抗缺氧中藥研究進(jìn)展

王維剛，陽志強(qiáng)，李曉琳，李茂星,4*

1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，蘭州 730000；2聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院臨床藥學(xué)科； 3甘肅省高原藥學(xué)行業(yè)技術(shù)中心，蘭州 730050；4西北民族大學(xué)化工學(xué)院，蘭州 730030

氧氣是生命活動(dòng)重要的組成部分，氧氣供應(yīng)并擴(kuò)散到組織中對(duì)于生存是必不可少的，對(duì)于氧氣這樣一個(gè)生命活動(dòng)所必需的基本物質(zhì)，細(xì)胞進(jìn)化出了復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制[1]。然而，因環(huán)境問題(如高海拔地區(qū))或自身原因(患有呼吸系統(tǒng)疾病等)等，缺氧情況仍然會(huì)在不同人群中出現(xiàn)，從而影響各項(xiàng)身體機(jī)能，誘導(dǎo)疾病的發(fā)生及加重病情的惡化。

臨床上常用的抗缺氧藥物一般是尼莫地平、地塞米松等西藥，對(duì)缺氧癥狀有一定的緩解作用，但其副作用較大，應(yīng)用受到很大限制。而中藥在抗缺氧方面有著獨(dú)特的療效，且毒副作用少，應(yīng)用廣泛，可通過提高機(jī)體急性缺氧耐力，提高動(dòng)脈血氧分壓及血氧飽和度，保護(hù)缺氧狀態(tài)下神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等免受損傷，調(diào)控缺氧狀態(tài)下機(jī)體能量代謝、提高機(jī)體抗缺氧能力，抑制缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡等方面，經(jīng)多層次、多靶點(diǎn)預(yù)防對(duì)抗缺氧損傷，具有廣闊的開發(fā)應(yīng)用前景。

1 缺氧致各類機(jī)體損傷

人體各個(gè)器官都需要氧氣，各個(gè)器官對(duì)氧氣需求量各不相同。當(dāng)供氧量低或者利用率減少的時(shí)候，機(jī)體便會(huì)因缺氧而產(chǎn)生過度的氧化應(yīng)激，引發(fā)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及能量代謝紊亂等，從而導(dǎo)致各組織器官損傷，產(chǎn)生高原腦水腫、高原肺水腫、癌癥及高血壓等疾病[2]。

1.1 腦損傷

缺氧首先會(huì)影響大腦，由于大腦本身沒有葡萄糖和氧氣的儲(chǔ)備，它完全依靠血液循環(huán)來提供營養(yǎng)，因此大腦對(duì)局部缺血和缺氧的耐受性極差。缺氧可引起痙攣和增加血管的通透性，導(dǎo)致腦組織水腫，軟化甚至壞死。人體可能會(huì)出現(xiàn)諸如注意力不集中、記憶力減退、思維緩慢、頭昏眼花、嗜睡、耳鳴、焦慮和失眠等癥狀[3]。

1.2 心肌損傷

心肌對(duì)缺氧也十分敏感，嚴(yán)重的心肌缺氧會(huì)引發(fā)心律不齊、心室顫動(dòng)以致心臟驟停；嚴(yán)重或長期缺氧時(shí)，會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞酸堿值下降、心肌衰竭、心肌收縮力減弱、血壓下降，最后導(dǎo)致血液循環(huán)衰竭[2]。

1.3 肺損傷

缺氧還可以間接刺激呼吸中樞，引起通氣增加，低氧患者會(huì)增加呼吸頻率。缺氧時(shí)會(huì)引起肺小靜脈血管收縮，阻力增加，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，同時(shí)肺毛細(xì)血管通透性增高，進(jìn)而引發(fā)肺水腫，出現(xiàn)喘憋、呼吸困難等現(xiàn)象。肺動(dòng)脈高壓會(huì)使右心室射血阻力增加，并由于持續(xù)超負(fù)荷會(huì)出現(xiàn)右心功能衰竭[4]。缺氧還可引起交感神經(jīng)興奮進(jìn)而導(dǎo)致全身大部分血管收縮，但是，由于腦血管和冠狀動(dòng)脈受體不同反而可能因缺氧擴(kuò)張，使機(jī)體暫時(shí)“犧牲”相對(duì)不重要的臟器以保證心、腦的供血、供氧，但若機(jī)體失代償則會(huì)引起心、腦等重要器官缺氧，出現(xiàn)昏迷等癥狀[5]。

