高精度經(jīng)顱直流電刺激治療注意缺陷多動(dòng)障礙患者的臨床研究

王逸超 劉珺 謝洪靜 張韜 張震 吳月靜 羅伏鋼*

注意缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）的核心認(rèn)知缺陷是執(zhí)行功能的損傷。執(zhí)行功能位于背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）［1］，其參與執(zhí)行功能、調(diào)節(jié)注意力的持續(xù)和解決問題的能力，同時(shí)也對(duì)抑制控制有很大的影響。經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）通過微弱電流刺激相應(yīng)的大腦皮質(zhì)來調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性和自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)，從而改善相應(yīng)腦區(qū)的功能異常［2］。但傳統(tǒng)的tDCS 刺激，因?yàn)樗鼤?huì)在廣泛大腦區(qū)域引起電流的彌散分布，這就造成了tDCS 刺激定位的不精準(zhǔn)。而新型的高精度經(jīng)顱直流電刺激（High-Definition tDCS，HD-tDCS）近年來被提出用于解決傳統(tǒng)tDCS 不夠精確的問題，HD-tDCS 刺激電流被限制在電極下方的區(qū)域，并且對(duì)非目標(biāo)區(qū)域的刺激保持在最低限度。故本研究選擇HD-tDCS 作用左側(cè)DLPFC 來比較ADHD 的臨床效果及對(duì)執(zhí)行功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020 年6 月至 2021 年10 月在鎮(zhèn)江市精神衛(wèi)生中心兒少門診就診的ADHD 患者31 例。HD-tDCS 組16 例，其中男11 例，女5 例；平均年齡（11.36±2.46）歲。Sham 組15 例，其中男11 例，女4例；平均年齡（11.22±2.39）歲。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5 版（DSM-Ⅴ）及國(guó)際疾病分類第10 版（ICD-10）關(guān)于ADHD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；韋氏兒童智力測(cè)驗(yàn)總智商≥80；均為漢族、右利手。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：tDCS 治療禁忌證：體內(nèi)有金屬器械植入物者；其他精神障礙和影響認(rèn)知功能的器質(zhì)性疾病史；既往及目前有使用過任何藥物（如哌甲酯、托莫西汀等）治療ADHD 者，或接受過其他腦刺激（如經(jīng)顱磁刺激治療等）治療者。自制一般情況調(diào)查表，包括年齡、性別、在校成績(jī)、發(fā)病年齡、病程等。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 HD-tDCS 組接受真實(shí)的刺激，而Sham 組接受偽刺激。在接受刺激之前，所有患者均先進(jìn)行ADHD癥狀評(píng)估（Conners 父母問卷）及認(rèn)知任務(wù)（IVA-CPT、WCST），以采集基線數(shù)據(jù)；之后進(jìn)行HD-tDCS 刺激或偽刺激；在第5 次刺激后、第10 次刺激后以及所有刺激結(jié)束之后的第6 周，所有患者均再次重復(fù)進(jìn)行上述的ADHD 癥狀評(píng)估及認(rèn)知任務(wù)。（1）HD-tDCS：HDtDCS 采用多通道刺激轉(zhuǎn)換器（Soterix Medical，4×1-C3A，US），將常規(guī)tDCS 的恒定直流電流刺激器（Soterix Medical，1×1 Low Intensity Transcranial DC Stimulator，1300A，US）傳送、轉(zhuǎn)換為高精度的刺激，常規(guī)tDCS產(chǎn)生彌散性的腦電流。HD-tDCS 的電極以4×1 環(huán)形配置在頭顱上，產(chǎn)生限制在返回電極環(huán)內(nèi)的更集中、更精確的電流。刺激部位：放置5 個(gè)直徑為1 cm 的圓形Ag/ AgCl 電極，一個(gè)陽極電極放置在中心：左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（l-DLPFC）上，對(duì)應(yīng)國(guó)際腦電圖學(xué)會(huì)的10/20 系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)電極定位位置：F3；四個(gè)陰極電極（即返回電極）呈正方形放置在陽極周圍，距離陽極約5 cm，對(duì)應(yīng)位置：F1、FC3、F5、AF3。使用HDexplorer 軟件（Soterix Medical，US）進(jìn)行電場(chǎng)模擬。模擬場(chǎng)強(qiáng)度由顏色條指示，箭頭指向電流方向，長(zhǎng)度表示電流強(qiáng)度。刺激參數(shù)設(shè)置：HD-tDCS 的陽極電流強(qiáng)度為1.0 mA，每次刺激持續(xù)時(shí)間20 min，期間有30 s 的電流增加時(shí)間和30 s 的電流減少時(shí)間，連續(xù)5 d 每天1次，休息兩天后再進(jìn)行連續(xù)5 d 的刺激，一共刺激10次。Sham 組接受偽刺激，患者與HD-tDCS 組進(jìn)行相同的電極設(shè)置，在刺激過程中，有30 s 的電流增加時(shí)間，到達(dá)1.0 mA 后便在隨后的30 s 將電流減少至0，以模擬tDCS 期間皮膚的感覺，使患者產(chǎn)生與真刺激相同的主觀感。一個(gè)陽極電極放置在中心：左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（ l-DLPFC），對(duì)應(yīng)位置：F3；四個(gè)陰極電極呈正方形放置在陽極周圍，對(duì)應(yīng)位置：F1、FC3、F5、AF3 模擬場(chǎng)強(qiáng)度由顏色條指示，箭頭指向電流方向，長(zhǎng)度表示電流強(qiáng)度（2） ADHD 癥狀評(píng)估：Conners 兒童行為量表父母癥狀問卷（Parent Symptom Questionnaire，PSQ），共48 項(xiàng)，包括品行問題、學(xué)習(xí)問題、心身問題、沖動(dòng)-多動(dòng)、焦慮和多動(dòng)指數(shù)6個(gè)因子。