酸漿的化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展

李 欣，白露露，易 珂，潘馨慧,2*

1石河子大學(xué)藥學(xué)院 新疆植物藥資源利用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，石河子 832002； 2北京大學(xué) 天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191

酸漿(PhysalisalkekengiL.var.franchetii(Mast.)Makino)為茄科(Solanaceae)酸漿屬多年生草本植物，又名錦燈籠、掛金燈等，常生于路邊、田野及宅旁，在中國(guó)許多地區(qū)均有分布，主要生長(zhǎng)在河北、吉林、新疆等地。其藥用部位多為成熟干燥宿萼或帶果實(shí)的宿萼(2020版《中國(guó)藥典》收錄為錦燈籠)，其性寒味苦、歸肺經(jīng)，具有清熱解毒、利咽化痰、利尿通淋之功效，為傳統(tǒng)的藥食兩用植物[1,2]。始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，歷代本草中亦有記載。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)用于治療咽痛音啞，痰熱咳嗽，小便不利，熱淋澀痛；外用于天皰瘡、濕疹。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)酸漿化學(xué)成分和藥理作用進(jìn)行了大量的研究并發(fā)表相關(guān)成果。然而有關(guān)酸漿的中文綜述十分有限，且大多著重于綜述酸漿的藥理作用進(jìn)展，對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)總結(jié)較少。本文對(duì)近年來(lái)酸漿的研究成果進(jìn)行綜述，總結(jié)并繪制已報(bào)道的酸漿中含有的化學(xué)成分，如類固醇類、黃酮類、苯丙素類、含氮化合物、萜類衍生物、蔗糖酯類等。同時(shí)，在前人基礎(chǔ)上歸納總結(jié)酸漿藥理作用及其作用機(jī)制的最新進(jìn)展，如抗炎、抗菌、抗氧化、抗腫瘤、抗糖尿病、抗衰老、抗肥胖和調(diào)節(jié)腸道菌群平衡等。此外，本文對(duì)酸漿的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了一定分析和討論，以期為酸漿進(jìn)一步的研究及開(kāi)發(fā)利用提供一定參考。

1 化學(xué)成分

1965年開(kāi)始，Yamaguchi等[3]開(kāi)始分離并鑒定酸漿中的化學(xué)成分。到目前為止，已有150余種化合物被研究報(bào)道，包括類固醇類、黃酮類、苯丙素類、含氮化合物、萜類衍生物、蔗糖酯類和其他類化合物。大量研究表明，類固醇類(特別是酸漿苦素)和黃酮類為其主要的生物活性成分。

1.1 類固醇類

酸漿中含有豐富的類固醇類化合物，已有72種化合物從酸漿的宿萼、果實(shí)、地上部分以及根中分離得到。其中酸漿苦素類化合物(physalins)為酸漿的特有成分，其基本結(jié)構(gòu)為13,14-裂環(huán)-16,24-環(huán)麥甾烷。酸漿苦素A是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)報(bào)道的該類化合物，由日本學(xué)者于1969年分離鑒定得到[4]。此后，大量酸漿苦素類化合物不斷被發(fā)現(xiàn)。作為酸漿屬植物特有的生物活性成分，酸漿苦素類化合物表現(xiàn)出抗腫瘤[5]、抗炎[6,7]等多種顯著的藥理活性，其作用機(jī)制也得到了廣泛的研究。此外，新酸漿苦素類化合物、甾醇類化合物也從酸漿中分離得到(見(jiàn)表1和圖1)。

表1 酸漿中類固醇成分Table 1 Steroids in P.alkekengi var.franchetii

續(xù)表1(Continued Tab.1)

續(xù)表1(Continued Tab.1)

圖1 酸漿中類固醇類化合物結(jié)構(gòu)Fig.1 Structures of steroids in P.alkekengi var.franchetii

1.2 黃酮類

黃酮類化合物是酸漿的主要生物活性成分之一，該類化合物廣泛存在于自然界中，其基本母核結(jié)構(gòu)為2-苯基色原酮。黃酮類化合物對(duì)癌癥的預(yù)防有積極的意義，2001年Birt等[35]綜述了黃酮類化合物抗腫瘤的可能機(jī)制，通過(guò)阻滯腫瘤細(xì)胞細(xì)胞周期和誘導(dǎo)凋亡等多種途徑發(fā)揮其抗腫瘤作用。此外，有研究發(fā)現(xiàn)作為最主要的黃酮類化合物之一，木犀草素具有抗炎作用，能夠抑制小鼠肺泡巨噬細(xì)胞炎癥相關(guān)基因的表達(dá)[36]。迄今為止，已有19種黃酮類化合物從酸漿中分離得到，主要包括木犀草素及其苷類、槲皮素及其苷類和山奈酚苷等(見(jiàn)表2、表3和圖2)。