1.4 視網(wǎng)膜損傷

視網(wǎng)膜作為神經(jīng)系統(tǒng)的延伸，對(duì)缺氧非常敏感。低壓缺氧狀態(tài)下影響血-視網(wǎng)膜毛細(xì)血管屏障，進(jìn)一步發(fā)生高原視網(wǎng)膜病變，主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜出血、視乳頭水腫、棉絮斑等病變。高原缺氧環(huán)境還可增加視網(wǎng)膜細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平，活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)大量釋放誘導(dǎo)線粒體發(fā)生損害，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)失衡[6]。

1.5 胃腸黏膜損傷

高海拔缺氧條件可導(dǎo)致胃腸黏膜損傷，無氧代謝增加而使代謝產(chǎn)物堆積，進(jìn)一步加重對(duì)胃腸黏膜毛細(xì)血管的損害，致使微環(huán)境失衡，有害菌過度生長并移位而引發(fā)感染[7]。嚴(yán)重的高原缺氧可通過PI3K/Akt/mTOR通路降低缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducibe factor 1-alpha，HIF-1α)反應(yīng)，從而減弱腸黏膜屏障功能，并誘導(dǎo)免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)，從而生成大量炎性細(xì)胞通過級(jí)聯(lián)反應(yīng)將炎癥損傷進(jìn)一步擴(kuò)大，促使胃腸道的黏膜屏障損傷[8]。此外，由缺氧引發(fā)的過度自噬和凋亡也可能是造成胃腸黏膜損傷的原因。

2 中藥單體化合物抗缺氧作用

2.1 多酚類

芒果苷(mangiferin，1)(見圖1)是中藥知母的主要活性成分。可通過抑制PI3K/Akt/mTOR通路，增加腦組織中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的含量及p-PI3K、p-AKT、p-mTOR的表達(dá)，抑制缺氧缺血性腦損傷大鼠的細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)[9]。

圖1 具有抗缺氧作用的多酚類單體化合物結(jié)構(gòu)式Fig.1 Structure formula of polyphenol monomer compound with anti-hypoxia effect

白藜蘆醇(resveratrol，2)是從虎杖、葡萄等水果中提取的多酚類天然抗毒素，具有抗炎、抗凋亡的藥理學(xué)作用。它能降低新生大鼠缺血缺氧損傷腦組織的含水量，降低腦組織腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin，IL)-1β、細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)含量及B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)關(guān)聯(lián)蛋白X(Bcl2-associated X，Bax)、cleaved-caspase-3、核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)的蛋白表達(dá)，提高Bcl-2和SIRT1蛋白表達(dá)，通過調(diào)節(jié)SIRT1/NF-κB通路抑制炎癥及細(xì)胞凋亡，減輕新生大鼠缺血缺氧性腦損傷[10]。還可通過調(diào)節(jié)GFAP、HIF-1、BDNF及NF-κB的表達(dá)，發(fā)揮對(duì)高海拔缺氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜損傷的保護(hù)作用[11]。

姜黃素(curcumin，3)是姜黃中的活性成分，為一種Na+/K+-ATP酶不完全促進(jìn)劑，對(duì)Na+/K+-ATP酶/Src/Erk信號(hào)通路具有雙向調(diào)節(jié)作用。它可降低缺氧/復(fù)氧(hypoxia-reoxygenation，H/R)導(dǎo)致的LLC-PK1細(xì)胞Src磷酸化和Erk磷酸化蛋白水平的升高，通過抑制由ROS過量產(chǎn)生而激活的Na+/K+-ATP酶/Src/Erk信號(hào)通路來保護(hù)LLC-PK1細(xì)胞免受缺氧復(fù)氧損傷[12]。

丹皮酚(paeonolum，4)是從中藥牡丹根皮或徐長卿干燥根中提取的一種小分子酚類化合物，可減弱乳酸鹽脫氫酶和肌酸激酶的釋放，通過抑制微小RNA(miRNA)-155-5p的表達(dá)而減弱H/R導(dǎo)致的H9c2細(xì)胞損傷[13]。

迷迭香酸(rosmarinicacid，5)是一種廣泛存在于丹參、紫蘇、夏枯草等中藥中的天然酚酸類化合物，具有較強(qiáng)的抗氧化、抗炎、抗腫瘤等活性。Chen等[14]研究發(fā)現(xiàn)，可上調(diào)血腦屏障連接蛋白ZO-1、Claudin-5和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp mRNA表達(dá)，激活PI3K/Akt信號(hào)通路，進(jìn)而保護(hù)H/R損傷的血腦屏障功能。

2.2 黃酮類

異甘草素(isoliquiritigenin，6)(見圖2)是甘草中的重要活性成分，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎等作用，還可維持糖尿病大鼠心肌功能、代謝及心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)正常。Yu等[15]研究發(fā)現(xiàn)，異甘草素可通過抑制SETD7表達(dá)而抵抗細(xì)胞凋亡及增強(qiáng)其抗氧化能力，從而對(duì)H/R損傷心肌細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用。

