會加重甚至誘發(fā)FOG。TOMMASI等[5]報告1例高頻刺激加重FOG，其原因可能是由于左側(cè)植入的電極偏前內(nèi)側(cè)，刺激電流擴(kuò)散到STN前內(nèi)側(cè)，影響了從蒼白球到腳橋核的γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid，GABA）能神經(jīng)元，增加了對腳橋核的抑制，導(dǎo)致FOG加重。術(shù)后4個月重新調(diào)整左側(cè)電極位置，在之后14個月隨訪內(nèi)該患者未再出現(xiàn)FOG。ADAMS等[7]報告1例術(shù)后立即出現(xiàn)新發(fā)的開期FOG，該患者電極植入位置較理想，且與刺激及抗PD用藥無關(guān)。推測由于植入的電極消融了Forel里的纖維，損害了從PPN到STN的投射，進(jìn)而誘發(fā)FOG。MEI等[8]報告1例術(shù)后4個月出現(xiàn)新發(fā)的開期FOG，推測是超劑量多巴胺能刺激與DBS刺激的疊加效應(yīng)導(dǎo)致術(shù)后開期FOG的發(fā)生，通過減少藥量及改用低頻刺激后開期FOG緩解。

高頻STN-DBS對FOG療效之間的差異也可能與PD患者某些臨床特征相關(guān)，包括基線左旋多巴等效劑量（levodopa equivalent doses，LED）[6]、術(shù)前 FOG 嚴(yán)重程度[9]、FOG對左旋多巴的反應(yīng)性[10]、以及抑郁狀態(tài)[11]等。其中，F(xiàn)ERRAYE等[10]發(fā)現(xiàn)STN-DBS改善了大部分多巴胺反應(yīng)型FOG，認(rèn)為STN是大多數(shù)多巴胺反應(yīng)型FOG患者的合適靶點。

1.2 低頻STN-DBS2008年MOREAU等[12]首次報告低頻（60 Hz）STN-DBS可以改善PD患者的FOG。隨后，多項研究觀察到低頻STN-DBS對FOG的改善。XIE 等[13]一項隨機(jī)雙盲交叉研究顯示，60 Hz低頻刺激使患者的凍結(jié)步態(tài)問卷（freezing of gait questionnaire,FOGQ）評分較130 Hz高頻刺激平均降低6.3分，在長期隨訪中（平均14.5個月），低頻刺激仍能使FOGQ評分平均降低5.3分，但總體療效會隨著時間延長而下降。低頻刺激改善FOG的機(jī)制尚不清楚，一種可能的機(jī)制是刺激電流擴(kuò)散到與STN鄰近的PPN。高頻刺激可能會對這些區(qū)域產(chǎn)生不利影響，而低頻刺激可以改善步態(tài)和運(yùn)動。另一種可能的機(jī)制是低頻刺激具有克服異常神經(jīng)元振蕩以促進(jìn)促運(yùn)動γ波活動的能力[13]。最近，YIN等[14]提出一種“帶寬模型”來解釋STN-DBS改善FOG的潛在機(jī)制，這種帶寬模擬人腦處理信息的資源，由基線占用、動態(tài)波動和帶寬限制組成。STN-DBS通過降低基線占用率和提高帶寬限制來治療FOG。高頻和低頻STN-DBS都可以降低FOG的嚴(yán)重程度，且均可以用帶寬模型來解釋其機(jī)制。但是低頻刺激有其臨床應(yīng)用的局限性，在低頻STNDBS使用期間，約40%患者因震顫加重不得不重新接受高頻刺激治療[15]。程控醫(yī)師需要結(jié)合患者臨床癥狀，采用最佳程控策略，使患者獲得最大獲益。