表2 酸漿中黃酮類成分Table 2 Flavonoids in P.alkekengi var.franchetii

圖2 酸漿的黃酮母核Fig.2 Structural skeleton of flavonoids in P.alkekengi var.franchetii

表3 酸漿中黃酮類化合物結(jié)構(gòu)Table 3 Structures of flavonoids in P.alkekengi var.franchetii

1.3 苯丙素類

酸漿宿萼中已分離出多種苯丙素類化合物，主要包括苯丙酸類衍生物和木脂素。阿魏酸、綠原酸、丁香苷B、3-咖啡?？鼘幩峒柞28,38,39]均為常見(jiàn)的苯丙酸類衍生物，木脂素類化合物有丁香樹(shù)脂醇-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、(+)-松酯酚-O-β-D-二-吡喃葡萄糖苷、(+)-丁香脂素-O-β-D-雙吡喃葡萄糖苷和(+)-杜仲樹(shù)脂酚-O-β-D-雙吡喃葡萄糖苷[38,39](見(jiàn)表4和圖3)。有研究表明，綠原酸具有較好的抗菌[40]、抗腫瘤[41]作用。

圖3 酸漿中苯丙素類化合物結(jié)構(gòu)Fig.3 Structures of phenylpropanoids in P.alkekengi var.franchetii

表4 酸漿中苯丙素類成分 Table 4 Phenylpropanoids in P.alkekengi var.franchetii

1.4 含氮化合物

酸漿中的含氮化合物主要包括生物堿、核苷和肽類化合物。Asano等[42]研究發(fā)現(xiàn)，生物堿類化合物主要存在于酸漿的根部，此外也有學(xué)者從酸漿的地上部分分離得到此類化合物，包括phygrine、古豆堿、紅古豆堿、托品堿、3α-巴豆酰莨菪堿、打碗花精A3、打碗花精A5、打碗花精B1、打碗花精B2、打碗花精B3、1β-氨基-2α,3β,5β-三羥基環(huán)庚烷、N-對(duì)香豆酰酪胺和N-反式-阿魏酰酪胺[3,16,39,42-44](見(jiàn)表5和圖4)。此外，三種核苷和肽類化合物[16,23,39]也從酸漿中分離得到。

表5 酸漿中含氮化合物Table 5 N-containing compounds in P.alkekengi var.franchetii

續(xù)表5(Continued Tab.5)

圖4 酸漿中含氮化合物結(jié)構(gòu)Fig.4 Structures of N-containing compounds in P.alkekengi var.franchetii

1.5 蔗糖酯類

蔗糖酯類化合物是近年來(lái)在酸漿中新發(fā)現(xiàn)的一種具有很高生物活性的成分，其基本組成為蔗糖和長(zhǎng)鏈脂肪酸酯。Zhang等[45,46]從酸漿地上部分提取物中分離得到一系列蔗糖酯類化合物，命名為physakengoses A～Q(見(jiàn)表6、表7和圖5)，并初步研究了蔗糖酯類有效的體外抗菌活性。此外，已有研究表明physakengose G能顯著抑制人骨肉瘤細(xì)胞的增殖，有應(yīng)用于骨肉瘤治療的發(fā)展?jié)摿47]。

表6 酸漿中蔗糖酯類成分Table 6 Sucrose esters in P.alkekengi var.franchetii

續(xù)表6(Continued Tab.6)

圖5 酸漿的蔗糖酯母核Fig.5 Structural skeleton of sucrose esters in P.alkekengi var.franchetii

表7 酸漿中蔗糖酯類化合物結(jié)構(gòu)Table 7 Structures of sucrose esters in P.alkekengi var.franchetii

續(xù)表7(Continued Tab.7)

1.6 萜類衍生物

酸漿中也含有豐富的萜類物質(zhì)。2020年，Zhang等[48]從酸漿宿萼分離出了3種新的倍半萜類化合物，即physalisitin A～C，同時(shí)證實(shí)3種化合物對(duì)環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)較強(qiáng)的抑制活性，表明了酸漿作為抗炎前體藥物的潛能。此外，酸漿中還含有9種萜類衍生物，分別為檸檬酸苷A、(6S,9R)-長(zhǎng)壽花糖苷、(6S,9S)-長(zhǎng)壽花糖苷、(6R,9S)-3-氧-α-紫羅蘭醇-β-D-吡喃葡萄糖苷、齊墩果酸、physanoside A、physanoside B、乙烯基-1-O-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-O-[α-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-O-β-D-吡喃葡萄糖苷和熊果酸[20,21,34,39,49,50](見(jiàn)表8和圖6)。