圖2 具有抗缺氧作用的黃酮類單體化合物結(jié)構(gòu)式Fig.2 Structure formula of flavonoid monomer compound with anti-hypoxia effect

蒙花苷(buddleoside，7)是新疆特有植物芳香新塔花總黃酮抗心肌缺血中主要的有效成分之一，具有抗衰老、抗缺氧及抗疲勞的作用。能抑制H/R損傷心肌細(xì)胞Bax蛋白表達(dá)并升高Bcl-2蛋白表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞的凋亡，上調(diào)p-Akt的表達(dá)，通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路減輕H/R對(duì)H9c2心肌細(xì)胞的損傷[16]。

薺苧黃酮(moslosooflavone，8)是從蘇州薺苧(MoslasoochowensisMatsuda)分離得到的一種黃酮化合物，能夠提高SOD、過氧化氫酶(catalase，CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase)等抗氧化酶的活性而增強(qiáng)自由基清除能力，且抑制炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α含量及表達(dá)，降低腦組織氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，對(duì)高原缺氧誘導(dǎo)腦組織損傷具有保護(hù)作用[17]。

槲皮苷(quercitrin，9)是一種廣泛存在于中藥魚腥草及蘋果、洋蔥等水果蔬菜中的黃酮醇，可通過逆轉(zhuǎn)缺氧環(huán)境下PC12細(xì)胞中p-Akt表達(dá)下降和Cleaved caspase-3表達(dá)升高，并升高Bcl-2/Bax比值，激活A(yù)kt信號(hào)通路而提高缺氧環(huán)境下神經(jīng)細(xì)胞活性并降低凋亡水平，發(fā)揮對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用[18]。

表兒茶素(L-epicatechin，10)是一種廣泛存在于茶葉、葡萄等植物及兒茶、山楂、何首烏等中藥中的黃烷醇類化合物，可抑制H/R損傷心肌細(xì)胞高遷移率族蛋白B(high mobility group protein B，HMGB)1/Toll樣受體(toll like receptors，TLR)4/NF-κB信號(hào)通路HMGB1、TLR4 mRNA 和蛋白表達(dá)及NF-κB p65 mRNA的表達(dá)，通過調(diào)控HMGB1/TLR4/NF-κB信號(hào)通路抑制缺血再灌注損傷細(xì)胞凋亡的作用[19]。

田薊苷(acacetin-7-O-beta-D-galactopyranoside，11)是從香青蘭中提取的一種天然活性成分，可通過抑制ROS產(chǎn)生、升高基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo proteinase，MMP)，激活LXR-α/Akt通路，調(diào)節(jié)P-p38 MAPK凋亡通路蛋白而發(fā)揮抑制線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性細(xì)胞凋亡程序，從而抑制H/R誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞損傷[20]。

黃芩苷(baicalin，12)是中藥黃芩中的主要有效成分，可提高細(xì)胞微miRNA-133b水平，提高細(xì)胞活力并抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)而保護(hù)心肌細(xì)胞免受H/R損傷[21]。

三葉苷(trilobatin，13)是從多穗柯(甜茶)嫩葉中提取得到的二氫查爾酮類化合物，具有抗氧化、抗炎和抗糖尿病等活性，常被用作天然甜味劑。Wang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，三葉苷可上調(diào)miRNA-539-5p表達(dá)，從而有效降低缺氧缺糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷。

2.3 苯丙素類

毛蕊花糖苷(verbascoside，14)(見圖3)和松果菊苷(echinacoside，15)是肉蓯蓉中主要活性成分，可改善低壓低氧大鼠肝臟和骨骼肌細(xì)胞水腫和炎癥浸潤，提高高原缺氧環(huán)境中的作業(yè)效能[23]。還可降低腦和海馬組織中的MDA含量，增加GSH含量和T-SOD酶活性，減輕低壓低氧引起的腦組織氧化損傷；提高海馬組織中mTOR和P70S6K的mRNA和蛋白表達(dá)，降低4E-BP1的mRNA與蛋白表達(dá)以及Caspase-3的蛋白表達(dá)，通過激活低氧條件下抑制的PI3K/Akt/mTOR-HIF-1α信號(hào)通路，減輕腦組織損傷，從而發(fā)揮對(duì)高原缺氧認(rèn)知功能損傷的保護(hù)作用[24]。

圖3 具有抗缺氧作用的苯丙素類單體化合物結(jié)構(gòu)式Fig.3 Structure formula of phenylpropanoid monomer compound with anti-hypoxia effect

