干燥綜合征伴間質(zhì)性膀胱炎的診治研究進(jìn)展

汪遠(yuǎn)莉 鐘揚(yáng) 李涯松*

作者單位： 310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（汪遠(yuǎn)莉 鐘揚(yáng)）310014 浙江省人民醫(yī)院（杭州醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院）（李涯松）

干燥綜合征（Sjogren syndrome，SS）是一種主要侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺為主的慢性自身免疫性疾病，屬于彌漫性結(jié)締組織病范疇，口干、眼干是其主要臨床表現(xiàn)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，SS 在我國(guó)的患病率約為0.33%～0.77%［1］，其發(fā)病具有明顯的性別差異，多發(fā)于中年女性，男女比約為1 ∶9～1 ∶20［2］。SS 在疾病發(fā)展過(guò)程中可能累及其他腺外器官，甚至可引起肺、腎、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等多臟器多系統(tǒng)損害，亦可累及膀胱，表現(xiàn)為間質(zhì)性膀胱炎（interstitial cystitis，IC）。IC 又稱膀胱疼痛綜合征（bladder pain syndrome，BPS），主要臨床表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛、夜尿增多，骨盆或下腹部疼痛，排尿后疼痛可緩解。該病好發(fā)于女性，女性發(fā)病率大約為男性的5 倍，甚至更高［3］。由于SS 大多發(fā)病緩慢，癥狀隱匿，其伴發(fā)IC 常有誤診為原發(fā)IC 而延誤診治，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和預(yù)后，因此本文就SS 伴發(fā)IC 的診治研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

目前SS 伴發(fā)IC 的發(fā)病機(jī)制尚不明確。流行病學(xué)研究［4］表明，IC 可能涉及自身免疫，許多自身免疫性疾病，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、SS 和炎癥性腸病經(jīng)常在IC 患者中被觀察到，這說(shuō)明該疾病可能存在自身免疫異常。通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)其機(jī)制可能與抗III 型毒蕈樣乙酰膽堿受體（acetylcholine muscarinic type 3 receptor，M3R）抗體、抗Ro/SS-A 抗體和抗La/SS-B 抗體、HLA-DR 異常表達(dá)、Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）高表達(dá)、腫瘤壞死因子α（TNF-α）過(guò)表達(dá)、白細(xì)胞介素-17（IL-17）等有關(guān)。

1.1 抗M3R 抗體與SS/IC 的關(guān)系 M3R 是乙酰膽堿調(diào)節(jié)外分泌腺分泌功能的特異度受體，在外分泌腺生理病理過(guò)程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。乙酰膽堿與腺泡表面M3R 結(jié)合，激活第二信使肌醇1，4，5-三磷酸酯（IP3）產(chǎn)生且擴(kuò)散，并與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3 受體結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放，使鈣離子濃度升高，激活氯離子通道，誘導(dǎo)唾液分泌，隨著鈣離子濃度的增加，一種涉及唾液分泌的主要水轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-水通道蛋白5（AQP5）向質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)，從而加快水在細(xì)胞膜上的運(yùn)輸。實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明SS 患者體內(nèi)存在抗M3R 抗體［5］，且該抗體通過(guò)與唾液腺腺泡細(xì)胞結(jié)合可以抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放，進(jìn)而抑制AQP5 的轉(zhuǎn)運(yùn)［6］，導(dǎo)致唾液腺分泌功能障礙。另外，M3R 是逼尿肌收縮的重要受體，有研究發(fā)現(xiàn)提取SS 患者體內(nèi)抗M3R 的IgG 抗體，將IgG 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到小鼠體內(nèi)可誘導(dǎo)小鼠膀胱逼尿肌收縮［7］，該發(fā)現(xiàn)提示SS 的逼尿肌過(guò)度活動(dòng)可能是一種抗M3R 抗體介導(dǎo)的自主神經(jīng)功能紊亂。同時(shí)，抗M3R 抗體還能促使促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)逼尿肌細(xì)胞吸引肥大細(xì)胞，引起局部聚集，肥大細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素6、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等介質(zhì)具有血管活性、致痛性、促炎性，可進(jìn)一步導(dǎo)致IC 的發(fā)生。由此猜測(cè)SS 患者體內(nèi)的抗M3R 抗體通過(guò)誘導(dǎo)膀胱逼尿肌的過(guò)度活動(dòng)，以及促進(jìn)炎性介質(zhì)分泌釋放導(dǎo)致IC的發(fā)生，抗M3R 抗體是SS 伴發(fā)IC 發(fā)病的重要橋梁作用。

