鼻-眶-腦米根霉菌病1例☆

羅秋雁 楊婕 陳偉棟 周鴻雁 馮慧宇 陳玲 馮黎

鼻竇部真菌感染是顱內(nèi)真菌感染不可忽視的病因之一，且往往預(yù)后較差[1-2]。其中，米根霉是一種來源于鼻竇部感染的罕見真菌，由于其親血管性而易導(dǎo)致快速進(jìn)展的嚴(yán)重缺血性腦梗死。其癥狀難以與普通腦梗死相鑒別，而由于病因的罕見性易被忽視從而影響及時(shí)診療。1969年CHAMPION等[3]提出將此類霉菌同時(shí)侵襲鼻竇、眼部及顱內(nèi)的感染單獨(dú)命名為鼻-眶-腦霉菌?。╮hino-orbital-cerebral mycosis，ROCM）以突出其高致死率及致殘率。2021年7月本科收治1例疑似雙側(cè)大腦前動(dòng)脈供血區(qū)腦梗死的鼻-眶-腦米根霉菌病患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者，男，64歲，因“反復(fù)頭痛8個(gè)月，左眼眼瞼下垂伴視力下降3 d”于2021年7月22日入院?；颊呷朐呵?個(gè)月反復(fù)出現(xiàn)雙側(cè)額部、左側(cè)顳頂部頭痛，伴雙側(cè)鼻塞及嗅覺減退，入院前3 d出現(xiàn)左眼眼瞼下垂伴視力下降，就診于我院耳鼻喉科。查體神志清楚，精神疲憊，左眼無光感，瞳孔直徑4 mm，直接及間接對(duì)光反射消失，右眼正常。耳鼻喉科以“眶尖綜合征”收入院擬行手術(shù)治療。既往有2型糖尿病及鼻竇炎病史。

入院后查隨機(jī)血糖17 mmol/L（正常值≤11.1 mmol/L），堿剩余（base excess，BE）-18 mmol/L（正常值-3～+3 mmol/L），尿糖（4+），尿酮（3+），考慮患者存在糖尿病酮癥酸中毒，予降血糖等對(duì)癥處理。入院當(dāng)天頭部CT（圖1A）示雙側(cè)額葉眶回低密度影，未除外感染性病變。第3天患者出現(xiàn)昏睡，復(fù)查頭頸CT（圖1B～G）見雙側(cè)額葉腦梗死及多發(fā)腦動(dòng)脈狹窄，隨后患者意識(shí)障礙進(jìn)展至淺昏迷，第6天轉(zhuǎn)入神經(jīng)科ICU。

圖1 頭部CT 入院時(shí)頭部CT（A）見雙側(cè)額葉眶回低密度影，腦梗死和感染性病變相鑒別。入院第3天頭部CTP（B～G）見雙側(cè)額葉直回、眶回及左側(cè)額葉額上回、扣帶回片狀密度減低區(qū)，CTP局部灌注減低，考慮梗死可能。

查體：全身皮膚見花斑紋，皮溫正常，左側(cè)鼻粘膜可見黑痂延伸至鼻腔外。中昏迷，格拉斯哥評(píng)分5分（睜眼反應(yīng)1分，言語反應(yīng)1分，肢體運(yùn)動(dòng)3分）。雙眼明顯球結(jié)膜水腫，左側(cè)眼球固定、突出，雙側(cè)瞳孔不等大，左側(cè)6 mm，右側(cè)3 mm，左側(cè)瞳孔直接與間接對(duì)光反射均消失，右側(cè)正常。右側(cè)壓眶刺激有痛苦表情，痛刺激時(shí)左側(cè)皺額、皺眉較差。四肢肌張力正常，刺痛見右下肢有屈曲，余肢體均未見活動(dòng)。感覺查體不能配合。雙側(cè)除跟腱反射外余生理反射均消失。雙側(cè)Babinski征陽(yáng)性。頸項(xiàng)強(qiáng)直，頦胸距4橫指，Kernig征陽(yáng)性。