紅景天苷(salidroside，16)是紅景天中的主要活性成分，臨床上用于治療高海拔心肺疾病，可上調(diào)自噬相關(guān)蛋白Beclin-1的表達(dá)和微管相關(guān)蛋白輕鏈LC3Ⅱ/Ⅰ的比值，減輕自噬，減輕低氧大鼠心肌細(xì)胞及缺血缺氧大鼠海馬神經(jīng)元凋亡，起到心肌及神經(jīng)的作用[25]?？稍鰪?qiáng)CoCl2致缺氧條件下的PC12細(xì)胞活力，促進(jìn)mTOR以及下游蛋白4EBP1的磷酸化水平，通過激活mTOR-4EBP1通路，從而提高ATP含量，減輕缺氧所致的PC12神經(jīng)細(xì)胞損傷[26]。還可升高閉鎖蛋白(occludin)和與其連接的緊密連接蛋白-1(zonulaoccludens protein-1，ZO-1)的表達(dá)，改善缺氧缺血大鼠血腦屏障[27]。

刺五加苷B(syringin，17)為刺五加的主要活性成分之一，具有保護(hù)神經(jīng)、抗缺血和抗運(yùn)動(dòng)型疲勞等作用。研究表明[28]，刺五加苷B激活PI3K/Akt信號(hào)通路而抑制神經(jīng)元凋亡，對(duì)H/R誘導(dǎo)的SD大鼠皮層神經(jīng)元損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用。

對(duì)香豆酸(p-hydroxycinnamic acid，18)是一種廣泛存在于人參、紅花、菟絲子等多種中藥中的苯丙酸，具有抗氧化、抗炎、保護(hù)心臟和免疫調(diào)節(jié)等作用。

Chu等[29]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)香豆酸可提高小鼠肺組織Na+/K+-ATP酶活力與抗氧化能力，降低IL-1β和IL-6等炎癥因子，進(jìn)而預(yù)防急性缺氧下肺水腫的產(chǎn)生。

2.4 皂苷類

人參皂苷(ginsenoside，19)(見圖4)是人參中主要的藥理活性成分之一，其中人參皂苷Rg1是關(guān)鍵的生物活性成分，可抑制H/R導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡和caspase-3的活性，促進(jìn)核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2)核轉(zhuǎn)錄，同時(shí)可增強(qiáng)下游基因HO-1表達(dá)，通過激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路保護(hù)心肌細(xì)胞[30]。

2．2 患兒TSH水平分布 在確診的107例患兒中，以初篩TSH濃度值在10～20mU／L、20～30 mU／L及＞100mU／L三個(gè)組段所占的比例最大，分別達(dá)到29．91%，24．30%，11．21%。107例 CH及高TSH患兒TSH水平分布及各組段確診率見表2。

圖4 具有抗缺氧作用的皂苷類單體化合物結(jié)構(gòu)式Fig.4 Structure formula of saponin monomer compound with anti-hypoxia effect

積雪草苷(asiaticoside，20)為中草藥積雪草五環(huán)三萜皂苷類提取物，能夠減少心肌氧自由基MDA生成，增加心肌氧自由基清除劑SOD的生成等途徑，增強(qiáng)心肌細(xì)胞抗氧化能力；通過抑制NF-κB的生成及減少心肌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮對(duì)心肌細(xì)胞缺血缺氧損傷的保護(hù)作用[31]。

三七皂苷R1(notoginsenoside R1，21)是從中藥三七中分離出來的活性成分，對(duì)神經(jīng)損傷具有保護(hù)作用，可以減少腦缺血損傷小鼠的腦梗死面積，減少缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。通過下調(diào)NF-κB信號(hào)，減輕缺氧誘導(dǎo)PC12心肌細(xì)胞損傷[32]。

黃芪甲苷(astragaloside A，22)是一種羊毛脂醇形的四環(huán)三萜皂苷，為黃芪藥材的定性定量指標(biāo)，是黃芪的主要有效成分。黃芪甲苷可通過調(diào)節(jié)線粒體形態(tài)動(dòng)態(tài)穩(wěn)定，維持線粒體功能，抑制ROS過度合成，改善氧化應(yīng)激內(nèi)環(huán)境，并減輕細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧損傷作用[33]。

2.5 萜類及揮發(fā)油

龍膽苦苷(gentiopicroside，23)(見圖5)屬于裂環(huán)環(huán)烯醚萜類化合物，主要從龍膽科龍膽屬植物龍膽和秦艽中提取，具有抗炎、保肝、利膽等作用。Chen等[34]研究發(fā)現(xiàn)，龍膽苦苷可通過激活A(yù)MPK/Nrf2信號(hào)通路，發(fā)揮抗氧化作用和調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝，進(jìn)而保護(hù)缺氧缺血性腦損傷大鼠心肌線粒體，并修復(fù)心肌組織損傷。

