首發(fā)未治療精神分裂癥患者QTc間期延長發(fā)生情況及影響因素研究☆

曹海燕 孫凌 雷彤 焦清艷 李研哲 孫蕭蕭 王中剛 李潔

近年來精神分裂癥患者心電圖QTc間期延長的問題越來越受到重視。QTc間期延長會增加心律失常的風(fēng)險，例如室性心動過速，嚴(yán)重時可發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，如果治療不及時，可能會惡化為致命的心室顫動，甚至發(fā)生心源性猝死[1-3]。與首發(fā)精神分裂癥患者相比，慢性精神分裂癥患者出現(xiàn)血脂異常、體重增加、肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征以及合并心血管疾病或其他軀體疾病的風(fēng)險均增加。這些因素均有可能增加慢性精神分裂癥患者QTc間期延長的風(fēng)險[4]。因此對精神分裂癥患者QTc間期延長的研究具有重要價值。目前國內(nèi)外關(guān)于首發(fā)精神分裂癥患者QTc間期延長的研究很少[5-6]。本研究以首發(fā)未治療精神分裂癥患者為對象，研究其QTc間期延長的發(fā)生情況及影響因素，為精神分裂癥的治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象精神分裂癥組來自2018年11月至2020年11月在天津市安定醫(yī)院住院的首發(fā)未治療精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition, DSM-5）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次發(fā)病，既往未服用過任何抗精神病藥物，或者未接受過系統(tǒng)的抗精神病藥物治療（抗精神病藥物治療累計不超過2周），且參加本研究前至少4周未服用過任何抗精神病藥物；③年齡18～45歲，性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心肌梗塞、心力衰竭、心律失常等心臟疾??；②合并其他嚴(yán)重軀體疾??；③有酒精或藥物濫用史；④妊娠或哺乳期女性。精神分裂癥組共納入203例患者，男77例，女126例。

在社區(qū)招募健康對照組。入組標(biāo)準(zhǔn)：①無任何精神障礙，無任何精神疾病發(fā)作史及精神疾病家族史；②年齡18～45歲，性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有心肌梗塞、心力衰竭、心律失常等心臟疾?。虎诨加衅渌麌?yán)重軀體疾??；③有酒精或藥物濫用史；④妊娠或哺乳期女性。對照組共505名，男164名，女341名。

本研究經(jīng)天津市安定醫(yī)院倫理委員會審批通過，審批號為（2017）倫快審科（2017-03）。所有受試者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料和臨床資料收集 收集精神分裂癥組和對照組的一般資料，包括年齡、性別、婚姻狀況、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、血壓、吸煙史、飲酒史等。收集精神分裂癥組的臨床資料，包括病程、精神癥狀首次發(fā)生年齡、既往史、精神疾病家族史、合并軀體疾病情況、既往用藥史。由經(jīng)過培訓(xùn)的研究人員進(jìn)行收集。

1.2.2 心電圖信息采集 精神分裂癥組和對照組進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)靜息心電圖（electrocardiogram，ECG）檢查，所有受試者使用同一臺具有自動分析功能的心電圖儀。記錄心率、PR間期、QRS寬度、QT間期、QTc間期、心電圖診斷等信息。測量從QRS復(fù)合波開始到T波結(jié)束的時間，為QT間期。為校正心率對QT間期的影響，根據(jù)Bazetts公式計算QTc間期（QTc=QT/RR0.5，RR為標(biāo)準(zhǔn)化的心率值，RR=60/心率）[7]。本研究QTc間期延長標(biāo)準(zhǔn)為：男性QTc間期＞450 ms，女性QTc間期＞470 ms[8]。

1.2.3 血液學(xué)指標(biāo)檢測 精神分裂癥患者經(jīng)禁食12 h后，在早晨7-9點采集空腹靜脈血樣本。血液學(xué)檢查項目包括血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（cholesterol，CHOL）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein，LDL）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、總蛋白（total protein，TP）、白蛋白（albumin，ALB）、肌酐（creatinine，CRE）、尿素（urea，UREA）、總四碘甲狀腺原氨酸（total thyroxine 4，TT4）、游離四碘甲狀腺原氨酸（free thyroxine 4，F(xiàn)T4）、總?cè)饧谞钕僭彼幔╰otal thyroxine 3，TT3）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free thyroxine 3，F(xiàn)T3）、促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、泌乳素（prolactin，PRL）。所有血液學(xué)指標(biāo)在天津市安定醫(yī)院診斷實驗室測定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。性別、吸煙史、飲酒史等采用構(gòu)成比描述；年齡、QTc間期、血壓、FPG、血脂、甲狀腺素等資料符合正態(tài)分布，采用±s描述；首發(fā)年齡、病程、TG、UREA、CRP、PRL、TSH等資料不符合正態(tài)分布，采用M（QL，QU）描述。使用獨立樣本t檢驗比較精神分裂癥組和對照組QTc間期，χ2檢驗比較兩組QTc間期延長發(fā)生情況。采用Pearson相關(guān)或Spearman相關(guān)檢驗患者QTc間期分別與一般資料、臨床資料及血液學(xué)指標(biāo)的相關(guān)關(guān)系。采用多因素線性回歸分析患者QTc間期延長相關(guān)的因素，納入相關(guān)分析中有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)的變量為自變量。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 一般資料精神分裂癥組和對照組在年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 精神分裂癥組和對照組一般資料與心電圖數(shù)據(jù)