1.2 抗Ro/SS-A 抗體和抗La/SS-B 抗體與SS/IC 的關(guān)系 抗Ro/SS-A抗體和抗La/SS-B抗體是診斷SS的標(biāo)志性抗體，與疾病的活動(dòng)度有一定相關(guān)性。其中抗Ro/SS-A 抗體包括抗Ro52和抗Ro60 兩種自身抗體，且抗Ro52 抗體特異度高于抗Ro60抗體和抗SSB 抗體［8］。研究發(fā)現(xiàn)［9］抗Ro/SS-A 抗體陽(yáng)性的SS患者的唾液流率明顯低于抗Ro/SS-A 抗體陰性的患者，這提示抗Ro/SS-A 抗體可能介導(dǎo)唾液腺的功能障礙，具體過(guò)程可能是由于自身抗體沉積于唾液腺，通過(guò)激活先天免疫，促使促炎細(xì)胞因子的上調(diào)來(lái)幫助抗體介導(dǎo)唾液腺功能障礙［10］。此外，抗Ro52 抗體可減少淚液產(chǎn)生，有研究［11］發(fā)現(xiàn)抗Ro52 抗體僅在雌性小鼠中減少淚液產(chǎn)生，淚腺內(nèi)的抗體沉積似乎是引起淚腺功能障礙的原因，該結(jié)果提示女性淚腺更容易受到免疫介導(dǎo)的損傷?？筍SB 抗體很少見(jiàn)，通常與抗SSA 抗體共存。有研究［12］結(jié)果顯示在確診為原發(fā)性SS 的組中，有88%的患者發(fā)現(xiàn)了抗SSA 抗體，49%患者發(fā)現(xiàn)了抗SSB 抗體，且抗SSB 抗體很少單獨(dú)出現(xiàn)在患者中，該結(jié)果提示抗SSA 抗體是對(duì)SS 診斷有價(jià)值的抗體，且在SS 中，抗SSA 和SSB 抗體之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。另外，有研究發(fā)現(xiàn)［13］有12.7%的IC 患者抗Ro/SS-A 和（或）抗La/SS-B 抗體陽(yáng)性，而在健康人群中不到1%。由于關(guān)于抗Ro/SS-A 抗體和抗La/SS-B 抗體與IC 間聯(lián)系的報(bào)道不多，筆者根據(jù)已有報(bào)道提出假設(shè)：抗Ro/SS-A 抗體和抗La/SS-B 抗體在IC 的發(fā)病中發(fā)揮一定作用，是SS 伴發(fā)IC 發(fā)生的載體，可能參與了SS 繼發(fā)IC 發(fā)病的過(guò)程。

1.3 HLA-DR 異常表達(dá)與SS/IC 的關(guān)系 人類主要組織相容性抗原即人白細(xì)胞抗原（HLA），編碼HLA 的基因群稱作HLA復(fù)合體，該復(fù)合體一般有HLA-Ⅰ、HLA-Ⅱ、HLA-Ⅲ3 個(gè)基因區(qū)，其中Ⅱ類主要負(fù)責(zé)免疫功能，HLA-DR 是經(jīng)典的Ⅱ類基因，主要存在于B 淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及被激活的內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞膜上，它可以識(shí)別并結(jié)合抗原或自身抗原刺激T 細(xì)胞活化，進(jìn)而誘發(fā)自身免疫反應(yīng)。一項(xiàng)meta 分析研究結(jié)果顯示HLA-DRB1*03 ∶01 是SS 的危險(xiǎn)因素之一，與SS 的易感性有關(guān)［14］。在IC 患者中，有研究發(fā)現(xiàn)膀胱上皮細(xì)胞存在HLA-DR 的過(guò)表達(dá)，這種異常表達(dá)可以直接表現(xiàn)為自身抗原的出現(xiàn)，從而誘導(dǎo)Th 細(xì)胞的激活，引起自身免疫反應(yīng)，以致出現(xiàn)自身膀胱移行上皮的損傷。SS 和IC 患者發(fā)病都與HLADR 有關(guān)，在自身免疫方面存在相同的特征，但具體關(guān)聯(lián)機(jī)制尚不清楚，還需要開(kāi)展進(jìn)一步研究。