圖5 具有抗缺氧作用的萜類及揮發(fā)油單體化合物結(jié)構(gòu)式Fig.5 Structure formula of terpenoids and volatile oil monomer compound with anti-hypoxia effect

西紅花苷(crocin，24)是西紅花的主要活性成分之一，能通過上調(diào)Bcl-2表達(dá)，下調(diào)Bax和caspase-3表達(dá)，抑制缺血缺氧損傷大鼠的心肌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而緩解心肌組織氧化應(yīng)激損傷[35]。

芍藥苷(paeoniflorin，25)是存在于赤芍、白芍和丹皮等中藥中的一種蒎烷單萜苷，可激活SIRT1/NF-κB信號(hào)通路，降低新生大鼠腦組織的氧化應(yīng)激損傷，并改善其認(rèn)知功能[36]。

丹參酮ⅡA(tanshinone ⅡA，26)為二萜化合物，是丹參的主要活性成分，具有抗氧化、抗炎及保護(hù)血腦屏障等作用。可通過降低海馬氧化應(yīng)激水平、提高氧自由基清除能力而保護(hù)海馬神經(jīng)元，進(jìn)而改善高原缺氧致大鼠認(rèn)知功能障礙[37]。

β-細(xì)辛醚(β-asarone，27)是石菖蒲揮發(fā)油的主要成分，占揮發(fā)油成分的83.75%。β-細(xì)辛醚極易透過血腦屏障，可抑制缺血再灌注腦損傷大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡。Ma等[38]研究發(fā)現(xiàn)，β-細(xì)辛醚可作為配體結(jié)合到NMDAR，刺激NR2B基因表達(dá)升高，調(diào)節(jié)NMDAR功能并減弱NMDAR過度激活，抑制缺氧造成的細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生保護(hù)缺氧損傷PC12細(xì)胞的作用。

2.6 生物堿類

東莨菪堿(scopolamine，28)(見圖6)是中藥洋金花中的指標(biāo)性成分，為M膽堿受體阻斷藥，臨床可有效改善新生兒缺血缺氧性腦病患兒的臨床癥狀，對(duì)重型顱腦損傷也有保護(hù)作用。Wang等[39]研究發(fā)現(xiàn)，東莨菪堿可下調(diào)Bax及上調(diào)Bcl-2的表達(dá)，抑制H/R誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，降低MDA、LDH和CK水平，減輕H/R誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞氧化損傷，通過調(diào)控微小RNA-15b的表達(dá)而抑制PI3K/Akt信號(hào)通路的活化從而保護(hù)H/R損傷的心肌細(xì)胞。

圖6 具有抗缺氧作用的生物堿類單體化合物結(jié)構(gòu)式Fig.6 Structure formula of alkaloid monomer compound with anti-hypoxia effect

氧化苦參堿(oxymatrine，29)是苦參中主要活性成分，具有抗炎、抗凋亡、抗氧化等藥理活性明顯抑制作用，臨床常用于輔助治療肝炎、腫瘤等疾病。它可通過抑制TGFβ1/Smad3通路來減輕缺氧缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞線粒體功能障礙、氧化損傷和凋亡，從而保護(hù)角質(zhì)形成細(xì)胞的存活，具有治療慢性創(chuàng)面愈合的潛力[40]。

黃連素(berberine，30)，是從黃連根莖中提取的一種生物堿，具有抗炎、抗氧化和抗癌等多種藥理作用。它可上調(diào)miRNA-29b表達(dá)，負(fù)向調(diào)控其靶基因PTEN蛋白的表達(dá)，發(fā)揮其對(duì)H/R損傷H9c2細(xì)胞的保護(hù)作用[41]。