2.2 臨床資料及血液學(xué)指標(biāo)患者首發(fā)年齡中位數(shù) 29（23，38）歲，病程 5（2，11）年。收縮壓平均（121.97±12.63）mmHg，舒張壓（78.12±8.64）mmHg，F(xiàn)PG（5.28±1.50）mmol/L，CHOL（4.53±0.99）mmol/L，TG 0.96（0.63，1.34）mmol/L，HDL（1.31±0.31）mmol/L，LDL（2.64±0.90）mmol/L，TP（67.36±5.28）g/L，ALB（42.74±3.17）g/L，CRE（64.26±16.59）μmol/L，UREA 3.60（3.00，4.40）mmol/L，CRP 0.76（0.18，1.94）mg/L，PRL 699.20（296.55，1225.50）mIU/L，TSH 1.77（1.13，2.75）μIU/mL，TT3（1.73±0.32）nmol/L，TT4（104.51±21.08）nmol/L。

2.3 心電圖數(shù)據(jù)分析

2.3.1 心率和QTc間期 精神分裂癥組心率較對照組快（t=4.049，P＜0.001），QTc間期較對照組長（t=2.363，P=0.018）。見表1。男性患者QTc間期為（419.64±25.60）ms，女性患者QTc間期為（427.35±21.89）ms，女性患者QTc間期較男性患者長（t=2.282，P=0.024）。

2.3.2 QTc間期延長發(fā)生情況 精神分裂癥組12例（5.91%）發(fā)生QTc間期延長，對照組12名（2.38%）發(fā)生，精神分裂癥組QTc間期延長發(fā)生率較對照組高（χ2=5.525，P=0.019）。男性精神分裂癥患者QTc間期延長發(fā)生率較男性對照組高（11.69%vs.3.66%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.788，P=0.016）；女性患者與女性對照差異無統(tǒng)計學(xué)意義（2.38%vs.1.76%，P＞0.05）。

2.4 精神分裂癥患者QTc間期相關(guān)分析QTc間期與性別（r=0.159，P=0.024）、年齡（r=0.235，P=0.001）、BMI（r=0.145，P=0.039）、首 發(fā)年齡（r=0.148，P=0.036）、病程（r=0.138，P=0.049）、FPG（r=0.168，P=0.017）、TG（r=0.183，P=0.009）、LDL（r=0.192，P=0.006）存在統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。QTc間期與吸煙史、飲酒史、精神疾病家族史、收縮壓、舒張壓、CHOL、HDL、TP、ALB、TSH、TT3、TT4、CRP等相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 多因素線性回歸分析多因素線性回歸分析顯示精神分裂癥患者QTc間期與FPG正關(guān)聯(lián)（β=0.163，P=0.025），與性別、年齡、BMI、TG、LDL、首發(fā)年齡關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 精神分裂癥患者QTc間期影響因素線性回歸分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)未治療精神分裂癥患者QTc間期較健康對照長，QTc間期延長發(fā)生率較健康對照高，QTc間期延長可能是精神分裂癥的生物學(xué)特征性表現(xiàn)之一?？崭寡歉呖赡芘c精神分裂癥患者QTc間期延長存在關(guān)聯(lián)。

QT間期延長是常見的心肌電紊亂之一，QTc是根據(jù)基礎(chǔ)心率將QT間期進(jìn)行校正，QTc間期的變化對臨床心電圖診斷具有重要意義，其延長可能提示易感個體出現(xiàn)嚴(yán)重室性心律失常[9]。QTc間期延長也是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（TdP）的最佳預(yù)測指標(biāo)[10]。目前國內(nèi)外以首發(fā)未治療精神分裂癥患者為研究對象進(jìn)行的QTc間期相關(guān)研究很少。本研究對首發(fā)未治療精神分裂癥患者QTc間期進(jìn)行研究，研究結(jié)果與目前國外僅有的兩項同類研究[3,11]結(jié)論類似。2019年丹麥研究，收集診斷為精神分裂癥后首次進(jìn)行心電圖檢查的患者4486例，并收集性別和年齡匹配的健康對照組，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的心率較對照組高，QTc間期較對照組長，精神分裂癥患者QTc間期延長發(fā)生率較對照組高[3]。日本的研究也發(fā)現(xiàn)，無論采用何種方法計算校正QTc間期，首發(fā)未治療精神分裂癥患者QTc間期較對照組長，心率較對照組快[11]，該研究認(rèn)為QTc間期延長可能是精神分裂癥的生物學(xué)特征表現(xiàn)。