圖6 酸漿中萜類衍生物結(jié)構(gòu)Fig.6 Structures of terpenoid derivatives in P.alkekengi var.franchetii

表8 酸漿中萜類衍生物成分Table 8 Terpenoid derivatives in P.alkekengi var.franchetii

酸漿化學(xué)成分復(fù)雜多樣，除上述成分以外，還含有多種活性化合物，包括皂苷、多糖、木質(zhì)素、各種有機(jī)酸和脂肪酸等。其中大部分均表現(xiàn)出有意義的藥理活性及臨床應(yīng)用潛能，如丁香酸具有哮喘、急性酒精性肝病等疾病治療的應(yīng)用潛力[51,52]。Yan等[51]在2016年研究丁香酸對(duì)酒精誘導(dǎo)的肝毒性的作用，其明顯改善小鼠的肝臟炎癥浸潤(rùn)，同時(shí)與肉桂酸可能存在潛在的累加或協(xié)同作用。此外有研究報(bào)道，丁香酸可以抑制炎性細(xì)胞，用于控制哮喘的進(jìn)展[52]。因酸漿中發(fā)現(xiàn)的多種結(jié)構(gòu)獨(dú)特、活性顯著的化合物，尋找其具有藥用價(jià)值的有效部位及組分成為了天然藥物化學(xué)的熱點(diǎn)，受到業(yè)內(nèi)諸多研究者的關(guān)注，但研究仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足。雖然其中部分化合物結(jié)構(gòu)已經(jīng)被明確(見(jiàn)表9和圖7)，但大多數(shù)化學(xué)成分(如皂苷、多糖)的結(jié)構(gòu)仍待表征確證，同時(shí)尚有未知成分等待進(jìn)一步的探索。

圖7 酸漿中其他化合物結(jié)構(gòu)Fig.7 Structures of other compounds in P.alkekengi var.Franchetii

表9 酸漿中其他化合物成分Table 9 Other compounds in P.alkekengi var.franchetii

2 藥理作用

酸漿作為一種臨床應(yīng)用歷史悠久的藥用植物，被我國(guó)和歐洲的傳統(tǒng)民族醫(yī)學(xué)廣泛收載并沿用至今。在我國(guó)的中醫(yī)專著中，酸漿廣泛應(yīng)用于咳嗽、咽喉腫痛、痢疾、水腫、小便淋漓、大便不通、丹毒、黃水瘡等病癥的治療[53]。在歐洲民族醫(yī)學(xué)中，酸漿是有效的利尿劑、祛痰劑和抗菌劑[43]?；诂F(xiàn)代中藥化學(xué)和藥理學(xué)的不斷深入研究，酸漿廣泛而復(fù)雜的藥理活性及其作用機(jī)制得到闡明，且新的藥理活性也在不斷被發(fā)掘報(bào)道。

2.1 抗腫瘤作用

惡性腫瘤是一類威脅人類生命健康的嚴(yán)重疾病，預(yù)計(jì)癌癥將成為21世紀(jì)各國(guó)死亡的主要原因和增加預(yù)期壽命的最重要障礙。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，在全球的91個(gè)國(guó)家中，癌癥是其國(guó)民70歲前死亡的第一或第二大原因[54]。天然產(chǎn)物是抗腫瘤藥物的一大重要來(lái)源，目前使用的抗腫瘤藥物中約有50%直接或間接來(lái)源于天然產(chǎn)物，如丹參酮、姜黃素、白藜蘆醇、青蒿素和三氧化二砷都是常見(jiàn)的抗腫瘤活性物質(zhì)[55]。酸漿具有明顯的抗腫瘤活性，這一作用有賴于酸漿苦素[5,56-58]、黃酮[35]、皂苷[59]和蔗糖酯[47]等活性化合物(見(jiàn)圖8)。