3 中藥提取物抗缺氧作用

Shi等[42]采用水提-醇沉法從蕨麻(PotentillaanserinaL.)中制備得到蕨麻多糖，發(fā)現(xiàn)蕨麻多糖可顯著降低缺氧大鼠腦、肺含水量，通過降低腦、肺組織MDA和IL-1β含量，并提高SOD活性，從而有效抑制缺氧引起的腦水腫和肺水腫。鐵皮石斛多糖可以清除氧自由基，升高Bcl-2、降低Bax蛋白的表達(dá)，發(fā)揮抗氧化及抗細(xì)胞凋亡作用，增強(qiáng)H/R損傷視網(wǎng)膜組織對(duì)缺血、缺氧的耐受力[43]。枸杞多糖是枸杞果實(shí)中重要活性成分，可以抑制缺糖缺氧損傷后的HK-2細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)其增殖，從而降低腎缺血缺氧損傷，其機(jī)制可能與改善線粒體功能、抑制細(xì)胞自噬蛋白表達(dá)有關(guān)[44]；還可降低大鼠血清乳酸和尿素氮水平，增加肝臟和肌肉糖原含量，延長力竭游泳時(shí)間，能延長常壓缺氧試驗(yàn)中小鼠缺氧存活時(shí)間，表明枸杞多糖具有抗疲勞和抗缺氧作用[45]。Tao等[46]發(fā)現(xiàn)，黃芪水提物可降低高原缺氧大鼠血清、腦、肝臟和肌肉組織BUN、LD、LDH含量，升高GSH、HG、MG含量，顯著延長缺氧大鼠力竭游泳時(shí)間，對(duì)高原缺氧引起的運(yùn)動(dòng)能力降低具有改善作用；還可調(diào)節(jié)4E-BP1/mTOR/P70S6K信號(hào)通路，減輕氧化損傷，抑制細(xì)胞凋亡，改善海馬組織CA1區(qū)組織形態(tài)，減輕神經(jīng)元損傷程度，從而發(fā)揮對(duì)高原認(rèn)知功能損傷的保護(hù)作用。黃芪多糖可促進(jìn)p-Akt、p-mTOR、Bcl-2的表達(dá)，抑制Cleaved Caspase-3、Bax、Beclin1、LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ、P62的表達(dá)，使Bcl-2/Bax比值顯著升高，LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值顯著降低，激活A(yù)kt/mTOR通路，從而抑制H/R誘導(dǎo)的乳鼠心肌細(xì)胞凋亡與自噬[47]。北五味子多糖能顯著延長小鼠負(fù)重游泳時(shí)間及常壓耐缺氧時(shí)間，降低小鼠血清乳酸和血清尿素氮的濃度，提高運(yùn)動(dòng)后乳酸脫氫酶活性和小鼠體內(nèi)肝糖原的儲(chǔ)備量，具有良好的抗缺氧、抗疲勞活性[48]。山藥多糖可抑制缺氧的神經(jīng)細(xì)胞線粒體損傷，下調(diào)Caspase-3、Bax mRNA等凋亡相關(guān)基因與蛋白的表達(dá)，上調(diào)Bcl-2 mRNA及蛋白的表達(dá)，提高Bcl-2/Bax mRNA及蛋白的比例，有效抑制神經(jīng)細(xì)胞缺氧性凋亡及H/R誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞早期凋亡[49]。黨參多糖能顯著改善缺氧缺血性腦損傷模型大鼠神經(jīng)功能，減輕腦水腫和病理改變，其機(jī)制可能與介導(dǎo)Nrf2信號(hào)通路，抑制細(xì)胞凋亡，降低Bax表達(dá)，上調(diào)Bcl-2表達(dá)，增加bFGF、BDNF、PSD95、SYP、Nrf2和HO-1表達(dá)有關(guān)[50]。太子參多糖預(yù)處理心肌細(xì)胞可明顯降低H/R誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞LDH釋放量及RIPK3表達(dá)的水平，減少心肌細(xì)胞死亡數(shù)量，減輕心肌細(xì)胞壞死的損傷程度，在H/R誘導(dǎo)的心肌程序性壞死中起保護(hù)作用[51]。地黃多糖能夠改善抗氧化酶活性，上調(diào)抑凋亡基因Bcl-2表達(dá)、下調(diào)促凋亡基因Bax表達(dá)，提高Bcl-2/Bax表達(dá),以及抑制促凋亡蛋白Caspase-3表達(dá)，通過抑制氧化應(yīng)激損傷和細(xì)胞凋亡，對(duì)H/R損傷乳鼠心肌細(xì)胞起到一定的保護(hù)作用[52]。當(dāng)歸多糖可上調(diào)Nrf2表達(dá)，提高心肌細(xì)胞內(nèi)抗氧自由基酶的表達(dá)，降低由H/R所導(dǎo)致心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而抑制心肌細(xì)胞凋亡[53]。靈芝多糖可以抑制H/R誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，減少ROS產(chǎn)生，促進(jìn)超氧化物歧化酶的表達(dá)，使線粒體膜電位升高，減少線粒體細(xì)胞色素C向質(zhì)的釋放，保護(hù)心肌細(xì)胞免受H/R損傷[54]；還可改善缺氧誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，減少缺氧損傷引起的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡[55]。此外，白術(shù)多糖可改善缺氧對(duì)神經(jīng)細(xì)胞生長的抑制，抑制H/R誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞早期凋亡[56]。黃精多糖可通過抑制TLR4-MyD88-NF-κB信號(hào)通路及抑制凋亡，發(fā)揮對(duì)H/R誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞的保護(hù)作用[57]。白扁豆多糖可增強(qiáng)H/R損傷胎鼠大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞的活性，減少細(xì)胞凋亡[58]。天冬多糖可上調(diào)E鈣黏素表達(dá)，下調(diào)N鈣黏素和波形蛋白表達(dá)，通過逆轉(zhuǎn)缺氧誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，抑制缺氧誘導(dǎo)的人肝癌細(xì)胞遷移[59]。