每項(xiàng)條目采用四級(jí)評(píng)分法，計(jì)分采取平均分的方式。（3）認(rèn)知任務(wù)：視聽整合持續(xù)操作測(cè)試（Integrated Visual and Auditory Continuous Performance Test，IVA-CPT）：第一部分為視覺注意力測(cè)試：由計(jì)算機(jī)顯示器屏幕呈現(xiàn)視覺刺激數(shù)字0～9，每次這10 個(gè)數(shù)字在屏幕上同時(shí)隨機(jī)排列出現(xiàn)約2 s，要求患者找出特定數(shù)字（例如“3”）并選中確認(rèn)，循環(huán)測(cè)試12 min；第二部分為聽覺注意力測(cè)試：由計(jì)算機(jī)音箱播放聽覺刺激數(shù)字0～9，每次播放一個(gè)隨機(jī)數(shù)字，中間間隔約2 s，要求患者辨別聽到的數(shù)字是否為特定數(shù)字，并點(diǎn)擊確認(rèn)，循環(huán)測(cè)試12 min；第三部分為視聽覺組合注意力測(cè)試：每次由計(jì)算機(jī)顯示器屏幕呈現(xiàn)一個(gè)0～9 隨機(jī)數(shù)字，同時(shí)由計(jì)算機(jī)音箱播放0～9 隨機(jī)數(shù)字，當(dāng)屏幕顯示的數(shù)字和音箱播放的數(shù)字相同時(shí)，患者點(diǎn)擊確認(rèn)，循環(huán)測(cè)試12 min。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括視覺、聽覺和視聽覺組合的正確反應(yīng)數(shù)、虛報(bào)錯(cuò)誤數(shù)、漏報(bào)錯(cuò)誤數(shù)及平均反應(yīng)時(shí)間。威斯康辛卡片分類任務(wù)（Wisconsin Card Sorting Test，WCST）：患者按要求選擇圖形，自動(dòng)生成結(jié)果。首先計(jì)算機(jī)屏幕呈現(xiàn)4 張刺激卡片作為模板：1 個(gè)紅色圓圈、2 個(gè)黃色三角形、3 個(gè)綠色五角星、4 個(gè)藍(lán)色十字形；接著呈現(xiàn)128 張刺激卡片，每張卡片均有某個(gè)元素與模板卡片相同，但是在其他元素上又存在差異。測(cè)試開始后患者需要將這128 張卡片匹配歸類到某一個(gè)模板卡片中，并且被告知分類結(jié)果正確與否，一旦正確分類10 張卡片后，計(jì)算機(jī)會(huì)自動(dòng)切換分類標(biāo)準(zhǔn)。測(cè)試指標(biāo)是完成分類的數(shù)目、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)、概念化水平百分率。以上認(rèn)知任務(wù)均在計(jì)算機(jī)上完成，軟件來源于南京偉思醫(yī)療科技有限責(zé)任公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 28.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)、重復(fù)測(cè)量單因素方差分析（repeated-measure ANOVA）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況 各組間年齡、性別、在校成績(jī)、發(fā)病年齡、病程等一般情況及智商比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組治療情況 （1）兩組治療前后PSQ 評(píng)分比較：對(duì)兩組PSQ 評(píng)分進(jìn)行重復(fù)測(cè)量ANOVA 單因素方差分析，結(jié)果顯示各因子評(píng)分均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示HD-tDCS 組和Sham 組的PSQ 各因子評(píng)分都不會(huì)隨著干預(yù)時(shí)間而有所變化。（2）兩組治療前后執(zhí)行功能測(cè)驗(yàn)結(jié)果比較：對(duì)兩組IVA-CPT 進(jìn)行重復(fù)測(cè)量ANOVA單因素方差分析，其中視覺、聽覺平均反應(yīng)時(shí)間：結(jié)果顯示均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。視覺、聽覺、視聽覺組合正確反應(yīng)個(gè)數(shù)及視覺、聽覺、視聽覺組合漏報(bào)個(gè)數(shù)及視聽覺組合平均反應(yīng)時(shí)間：組內(nèi)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但組間檢驗(yàn)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示兩組的上述IVA-CPT 評(píng)價(jià)指標(biāo)都隨著干預(yù)時(shí)間而逐漸增加/減少（P＜0.05），但HD-tDCS 組相比Sham 組并沒有更明顯的增加/減少（P＞0.05）。視覺、聽覺及視聽覺組合虛報(bào)個(gè)數(shù)：組內(nèi)、組間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示兩組的上述IVA-CPT 評(píng)價(jià)指標(biāo)都隨著干預(yù)時(shí)間而逐漸減少，且HD-tDCS 組相比Sham 組在干預(yù)第五次后、第十次后及六周后的隨訪都有更明顯的減少。對(duì)兩組WCST 進(jìn)行重復(fù)測(cè)量ANOVA 單因素方差分析，完成分類的數(shù)目及概念化水平、錯(cuò)誤應(yīng)答及持續(xù)性錯(cuò)誤：組內(nèi)、組間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示兩組的上述WCST 評(píng)價(jià)指標(biāo)都隨著干預(yù)時(shí)間而逐漸增加/減少，且HD-tDCS 組相比Sham 組在干預(yù)第五次后、第十次后及六周后的隨訪都有更明顯的增加/減少。