1.3 變頻刺激JIA等[16]于2015年首次報告1例接受變頻刺激的PD患者，該患者于STN-DBS術(shù)后6個月出現(xiàn)FOG，給予變頻刺激（60 Hz刺激20 s+130 Hz刺激30 s，循環(huán)刺激）后，F(xiàn)OGQ評分從20分降至8分，且隨訪4個月，F(xiàn)OG仍顯著改善。隨后對4例患者的研究發(fā)現(xiàn)，與高頻刺激相比，變頻刺激使FOG的發(fā)生次數(shù)減少了58%[17]。變頻刺激改善FOG的機(jī)制尚不清楚，JIA等[17]認(rèn)為恒定的STN高頻刺激可能會擾亂皮層-基底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中神經(jīng)振蕩的病理同步性。DE HEMPTINE 等[18]發(fā)現(xiàn)治療性STN-DBS使運(yùn)動皮層記錄的γ頻段頻率的相位振幅耦合不同步， 而PD的臨床癥狀可能與不同的頻段有關(guān)。已有研究發(fā)現(xiàn)震顫與低γ振蕩（30～45 Hz）有關(guān)，運(yùn)動遲緩和強(qiáng)直與β振蕩（15～28 Hz）有關(guān)，F(xiàn)OG與θ振蕩（5～7 Hz）的突發(fā)性增加有關(guān)[19]。此外，連續(xù)使用高頻刺激會導(dǎo)致突觸抑制和異常振蕩模式的發(fā)展[20]，這些發(fā)現(xiàn)均為變頻刺激的治療效果提供了依據(jù)。

1.4 交叉電脈沖交叉電脈沖是在一側(cè)電極上設(shè)置2組頻率相同，但觸點、電壓、脈寬可不同的程序進(jìn)行交替刺激的程控模式。交叉電脈沖耗電量大，最初被應(yīng)用在對高頻刺激產(chǎn)生不良反應(yīng)的患者身上[21]。借助于交叉電脈沖，已有多項研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合刺激STN和SNr對FOG的改善（見下文STN和SNr聯(lián)合刺激）。KARL等[22]提出交叉交聯(lián)電脈沖（interleave-interlink, IL-IL），通過低頻刺激的交叉電脈沖，在重疊區(qū)域產(chǎn)生兩倍的高頻刺激，以實現(xiàn)高低頻的雙頻刺激，并首次利用這種程控模式控制76例PD患者的軸性癥狀，在平均22個月隨訪期內(nèi)，仍有55例患者對這種程控模式的療效感到滿意。隨后他們比較了IL-IL刺激模式和傳統(tǒng)高頻刺激模式的效果，發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)的高頻刺激模式相比，IL-IL刺激模式可使患者的FOG評分改善21.5%（P=0.04），同時，患者的四肢癥狀也能得到控制[23]。這種新的程控模式為同時伴有FOG和運(yùn)動癥狀的PD患者提供了一種新的程控思路。

2 GPi-DBS的應(yīng)用

有關(guān)GPi-DBS對FOG療效的研究較少，且結(jié)論不一。KRACK等[24]報告，在GPi-DBS術(shù)后6個月開機(jī)未服藥時，患者UPDRS-II（包括“行走”、“凍結(jié)”和“跌倒”）和UPDRS-III（包括“步態(tài)”和“姿勢不穩(wěn)定”）的步態(tài)總評分較術(shù)前未服藥狀態(tài)降低5.5分，提示GPi-DBS可改善患者的步態(tài)。MEI等[25]在一項3年的長期隨訪中未發(fā)現(xiàn)GPi-DBS對步態(tài)的明顯作用。祖潔等[26]報告2例低頻GPi-DBS改善PD患者FOG的病例，這2例患者于GPi-DBS術(shù)后常規(guī)使用高頻刺激，F(xiàn)OG改善不明顯，后降低刺激頻率至85～95 Hz，F(xiàn)OG較前改善，在低頻刺激1年后，F(xiàn)OG仍能得到滿意控制，F(xiàn)OGQ評分的改善率均大于30%。然而，GHIKA等[27]發(fā)現(xiàn)3例PD患者在雙側(cè)GPi-DBS術(shù)后1年出現(xiàn)FOG，且對藥物及刺激參數(shù)的調(diào)整均無效，提示GPi-DBS可能會導(dǎo)致FOG。

有研究發(fā)現(xiàn)，GPi-DBS治療肌張力障礙可能導(dǎo)致與PD患者相似的步態(tài)障礙伴FOG。SCHRADER等[28]發(fā)現(xiàn)6例肌張力障礙患者在雙側(cè)GPi-DBS術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)的刺激相關(guān)步態(tài)障礙，表現(xiàn)為拖拽、起步和轉(zhuǎn)彎的困難，并隨著刺激電壓增加進(jìn)一步惡化。同樣，一項針對10例肌張力障礙患者的研究發(fā)現(xiàn)，GPi-DBS刺激導(dǎo)致患者出現(xiàn)PD樣的步態(tài)障礙和步長縮短[29]。研究證實刺激蒼白球背側(cè)可以改善PD患者的步態(tài)和少動，而刺激腹側(cè)會使它們惡化，刺激GPi腹后部可以減輕僵硬和左旋多巴誘導(dǎo)的開期異動，但會惡化步態(tài)和少動，刺激最背側(cè)的位置可以改善步態(tài)和少動，但會導(dǎo)致異動[28]。考慮到GPi不同刺激部位對FOG的影響可能不同的情況，未來需要進(jìn)一步研究來明確GPi-DBS對FOG的療效。