茶多酚是一類從茶葉中提取的多酚類復(fù)合物，具有強(qiáng)大的抗氧化和抗炎能力，在降壓、降脂等保護(hù)心血管方面具有很好的作用。茶多酚能夠降低MDA含量及增加CAT、SOD和GSH-Px的活性，減少M(fèi)PO、IL-1β、TNF-α和IL-6含量，抑制MAPK/NF-κB通路相關(guān)蛋白p38、JNK、ERK1/2和p65的表達(dá)，發(fā)揮抗氧化及抗炎作用，進(jìn)而保護(hù)H/R損傷的H9c2大鼠心肌細(xì)胞[60]。蕨麻正丁醇提取部位能夠提高低壓低氧大鼠腦組織抗氧化能力，提高對(duì)自由基的清除力，減輕膜脂質(zhì)過氧化損傷，進(jìn)而保護(hù)腦組織免受低壓低氧損傷[61]。蕨麻多酚能夠通過下調(diào)心肌細(xì)胞p53和Bax水平，上調(diào)Bcl-2表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，從而減輕缺氧導(dǎo)致的心肌損傷[62]。

Sun等[63]采用D-101大孔樹脂從九龍?zhí)俜蛛x得到其總黃酮，純度為48.95%。后經(jīng)其課題組研究發(fā)現(xiàn)，九龍?zhí)倏傸S酮可下調(diào)LC3、P62基因及Cathepsin D蛋白表達(dá)，上調(diào)P62蛋白表達(dá)，減小LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值，抑制自噬，從而減輕心肌缺血/缺氧損傷[64]。Liu等[65]采用80%乙醇超聲提取得到橘絡(luò)黃酮粗提物，經(jīng)大孔樹脂分離得到橘絡(luò)黃酮，純度為52%，并研究發(fā)現(xiàn)橘絡(luò)黃酮可抑制細(xì)胞內(nèi)TR3向線粒體移位，提高缺氧腸平滑肌細(xì)胞線粒體膜電位水平，同時(shí)降低caspase-3和caspase-8酶活性，抑制線粒體凋亡通路的活化，繼而保護(hù)腸平滑肌細(xì)胞免受缺氧損傷。山楂葉總黃酮可通過調(diào)控miR-133b靶向下調(diào)RBMX的表達(dá)改善H/R誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷[66]。刺五加總黃酮可明顯抑制血清中TNF-α的表達(dá)，促進(jìn)NGF和BDNF的表達(dá)，調(diào)控腦組織HDAC1和KCC2 mRNA和蛋白表達(dá)，從而發(fā)揮對(duì)新生缺血缺氧性腦損傷大鼠腦組織的保護(hù)作用[67]。Gong等[68]發(fā)現(xiàn)，主要成分為黃酮類化合物的銀杏葉提取物可降低高原低氧誘導(dǎo)引起的腦含水量的升高，對(duì)低氧暴露下血腦屏障通透性增高具有一定抑制作用。

人參果總皂苷是五加科植物人參(Panax.ginsengC.A.Mey)果實(shí)中主要有效成分，可通過增加細(xì)胞增殖率，減輕細(xì)胞自噬，升高SOD含量，降低MDA和LDH含量，從而減輕H/R誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷[69]。三七總皂苷是中藥三七的主要活性成分，可降低自噬相關(guān)蛋白Atg5、Beclin-1表達(dá)和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值，提高磷酸化的PI3K、Akt、mTOR蛋白表達(dá)，通過激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，從而減輕H/R誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞損傷[70]。

當(dāng)歸揮發(fā)油可降低自噬相關(guān)蛋白Beclin-1的表達(dá)及LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值，通過抑制自噬而降低H/R誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷[71]。Li等[72]采用水蒸氣蒸餾法從白術(shù)根莖中提取得到白術(shù)揮發(fā)油，發(fā)現(xiàn)其具有良好的DPPH清除能力，且連續(xù)灌胃白術(shù)揮發(fā)油28天能顯著延長小鼠常壓缺氧下存活時(shí)間和斷頭喘氣時(shí)間，增加亞硝酸鈉中毒后呼吸次數(shù)，顯著降低血MDA水平并提高SOD、CAT活性，具有良好的抗缺氧作用。藏荊芥揮發(fā)油可顯著延長小鼠常壓耐缺氧存活時(shí)間和斷頭后張口喘氣時(shí)間，具有良好的抗缺氧作用，還可明顯延長小鼠力竭游泳時(shí)間，增加肝糖原和肌糖原含量，具有良好的抗疲勞作用[73]。