入院第6天行腰穿留取腦脊液及靜脈血送檢宏基因組二代測(cè)序（next-generation sequencing, NGS），結(jié)果均回報(bào)“米根霉（腦脊液序列數(shù)5497，靜脈血序列數(shù)46），考慮顱內(nèi)米根霉感染，入院第8天開始靜脈應(yīng)用“兩性霉素B脂質(zhì)體（liposomal amphotericin B, L-AMB）200 mg 每天1次?？ú磧舴?0 mg 每天1次（首劑70 mg）”。入院第13天送檢鼻拭子NGS，結(jié)果回報(bào)“米根霉（序列數(shù)440）”。第14天（2021年8月4日）顱腦MR提示雙側(cè)額頂枕葉、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、胼胝體多發(fā)新近腦梗死（圖2 A1～A3）。入院第15天開始鞘注L-AMB（第1天0.1 mg，第3天0.2 mg，第5天起0.5 mg 隔日1次）。因癥狀改善仍不明顯，調(diào)整卡泊凈芬為泊沙康唑300 mg。檢驗(yàn)科、耳鼻喉科會(huì)診后，為明確病因于入院第20天行鼻內(nèi)鏡檢查見“鼻中隔雙側(cè)膿性分泌物、偽膜及纖維素樣滲出”，取樣活檢組織病理找到大量真菌菌絲，形似毛霉目菌絲（圖3）。入院第24天（2021年8月24日）復(fù)查顱腦MR提示腦梗死病灶較前進(jìn)展（圖2 B1～B3）。綜合臨床表現(xiàn)及各項(xiàng)輔助檢查，考慮診斷“鼻-眶-腦米根霉菌感染合并大腦前動(dòng)脈閉塞、多發(fā)腦梗死”，于入院第28天經(jīng)鼻內(nèi)鏡行雙側(cè)鼻竇顱底壞死組織清除術(shù)，術(shù)后抗真菌方案為“靜脈應(yīng)用L-AMB 200 mg 每日1次、泊沙康唑300 mg 每日1次及鞘內(nèi)注射兩性霉素B 0.5 mg 隔日1次”，患者意識(shí)由中昏迷轉(zhuǎn)至淺昏迷。入院第45天復(fù)查腦脊液NGS回報(bào)“米根霉（序列數(shù)444）”，靜脈L-AMB加量至250 mg。入院第51天（2021年9月9日）顱腦MRI提示腦梗死面積較前擴(kuò)大，新出現(xiàn)大腦中動(dòng)脈狹窄，同時(shí)少量腦室出血（圖2 C1-C3）。予脫水、降顱壓等治療，期間患者有自主睜眼，無意識(shí)內(nèi)容。隨后患者反復(fù)出現(xiàn)心率、血壓不穩(wěn)及出凝血異常，影像學(xué)提示顱內(nèi)感染病灶蔓延，伴感染性休克，予積極抗感染、糾正內(nèi)環(huán)境等治療。入院第69天患者生命體征無法維持，宣告臨床死亡。

圖3 鼻腔活檢組織病理 左圖取樣左側(cè)篩竇新生物，為鼻息肉，間質(zhì)漿細(xì)胞浸潤(rùn)（HE染色，100×）；右圖取樣鼻中隔左側(cè)后端組織，送檢組織內(nèi)見真菌結(jié)構(gòu)（紅色箭頭標(biāo)示），形態(tài)考慮毛霉菌可能，伴中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)（HE染色，100×）。

2 討論

ROCM作為臨床上罕見的真菌感染性疾病，死亡率極高，易發(fā)生于有糖尿病、器官移植后、腫瘤、長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等基礎(chǔ)病史的患者。其病原體常為侵襲性較強(qiáng)的毛霉與曲霉，其中，米根霉屬于毛霉菌家族[4-5]。多數(shù)研究認(rèn)為該疾病初期癥狀并不典型，主要是鼻痛、頭痛、發(fā)燒、視力下降等。鼻腔內(nèi)黑色焦痂是具高度提示性的ROCM特征性粘膜病變[6]，但不具有普遍性，易發(fā)生漏診。另一項(xiàng)回顧性研究中[7]則揭示了約10% ROCM患者可出現(xiàn)腦卒中，且頭顱CT特征性地出現(xiàn)額葉、頂葉或基底節(jié)區(qū)低密度影。