3 PPN-DBS的應(yīng)用

PPN是中腦運(yùn)動區(qū)的重要組成部分，在調(diào)節(jié)步態(tài)和姿勢方面起著重要作用[30]。既往大多研究支持PPD-DBS對FOG具有改善作用。LIU等[31]報告1例同時接受雙側(cè)PPN-DBS和雙側(cè)STN-DBS的病例，發(fā)現(xiàn)PPN-DBS可以改善FOG，且在術(shù)后1年，PPN-DBS仍能使FOG評分較基線改善50%，而STN-DBS則不能改善FOG。一項隨機(jī)雙盲研究表明，單側(cè)PPN-DBS可以改善FOG，顯著減少至少一到兩年內(nèi)的跌倒次數(shù)[32]。 MESTRE等[33]研究顯示，在單側(cè)PPN-DBS術(shù)后2年，62.5%PD患者FOG有改善，UPDRS第II部分第14項凍結(jié)的中位數(shù)較術(shù)前降低1分（P=0.028），在術(shù)后4年，仍有4名患者在FOG方面持續(xù)受益。然而，最近BOURILHON等[34]對6例PD患者的研究顯示，在2年長期隨訪中，PPN-DBS對多巴胺抵抗型FOG無明顯改善作用。關(guān)于PPN刺激頻率，大多數(shù)研究使用15～70 Hz的低頻刺激，但也有研究使用130 Hz的高頻刺激，且發(fā)現(xiàn)PPN高頻刺激也可以顯著減少FOG發(fā)生的次數(shù)和跌倒的頻率[35]。尚缺乏高頻和低頻PPN刺激之間的比較研究。目前應(yīng)用PPN-DBS治療FOG的患者數(shù)量較少，加之患者臨床特征的不同和各中心在手術(shù)方式上存在的差異，使得PPN-DBS治療FOG富有爭議。因此將來需要更大規(guī)模更長隨訪的研究來進(jìn)一步評估PPN-DBS對FOG的療效。

4 STN和SNr聯(lián)合刺激的應(yīng)用

SNr是基底節(jié)的主要輸出核之一，向中腦運(yùn)動區(qū)發(fā)出GABA能投射[36]。在PD中，SNr顯示出病理性過度活躍，進(jìn)而抑制運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)的輸出。對這個靶點的刺激旨在抑制這種過度活動[37]。CHASTAN等[38]對7例PD患者的SNr進(jìn)行高頻電刺激后，發(fā)現(xiàn)隨著患者對動態(tài)姿勢控制的增加，其軸性運(yùn)動功能也隨之改善。在單獨刺激SNr的基礎(chǔ)上，目前的研究熱點是聯(lián)合刺激STN和SNr。按照傳統(tǒng)STN-DBS植入方法，電極尖端觸點通常位于STN和SNr的尾部邊界區(qū)域，尖端觸點可以實現(xiàn)對SNr的刺激。WEISS等[39]比較了交叉電脈沖聯(lián)合刺激STN和SNr與標(biāo)準(zhǔn)STN刺激對PD患者步態(tài)障礙的作用，發(fā)現(xiàn)125 Hz的交叉電脈沖可使PD患者的FOG評分較標(biāo)準(zhǔn)STN刺激分別降低7.58分（即刻刺激時）和6.09分（3周隨訪時）。BROSIUS 等[40]報告1例單側(cè)STN和SNr交叉電脈沖改善行走的病例，該患者在接受雙側(cè)STN-DBS術(shù)后出現(xiàn)單側(cè)（左下肢）凍結(jié)，隨后左側(cè)STN-DBS采用常規(guī)刺激，右側(cè)分別采用125 Hz的交叉電脈沖聯(lián)合刺激STN和SNr，15 Hz交叉電脈沖及常規(guī)STN刺激，發(fā)現(xiàn)125 Hz交叉電脈沖使患者步行4m的時間明顯縮短（P＜0.001）。此外，VALLDEORIOLA等[41]對6例PD患者使用不同的頻率聯(lián)合刺激STN和SNr，發(fā)現(xiàn)高頻STN（126 Hz）和低頻SNr（63 Hz）聯(lián)合刺激對FOG有較好的效果。根據(jù)目前的神經(jīng)生理學(xué)和臨床研究結(jié)果，125 Hz或63 Hz 的刺激似乎對黑質(zhì)單細(xì)胞活動和抑制性突觸可塑性產(chǎn)生了一致的影響[37]。然而，目前缺乏比較高頻和低頻SNr刺激的數(shù)據(jù)，未來需要更多的研究來證實SNr刺激對FOG的療效。