QTc間期長短和心率快慢受到自主神經(jīng)功能的影響[12]。有研究表明[13]，與性別和年齡匹配的健康對照組相比，首發(fā)未服藥的精神分裂癥患者QT間期變異性明顯增加，RR間期變異性明顯降低，而QT間期變異性和RR間期變異性的改變可以反映心臟自主神經(jīng)功能受損，而這一改變被認(rèn)為是發(fā)生心室復(fù)極異常的風(fēng)險基礎(chǔ)，增加了QTc間期延長、猝死和其他心律失常發(fā)生的風(fēng)險。而且該研究的數(shù)據(jù)還表明，首發(fā)未服藥的精神分裂癥患者QT間期改變和RR間期改變與抗精神病藥物使用無明顯關(guān)聯(lián)[13]。因此未接受抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者存在QTc間期延長和心率增快可能是精神分裂癥患者的自主神經(jīng)功能受損所致。增高的心率也可能與精神分裂癥患者代謝變化有關(guān)，例如體重增加、肥胖、糖耐量減低、胰島素抵抗等。同時，增高的心率也可能與精神分裂癥患者精神癥狀有關(guān)[14-15]。

本研究發(fā)現(xiàn)女性精神分裂癥患者較男性患者QTc間期長，這一點與目前的大多數(shù)研究結(jié)果一致[16-17]。本研究還發(fā)現(xiàn)男性精神分裂癥患者QTc間期延長發(fā)生率較男性對照組高，而女性精神分裂癥患者QTc間期延長發(fā)生率與女性對照組比較無明顯差異。分析原因可能與本研究選用的QTc間期延長臨界值較高有關(guān)。既往研究采用的QTc間期臨界值從420 ms到480 ms不等[3,16,18]，也有研究不區(qū)分性別，男女患者QTc間期延長臨界值采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[19]。本研究采用的QTc間期延長標(biāo)準(zhǔn)為：男性＞450 ms，女性＞470 ms[8]。不同研究采用的 QTc間期延長臨界值不同，研究結(jié)果可能也會有所不同。

本研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PG可能是首發(fā)未治療精神分裂癥患者QTc間期延長的危險因素。目前尚未見關(guān)于首發(fā)未治療精神分裂癥QTc間期與FPG關(guān)系的研究報道，關(guān)于血糖水平和QTc間期關(guān)系的研究多是以糖尿病患者為研究對象。我國糖尿病患者的橫斷面調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者中QTc間期與FPG呈正相關(guān)，高血糖是2型糖尿病患者QTc間期延長的獨立危險因素[20]。越來越多的研究表明，糖尿病患者存在的高血糖可以導(dǎo)致復(fù)極延遲，出現(xiàn)QTc間期延長[21]。而韓國關(guān)于健康成年人的橫斷面調(diào)查研究也表明，QTc間期與FPG水平呈正相關(guān)[22]。FPG升高可能會導(dǎo)致胰島素抵抗，而胰島素增加會導(dǎo)致鉀離子減少，可能會造成QTc間期延長[23]。我國研究也表明，糖代謝異常與首發(fā)未治療精神分裂癥患者心率變異性降低密切相關(guān)，血糖指標(biāo)（FPG和餐后2 h血糖）與心臟自主神經(jīng)功能受損呈正相關(guān)[24]。因此高血糖促進(jìn)QTc間期延長的作用，可能在精神分裂癥患者中也存在。

本研究是國內(nèi)首項針對首發(fā)未治療精神分裂癥患者QTc間期的研究，并設(shè)立了性別和年齡匹配的健康對照組，研究了首發(fā)未治療精神分裂癥患者QTc間期延長的發(fā)生情況及影響因素。但也存在不足之處，本研究為一項橫斷面研究，難以做出因果推斷，同時樣本量偏小，還需要更多的研究進(jìn)一步驗證。

綜上所述，首發(fā)未治療精神分裂癥患者QTc間期較健康人群長，QTc間期延長發(fā)生率較健康人群高，QTc間期延長可能是精神分裂癥的生物學(xué)特征表現(xiàn)之一。FPG可能與精神分裂癥患者QTc間期延長相關(guān)聯(lián)。

致謝：感謝所有參與本研究的精神分裂癥患者、健康對照以及研究人員。