目前認(rèn)為ROCM有3種由鼻竇侵襲至顱內(nèi)的感染途徑[8]：①顱底骨質(zhì)破壞直接侵入；②血管周圍蔓延穿過篩骨篩板至額葉或穿過眶尖至海綿竇；③來自動(dòng)脈壁浸潤(rùn)的血行播散導(dǎo)致閉塞性下游缺血性損傷和/或膿腫。臨床上ROCM直接累及骨質(zhì)并造成破壞較少見[9]。毛霉菌最大的特點(diǎn)是其對(duì)血管的親和性，它會(huì)優(yōu)先侵入動(dòng)脈壁，在內(nèi)彈力膜層繁殖，使彈力膜與中層分離，對(duì)內(nèi)膜造成嚴(yán)重破壞，形成梗死或出血；也可形成化膿性動(dòng)脈炎，進(jìn)而引起真菌性腦梗死[5]。此外，因毛霉菌具有酮還原酶，可在酸中毒、高糖環(huán)境中更好地生長(zhǎng)，高滲性代謝性酸中毒可導(dǎo)致患者血管內(nèi)皮功能可出現(xiàn)障礙，真菌菌絲侵入周圍血管系統(tǒng)引起血栓形成，導(dǎo)致下級(jí)組織梗死和壞死[10]。當(dāng)毛霉菌侵入顱內(nèi)后，常常發(fā)生不斷蔓延的腦梗死，可累及多個(gè)腦葉，即使給予規(guī)范完整的治療，預(yù)后仍常不佳。

本例患者最初癥狀為眶尖處腦神經(jīng)（左側(cè)視神經(jīng)、動(dòng)眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)及外展神經(jīng)）受累表現(xiàn)，隨后發(fā)現(xiàn)雙側(cè)大腦前動(dòng)脈供血區(qū)梗死灶，鑒于患者有糖尿病，存在腦梗死風(fēng)險(xiǎn)因素，原發(fā)性腦梗死不能排除。但結(jié)合患者鼻竇炎、糖尿病病史，送檢腦脊液、血液、鼻拭子NGS及鼻部組織活檢均提示米根霉，最終考慮為真菌感染繼發(fā)腦梗死，即ROCM。該患者影像未見顱底骨質(zhì)破壞，考慮感染過程為左側(cè)鼻竇部米根霉通過血管周圍蔓延穿過眶尖至海綿竇途徑，與其以眶尖綜合征起病的病程相符。隨后米根霉侵入雙側(cè)大腦前動(dòng)脈，導(dǎo)致雙側(cè)額葉梗死，但也不排除患者雙側(cè)大腦前動(dòng)脈存在共干且左側(cè)為優(yōu)勢(shì)側(cè)的可能。病程后期米根霉進(jìn)一步蔓延至雙側(cè)大腦中動(dòng)脈等顱內(nèi)血管致多發(fā)血管狹窄及梗死。

在多數(shù)ROCM研究中，累及顱腦的米根霉感染往往結(jié)局最差，多為迅速死亡或使用多種方案聯(lián)合但致死率仍達(dá)65%～80%[11]，因此對(duì)于ROCM，目前最重要的是能夠在易感人群中盡早地識(shí)別出ROCM并及時(shí)給予聯(lián)合外科切除在內(nèi)的積極治療。對(duì)于有全身性疾病如糖尿病、惡性腫瘤、長(zhǎng)期激素使用史等基礎(chǔ)疾病的患者，當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱、鼻部或眼部癥狀尤其在鼻腔內(nèi)發(fā)現(xiàn)黑色焦痂時(shí)，如若合并出現(xiàn)大腦前動(dòng)脈供血區(qū)梗死體征或頭顱影像學(xué)提示梗死灶，必須考慮本病的可能，及時(shí)送檢相關(guān)病原學(xué)明確診斷并盡早啟動(dòng)針對(duì)性治療。