麻花秦艽醇提物可提高高原缺氧大鼠心肌組織和腦組織SOD及CAT活性，降低MDA和NO含量，提高心肌及腦抗氧化能力；降低腦組織中乳酸脫氫酶的活力和乳酸的含量，升高心肌及腦組織ATP酶活性及含量，升高心肌組織Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶含量，調(diào)節(jié)心肌及腦能量代謝；降低肺組織炎癥相關(guān)因子IL-6、IL-1β、TNF-α的含量，從而降低高原缺氧導(dǎo)致的心肌、腦及肺損傷[74]。矮垂頭菊乙醇提取物在體外具有良好的自由基清除活性，尤其是對(duì)超氧陰離子的清除作用優(yōu)于維生素C，能夠顯著延長缺氧常壓密閉小鼠的存活時(shí)間，提高缺氧小鼠心腦組織中SOD、CAT和GSH-Px的活力，對(duì)缺氧小鼠心腦組織損傷具有良好的保護(hù)作用[75]。丹參水提取物可通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路，提高Akt蛋白的磷酸化和Bcl-2/Bax比值，減輕心肌細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)急性心肌缺氧缺血大鼠的保護(hù)作用[76]。

4 中藥復(fù)方抗缺氧作用

中藥復(fù)方是由兩味或兩味以上藥味配伍組成，其以低毒、高效、安全的優(yōu)勢在抗缺氧損傷的藥物研發(fā)中發(fā)揮著重要作用。復(fù)方中不同藥物的化學(xué)成分協(xié)同作用于機(jī)體，可以多靶點(diǎn)、多層次發(fā)揮抗氧化、抗凋亡和調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝等作用，改善由缺氧引起的機(jī)體各部位損傷，繼而抑制缺氧相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。如生脈散可降低急性缺氧引起的血清促紅細(xì)胞生成素、心鈉素、N-腦鈉肽、腎素、血管緊張素Ⅱ及醛固酮含量的升高，從而預(yù)防急性高原病[77]。相關(guān)抗缺氧中藥復(fù)方及其作用機(jī)制見表1。

5 結(jié)論與展望

缺氧可誘發(fā)炎癥、氧化損傷、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和自噬凋亡等，進(jìn)而引起機(jī)體腦損傷、肺損傷及心肌損傷等，導(dǎo)致一系列疾病的發(fā)生與惡化。西醫(yī)臨床用于抗缺氧的常用藥存在禁忌證較多、不良反應(yīng)強(qiáng)等缺點(diǎn)，而中藥作為中國的醫(yī)學(xué)瑰寶，不僅不良反應(yīng)小且具有多層次、多靶點(diǎn)、多通路的優(yōu)勢，在預(yù)防和治療缺氧導(dǎo)致的高原病、心血管疾病和記憶損傷等方面極具應(yīng)用前景。多酚類、黃酮類、皂苷類、苯丙素類、生物堿類和萜類等源于中藥的天然單體化合物在抗缺氧損傷方面展現(xiàn)了較好的生物學(xué)活性；隨著現(xiàn)代分離技術(shù)的發(fā)展和深入評(píng)估，中藥提取物的原創(chuàng)性優(yōu)勢和較高的技術(shù)含量，在抗缺氧的治療方面有著巨大潛力；中藥復(fù)方將多種有效成分融合，通過多靶點(diǎn)、多通路多層次，針對(duì)不同誘因、不同組織部位的缺氧損傷及不同損傷類型的復(fù)雜疾病治療具有獨(dú)特優(yōu)勢。

然而，大部分對(duì)中藥單體化合物、中藥提取物及中藥復(fù)方制劑的研究還停留在臨床前的藥效學(xué)研究階段。此外，相比于西藥，中藥起效慢，缺乏對(duì)臨床應(yīng)用安全性及療效的評(píng)估。因此，中藥在防治缺氧損傷方面的臨床應(yīng)用還有待進(jìn)一步的研究，后期應(yīng)當(dāng)將基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用結(jié)合，進(jìn)一步確定中藥抗缺氧損傷的作用及機(jī)制。綜上所述，中藥的單體化合物、提取物及復(fù)方制劑的多水平、多方向研究能更精準(zhǔn)地為缺氧損傷相關(guān)疾病的治療開辟新的途徑及思路，尋找多靶點(diǎn)、多層次、多通路調(diào)控預(yù)防及對(duì)抗缺氧損傷的藥物，為臨床治療缺氧相關(guān)疾病提供重要的理論依據(jù)。