3 討論

本研究結(jié)果顯示兩組PSQ 評(píng)分在干預(yù)前后ADHD癥狀沒有明顯的改變，說明HD-tDCS 對(duì)ADHD 整體的癥狀沒有明顯的即刻影響，即使在6 周后的隨訪中這一影響也并不明顯，推測(cè)HD-tDCS 對(duì)ADHD 癥狀的效果可能是滯后的。既往的研究也說明了這一點(diǎn)，BRAUER等對(duì)13 項(xiàng)tDCS 治療ADHD 患者的研究進(jìn)行薈萃分析，部分研究表明tDCS 對(duì)受試者整體癥狀沒有即刻的效果，但在長(zhǎng)期持續(xù)隨訪中有明顯滯后的效果［3］。

本研究結(jié)果顯示兩組IVA-CPT 視覺、聽覺平均反應(yīng)時(shí)間干預(yù)前后都沒有變化，而兩組的視覺、聽覺及視聽覺組合正確反應(yīng)個(gè)數(shù)，視覺、聽覺及視聽覺組合漏報(bào)個(gè)數(shù)，視聽覺組合平均反應(yīng)時(shí)間，這些指標(biāo)都會(huì)隨著干預(yù)時(shí)間而變化，Sham 組也能有一定的進(jìn)步，但HD-tDCS組沒有更加明顯的改變。平均反應(yīng)時(shí)間反映警覺性、認(rèn)知加工速度，手眼耳協(xié)調(diào)能力。漏報(bào)錯(cuò)誤數(shù)反映患者的注意缺陷，即注意的強(qiáng)度和穩(wěn)定性。這與既往的研究不一致，ALLENBY 等［4］對(duì)比偽刺激，使用tDCS 可提高Conners 行為量表中持續(xù)性操作任務(wù)的評(píng)分，而降低停止信號(hào)任務(wù)中的反應(yīng)時(shí)間。SOFF 等對(duì)15 名12～16 歲的ADHD 使用1.0 mA tDCS 刺激左側(cè)DLPFC，發(fā)現(xiàn)tDCS可改善受試者的工作記憶、提高記憶鞏固能力，從而減少注意渙散和多動(dòng)的癥狀［5］。本研究與這些相左的觀點(diǎn)可以解釋為任務(wù)的學(xué)習(xí)效應(yīng)及重復(fù)效應(yīng)，重復(fù)的任務(wù)本身也是一種學(xué)習(xí)，簡(jiǎn)單的學(xué)習(xí)效果可以掩蓋或者達(dá)到刺激的效果。tDCS 刺激的效果還取決于受刺激區(qū)域當(dāng)時(shí)的狀態(tài)，有研究者推測(cè)首次tDCS 刺激和任務(wù)與患者皮層高水平的喚醒有關(guān)，由于沒有完成任務(wù)的經(jīng)驗(yàn)，這可能會(huì)將ADHD 患者皮質(zhì)的活躍性設(shè)置為適當(dāng)?shù)臓顟B(tài)，從另一方面來說，tDCS 刺激也可能會(huì)增強(qiáng)學(xué)習(xí)效果［6］。JACOBY 等也發(fā)現(xiàn)持續(xù)性操作任務(wù)并沒有受到tDCS 刺激的影響，認(rèn)為可能CPT 任務(wù)本身的學(xué)習(xí)效應(yīng)及重復(fù)效應(yīng)對(duì)過度活躍有影響［7］。