5 閉環(huán)式DBS的應(yīng)用

閉環(huán)式DBS是在傳統(tǒng)DBS基礎(chǔ)上通過檢測并分析患者自身神經(jīng)電生理，對脈沖發(fā)生器進(jìn)行實時調(diào)節(jié)，以實現(xiàn)自適應(yīng)性神經(jīng)調(diào)控。閉環(huán)式DBS對PD運(yùn)動癥狀的療效已得到多項研究的證實[42-43]。FOG具有發(fā)作性的特點，研究發(fā)現(xiàn)FOG時STN β爆發(fā)持續(xù)時間較非FOG時延長，據(jù)此可將凍結(jié)與非凍結(jié)狀態(tài)區(qū)別開來，同時也為閉環(huán)式DBS治療FOG提供了神經(jīng)電生理基礎(chǔ)[44]。PETRUCCI等[45]首次在1例伴有FOG的PD患者身上使用閉環(huán)式STN-DBS治療FOG，發(fā)現(xiàn)閉環(huán)式STN-DBS在減少FOG發(fā)生上要優(yōu)于傳統(tǒng)的開環(huán)式刺激。此外，亦有研究在5例藥物難治性FOG患者上使用雙側(cè)開環(huán)式GPi-DBS改善PD癥狀，使用雙側(cè)閉環(huán)式PPNDBS改善FOG，術(shù)后6個月有3名患者的FOG發(fā)生次數(shù)減少超過40%，但與術(shù)前相比無統(tǒng)計學(xué)差異[46]。閉環(huán)式DBS治療FOG尚處于探索階段，未來需要進(jìn)一步研究使用閉環(huán)式DBS改善FOG及其他PD癥狀。

6 總結(jié)與展望

近年來，隨著DBS技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來越多的研究開始關(guān)注DBS對FOG的作用。值得注意的是，F(xiàn)OG多見于PD中晚期，在應(yīng)用DBS治療PD患者FOG時，還要兼顧對震顫、肌強(qiáng)直及運(yùn)動遲緩等癥狀的控制。STN和GPi是治療PD最常選擇的手術(shù)靶點[47]，在治療FOG方面，大多數(shù)研究在STN的基礎(chǔ)上嘗試了多種刺激參數(shù)及模式對FOG的作用。其中，常規(guī)使用的高頻刺激爭議較大，低頻刺激、變頻刺激、交叉電脈沖等新型刺激參數(shù)及模式的出現(xiàn)為使用STN全面控制PD患者的運(yùn)動癥狀帶來更廣闊的前景。相比之下，應(yīng)用GPi-DBS控制FOG的研究則較少，且結(jié)論不一。對于其他靶點，PPN-DBS對FOG的作用亦存在爭議，SNr-DBS和STN-SNr聯(lián)合刺激的相關(guān)研究則顯示出積極的效果。此外，新興的閉環(huán)式DBS在治療FOG上凸顯出可自適應(yīng)性調(diào)控的優(yōu)勢?？傊珼BS因其靶點選擇、程控模式的多樣性為FOG的治療帶來更多的選擇，為研究人員帶來更大的探索空間，但同時也為多中心統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化的臨床研究帶來了挑戰(zhàn)。未來需要進(jìn)行多中心大樣本量的隨機(jī)對照臨床研究，以明確不同靶點的DBS治療FOG的有效性和可重復(fù)性，從而為PD伴FOG患者制定更科學(xué)、合理的個體化治療方案，使其獲得更好的治療效果。