圖8 酸漿的抗腫瘤作用Fig.8 Anti-tumor effects of P.alkekengi var.franchetii

2.1.1 肺癌

肺癌是全球性死亡的主要原因[60]，其中80%～85%的肺癌患者被診斷為非小細(xì)胞肺癌 (non-small cell lung cancer，NSCLC)，由于缺乏有效地早期篩查手段，使得大多患者被確診為晚期。NSCLC晚期沒(méi)有治愈性的治療手段，目前最有效的以化療為基礎(chǔ)的治療方案，如鉑類聯(lián)合紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、吉西他濱等藥物治療方案，似乎也進(jìn)入了平臺(tái)期。因此學(xué)者們致力于尋找更有效的、耐受性更好的藥物來(lái)解決這一問(wèn)題。Xin等[61]研究發(fā)現(xiàn)，在濃度為25 mg/mL時(shí)，酸漿水提物對(duì)人肺腺癌細(xì)胞(SPC-A-1)呈現(xiàn)顯著的生長(zhǎng)抑制作用，抑制率可達(dá)79.9%。水提物的作用使腺癌細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯于G1/G0期，同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。酸漿苦素A是酸漿中具有抗腫瘤作用的生物活性物質(zhì)，研究證明其可以通過(guò)抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(janus kinase/Signal transducer and activator of transcription 3，JAK/STAT3)信號(hào)通路發(fā)揮抗腫瘤作用[56]。Zhu等[56]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)說(shuō)明酸漿苦素A(15 μmol/L)通過(guò)調(diào)節(jié)JAK2和JAK3的磷酸化水平抑制JAK2/3-STAT3信號(hào)傳導(dǎo)，發(fā)揮對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞(H292、H358、H1975、H460、A549)的增殖抑制和促凋亡作用。此外，腹腔注射一定劑量的酸漿苦素A可以顯著抑制小鼠體內(nèi)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞異種移植物的生長(zhǎng)，顯示了酸漿用于NSCLC臨床治療的潛在價(jià)值。

2.1.2 肝癌

核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)及其下游大量細(xì)胞保護(hù)靶基因的上調(diào)在防止細(xì)胞惡性氧化轉(zhuǎn)化、蛋白質(zhì)毒性和代謝應(yīng)激方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[62]。靶向NrF2信號(hào)通路進(jìn)行癌癥的化學(xué)預(yù)防一直是熱點(diǎn)研究領(lǐng)域，天然產(chǎn)物來(lái)源的Nrf2化學(xué)誘導(dǎo)劑被廣泛大量研究。Shin等[57]發(fā)現(xiàn)，在肝癌細(xì)胞(Hepa-lclc7、HepG2)中，酸漿苦素A通過(guò)激活Nrf2及其靶基因來(lái)顯著誘導(dǎo)QR的表達(dá)，且由其誘導(dǎo)的Nrf2激活受ERK和p38激酶的調(diào)節(jié)。研究結(jié)果表明，酸漿苦素A有用于預(yù)防肝病及癌癥的潛能。此外，酸漿對(duì)肝癌的潛在預(yù)防作用可能與其中含有的苯丙素類化合物的抗腫瘤活性有關(guān)。研究人員通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明純化的綠原酸可以劑量依賴性地抑制肝癌細(xì)胞(Hep3B)中的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)活性，從而起到預(yù)防腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的作用[41]。

2.1.3 骨肉瘤

骨肉瘤是一種多發(fā)于青少年的高度惡性腫瘤，表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的上調(diào)或構(gòu)成性激活是骨肉瘤的一大特征[63]。EGFR激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)等多種信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤的發(fā)育。抗EGFR被認(rèn)為是治療骨肉瘤的有效靶點(diǎn)。Physakengose G是一種從酸漿中分離純化得到的新化合物，Lin等[47]發(fā)現(xiàn)physakengose G可以阻斷EGFR磷酸化，抑制表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)下游信號(hào)分子AKT、mTOR等的激活，從而抑制骨肉瘤細(xì)胞(U-2 OS、HOS)的增殖、誘導(dǎo)其凋亡。同時(shí)，該研究指出physakengose G的抗瘤作用與細(xì)胞自噬流量的降低也有密不可分的關(guān)系。

2.1.4 乳腺癌

2017年，Zhao等[58]采取體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)方法研究酸漿苦素B對(duì)人乳腺癌細(xì)胞(MDA-MB-231)的增殖抑制和促凋亡作用。0.375～50 μmol/L濃度范圍的酸漿苦素B作用于乳腺癌細(xì)胞24 h后，對(duì)細(xì)胞增殖有明顯抑制作用，且存在濃度依賴關(guān)系。該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)酸漿苦素B能夠降低線粒體的膜電位，提升細(xì)胞活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平，調(diào)節(jié)相關(guān)凋亡蛋白表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。然而，腫瘤的發(fā)生與發(fā)展與EGFR、JAK/STAT等諸多信號(hào)通路密切相關(guān)[64]，明確其對(duì)相關(guān)通路的影響，進(jìn)而應(yīng)用于乳腺癌的臨床治療，仍需要進(jìn)行大量的工作。