1.4 TLR4 高表達(dá)與SS/IC 的關(guān)系 TLR4 隸屬于Toll 樣受體家族，分布廣泛，在具有宿主防御功能的細(xì)胞（如內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等）上高表達(dá)，可識(shí)別病原微生物進(jìn)化中的保守分子，如脂多糖（LPS）、肽聚糖、酵母多糖及微生物的核酸。TLR4 的信號(hào)傳導(dǎo)途徑主要包括兩條：一條為髓樣分化因子（MyD88）依賴性途徑導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，另一條為與刺激β 干擾素（IFN-β）和樹(shù)突狀細(xì)胞成熟相關(guān)的MyD88非依賴性途徑，兩種信號(hào)通路通過(guò)不同形式激活NF-κB，引起促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生［15］。有研究［16］表明TLR4 在SS 患者外周血單核細(xì)胞上的表達(dá)明顯高于健康人群，該結(jié)果提示其與SS 的發(fā)病存在一定的關(guān)聯(lián)。此外，TLR4 介導(dǎo)的LPS 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路最終促使多種炎癥因子的產(chǎn)生，如TNF-α、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）等，其中TNF-α 可激活巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞，促進(jìn)一氧化氮（NO）、前列腺素和血小板激活因子的產(chǎn)生，而這些炎癥因子又可相互作用，從而進(jìn)一步引發(fā)炎性介質(zhì)釋放過(guò)度，加速SS 的發(fā)生。此外，TLR4 激活改變是疼痛致敏的關(guān)鍵因素。一項(xiàng)以IC 樣轉(zhuǎn)基因自身免疫性膀胱炎模型（URO-OVA）為基礎(chǔ)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［17］通過(guò)UROOVA 小鼠誘導(dǎo)膀胱炎后的研究，發(fā)現(xiàn)使用TLR4 選擇拮抗劑治療的小鼠的膀胱傷害感受明顯降低，同時(shí)，經(jīng)拮抗劑處理URO-OVA 小鼠脾細(xì)胞在體外用LPS（TLR4 激動(dòng)劑）刺激時(shí)，其產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子（IL-6、TNF-α）水平也顯著下降。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示TLR4 的存在可能介導(dǎo)疾病的炎癥反應(yīng)，并參與了膀胱炎疼痛的發(fā)生，甚至加重疼痛反應(yīng)。因此，SS 患者的TLR4 高表達(dá)有誘導(dǎo)IC 發(fā)生以及加重IC 發(fā)展的可能。

1.5 其他 除上述可能因素外，還有研究［18］發(fā)現(xiàn)TNF-α 過(guò)表達(dá)可促進(jìn)炎癥發(fā)生和排尿功能障礙，而在SS 患者唾液腺中TNF-α 水平明顯增高［19］，提示TNF-α 過(guò)表達(dá)也可能介導(dǎo)SS 伴發(fā)IC 的發(fā)生。IL-17 主要是由Th17 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，研究［20］發(fā)現(xiàn)IL-17 可能通過(guò)NF-κB 信號(hào)傳導(dǎo)途徑損害唾液腺腺泡屏障的完整性，從而導(dǎo)致唾液腺功能障礙，引發(fā)SS 發(fā)生。另有研究［21］結(jié)果表明在透明質(zhì)酸誘導(dǎo)的IC 大鼠模型中，膀胱組織中由誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）催化產(chǎn)生的內(nèi)源性一氧化氮（NO）水平明顯增加，而通過(guò)拮抗IL-17作用，可明顯使iNOS 表達(dá)下調(diào)，減少NO 合成釋放，同時(shí)還可改善模型大鼠的尿頻及疼痛癥狀，提示IL-17 可能在IC 發(fā)展中有重要作用。

2 診斷

SS 伴發(fā)IC 的診斷目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于SS 的診斷目前臨床常用的是2012 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）分類診斷標(biāo)準(zhǔn)［22］。由于IC 無(wú)特異度臨床表現(xiàn)，缺乏臨床診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，目前其診斷多為一種排除性的診斷。1987 年美國(guó)國(guó)立糖尿病、代謝疾病、腎臟病研究所（NIDDK）制定一套IC 的診斷依據(jù)，但由于其規(guī)定過(guò)于嚴(yán)格，主要用于科學(xué)研究，在臨床使用過(guò)程中漏診率高。2010 年國(guó)際尿失禁咨詢委員會(huì)（ICI）提出了IC/BPS 診斷標(biāo)準(zhǔn)：膀胱疼痛，同時(shí)伴有至少一種其他尿路癥狀（尿頻、尿急等），在排除其他因素后，可診斷為IC/BPS［23］。目前臨床常用的是2011 年美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)（AUA）指南［24］和2016 年加拿大泌尿外科學(xué)會(huì)（CUA）指南［25］，其大多基于臨床癥狀和病因排除，同時(shí)結(jié)合相關(guān)檢查來(lái)幫助診斷。