本研究結(jié)果顯示兩組IVA-CPT 任務(wù)中變化明顯的是視覺、聽覺及視聽覺組合虛報(bào)個(gè)數(shù)，HD-tDCS 干預(yù)后有較明顯的改善，這一效應(yīng)甚至在6 周后的隨訪中也有體現(xiàn)，IVA-CPT 虛報(bào)錯(cuò)誤數(shù)反映沖動(dòng)的抑制能力，故可驗(yàn)證HD-tDCS 對(duì)患者的執(zhí)行功能，特別是對(duì)抑制控制有一定的改善。IVA-CPT 與皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)信息傳輸與響應(yīng)有明顯的關(guān)聯(lián)［8］。tDCS 機(jī)制的研究也印證了這一影響，tDCS 可調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的濃度水平。磁共振波譜研究發(fā)現(xiàn)，tDCS 陽極刺激后GABA 濃度水平增高，tDCS 陰極刺激后谷氨酸濃度水平降低［9］。這也說明了tDCS 的部分作用機(jī)制是通過調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性和抑制性的平衡來起作用。這些假設(shè)與本研究的結(jié)果是一致的，WESTWOOD 等［10］對(duì)12 項(xiàng)tDCS 主要刺激ADHD 患者DLPFC 的薈萃分析表明，tDCS 對(duì)抑制控制的改善有趨勢(shì)性的影響。

WCST 反映對(duì)刺激卡片和目標(biāo)卡片的相似性的抽取能力，分類維度改變后，需要抑制先前規(guī)則以發(fā)現(xiàn)新規(guī)則的能力。本研究結(jié)果顯示HD-tDCS 組在WCST 的完成分類的數(shù)目及概念化水平、錯(cuò)誤應(yīng)答及持續(xù)性錯(cuò)誤方面，干預(yù)后都有明顯的進(jìn)步，說明HD-tDCS 組在反應(yīng)抑制和靈活性、抽象思維及持續(xù)注意能力都得到了改善。這與既往的研究相一致，NEJATI 等對(duì)25 名ADHD兒童實(shí)施tDCS 作用于左側(cè)DLPFC 及右側(cè)眶額葉，并采用Go/No-Go 任務(wù)、N-back 任務(wù)、WCST 等對(duì)執(zhí)行功能進(jìn)行多維度測(cè)試，結(jié)果顯示tDCS 作用于左側(cè)DLPFC對(duì)包括工作記憶、抑制控制等執(zhí)行功能的改善最明顯，對(duì)于DLPFC 和眶額葉的聯(lián)合刺激可降低反應(yīng)時(shí)間、提高認(rèn)知靈活性［11］。在本研究中，兩組IVA-CPT 任務(wù)的反應(yīng)時(shí)間、漏報(bào)數(shù)都沒有明顯的差別，但WCST 任務(wù)則在HD-tDCS 干預(yù)后有明顯的持續(xù)注意能力、工作記憶的改善，這可解釋為WCST 比IVA-CPT 有更高更復(fù)雜的難度，需要調(diào)動(dòng)更多的執(zhí)行功能。有研究提出雖然假設(shè)抑制控制的改善是由于刺激區(qū)域活躍性的增強(qiáng)引起，但很多實(shí)驗(yàn)并非單獨(dú)刺激目標(biāo)區(qū)域，例如使用大電極會(huì)引起皮質(zhì)興奮性的廣泛變化，這可能導(dǎo)致了整體大腦喚醒水平的改變［12］，故不能單一認(rèn)定就是某一區(qū)域產(chǎn)生的治療作用。SOTNIKOVA 等發(fā)現(xiàn)在N-Back 任務(wù)中不管是電極作用下的左側(cè)DLPFC，還是電極沒有作用的左側(cè)前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、左側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和楔前葉，tDCS 都誘導(dǎo)了這些區(qū)域的活躍性［13］。這些研究表明HD-tDCS是未來的研究方向，高精度的tDCS 解決傳統(tǒng)tDCS 的局限性，使刺激電流被限制在電極下方的區(qū)域，排除非目標(biāo)區(qū)域的刺激的干擾。但目前對(duì)HD-tDCS 的研究較少，且沒有作用于左側(cè)DLPFC 的研究。本研究進(jìn)一步驗(yàn)證了tDCS 對(duì)ADHD 執(zhí)行功能的效果，特別是填補(bǔ)了HD-tDCS 在刺激左側(cè)DLPFC 的研究空白。