在臨床上，對(duì)于SS 伴發(fā)IC 的診斷要求滿足兩個(gè)條件：第一是要分別符合SS、IC 的診斷；第二是在符合診斷的同時(shí)要排除尿路感染、尿路器質(zhì)性疾病等其他因素，最終才能診斷為SS 伴發(fā)IC。

3 治療

對(duì)于SS 伴發(fā)IC 的治療以緩解癥狀、改善預(yù)后，提升患者生活質(zhì)量為主要目的，根據(jù)疾病活動(dòng)度以及臟器受累情況進(jìn)行評(píng)估治療。SS 伴發(fā)IC 的治療策略主要針對(duì)SS 基礎(chǔ)病的控制和IC 癥狀改善兩方面進(jìn)行。

SS 伴發(fā)IC 臨床常用治療藥物是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑。糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕免疫性疾病中應(yīng)用廣泛，有強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用，其在疾病活動(dòng)期治療常?？梢垣@得良好療效，治療劑量需要根據(jù)全身及間質(zhì)性膀胱炎的疾病活動(dòng)程度進(jìn)行個(gè)性化選擇。免疫抑制劑有助于糖皮質(zhì)激素減量并增加療效，在病情較重或糖皮質(zhì)激素減停困難患者可以進(jìn)行聯(lián)合治療，臨床常用的有甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、環(huán)孢素等。有文獻(xiàn)報(bào)道使用硫唑嘌呤效果不佳但小劑量環(huán)孢素1～1.5 mg·（kg·d）使病情緩解的病例［26］。有SS 伴發(fā)IC 病例文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［27］發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素對(duì)增加膀胱容量和減輕腹痛或改善尿路癥狀兩種情況均有效，相比之下，硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺治療尿路癥狀效果不佳。另有報(bào)道［28］提出應(yīng)用他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可成功治療SS 伴發(fā)IC，同時(shí)總結(jié)發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑的使用對(duì)于SS 伴發(fā)IC 的治療有很不錯(cuò)的反應(yīng)，患者的病情能得到較好的改善。

SS 伴發(fā)IC 早期藥物治療?？色@得良好效果，對(duì)于長(zhǎng)病程IC，膀胱、尿路已經(jīng)出現(xiàn)不可逆器質(zhì)病變，或藥物治療無(wú)效，IC 癥狀控制不佳的患者，臨床上可考慮針對(duì)IC 采取膀胱水?dāng)U張、藥物灌注甚至經(jīng)尿道消融/化膿、膀胱切除、替代、尿分流等外科治療手段。其中水?dāng)U張、藥物灌注作為原發(fā)性IC 的一線治療方式，已有較多文獻(xiàn)報(bào)道其有效性［29］。另外，對(duì)于一些膀胱固定容量較小的難治性患者，有研究［30］表明外科治療手段可以有效減輕其排尿刺激癥狀。

4 結(jié)論與展望

綜上所述，SS 伴發(fā)IC 相關(guān)研究較少，缺乏發(fā)病率流行病學(xué)資料和發(fā)病機(jī)制及臨床診療研究?；谟邢薜奈墨I(xiàn)報(bào)道，并結(jié)合筆者跟師臨床實(shí)踐體會(huì)認(rèn)為：（1）SS 伴發(fā)IC 的診斷需要風(fēng)濕免疫科和泌尿科等多學(xué)科聯(lián)合，尤其重視IC 的自身抗體檢測(cè)是早期診斷的關(guān)鍵；（2）糖皮質(zhì)激素等免疫抑制的早期應(yīng)用常?？梢垣@得良好效果，是治療及改善預(yù)后的關(guān)鍵；（3）SS 伴發(fā)IC 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，積極開(kāi)展機(jī)制探討及臨床研究，可望能有效推動(dòng)SS 伴發(fā)IC 的規(guī)范化診治進(jìn)程。