2.1.5 胃癌

皂苷是一種重要的天然活性成分，其廣泛存在于柴胡、人參、酸漿等藥用植物中，并具有多種有價(jià)值的生物活性。Ren等[59]研究了酸漿宿萼總皂苷(total saponins，TPS)對(duì)小鼠胃癌細(xì)胞(MFC)的生長(zhǎng)、增殖抑制和細(xì)胞凋亡的影響。結(jié)果表明，TPS使小鼠胃癌細(xì)胞數(shù)量減少、細(xì)胞形狀發(fā)生改變、凋亡小體增加。在濃度為80 μmol/L作用72 h的條件下，MFC的增殖抑制和細(xì)胞凋亡效果最明顯。

綜上所述，酸漿中多種生物活性成分對(duì)不同腫瘤細(xì)胞均具有明顯的抑制活性，其中作為酸漿的特有成分，酸漿苦素的表現(xiàn)尤為亮眼。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)酸漿苦素的抗瘤活性進(jìn)行了廣泛大量的研究，所涉及的腫瘤范圍不斷擴(kuò)大。Yang等[10]研究人員分離一系列酸漿苦素類化合物并證明了酸漿苦素B、F和J對(duì)白血病細(xì)胞系(HL-60)、肝癌細(xì)胞系(SMMC-7721)、肺癌細(xì)胞系(A549)、乳腺癌細(xì)胞系(MCF-7)和結(jié)腸癌細(xì)胞系(SW-480)的顯著細(xì)胞毒性。隨著酸漿抗瘤活性及其作用機(jī)制的不斷深入研究，酸漿有望應(yīng)用于臨床多種惡性腫瘤的實(shí)際治療。

2.2 抗炎作用

炎癥是機(jī)體對(duì)于外界有害刺激和條件引起的適應(yīng)性反應(yīng)，炎癥發(fā)生時(shí)通過(guò)NF-κB信號(hào)通路、JAK/STAT信號(hào)通路、MAPK通路等多條通路介導(dǎo)炎癥因子和炎癥介質(zhì)的分泌，參與了多種疾病的發(fā)生發(fā)展，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸炎、哮喘[65]。近年來(lái)數(shù)以百計(jì)的有關(guān)天然產(chǎn)物抗炎活性的研究被發(fā)表，天然產(chǎn)物提取物及其純合化合物表現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗炎活性[66]。結(jié)合應(yīng)用多種動(dòng)物、細(xì)胞等體內(nèi)外試驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行活性系統(tǒng)評(píng)價(jià)，鑒定和開(kāi)發(fā)天然來(lái)源的抗炎藥物，對(duì)炎癥相關(guān)疾病治療的發(fā)展具有重要意義[65,67]。

現(xiàn)有研究表明，酸漿甲醇提取物(Physalisalkekengimethanol extract，PA)對(duì)炎癥有很強(qiáng)的抑制作用[68-70]，能為抗炎藥物的開(kāi)發(fā)提供新思路。Kang等[68]研究發(fā)現(xiàn)，PA通過(guò)抑制LPS誘導(dǎo)的IκBα降解、MAPK激活以及LPS/IFN-γ誘導(dǎo)的STAT1激活發(fā)揮抗炎作用，產(chǎn)生此效應(yīng)的PA濃度高于抑制iNOS所需的濃度。同時(shí)其氯仿部位通過(guò)抑制iNOS、TNF-α、IL-6的表達(dá)也表現(xiàn)出一定的抗炎活性。然而在Hong等[69]的研究中，除卻抑制MAPKs激活這一途徑外，20～60 μg/mL的PA還能夠下調(diào)MMP-9的表達(dá)，減少多種炎癥因子(NO、IL-6、TNF-α)等的產(chǎn)生。這一抗炎作用在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中同樣得到了證實(shí)，對(duì)于卵清蛋白(ovalbumin，OVA)誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型，30 mg/kg的PA能顯著抑制其支氣管肺泡灌洗液中炎性細(xì)胞計(jì)數(shù)、細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及氣道高反應(yīng)性。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道了PA的乙酸乙酯部位作為治療不同神經(jīng)障礙和炎癥相關(guān)疼痛的潛在候選藥物的巨大潛力[70]。研究人員發(fā)現(xiàn)，在小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞(BV-2)中，PA的乙酸乙酯組分和丁醇組分劑量依賴性地抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥因子NO、TNF-α和IL-6的產(chǎn)生，而乙酸乙酯部位是發(fā)揮這種作用的主要成分。同時(shí)，在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，100 mg/kg和200 mg/kg的PA乙酸乙酯組分顯著抑制醋酸誘導(dǎo)的小鼠扭體、福爾馬林誘導(dǎo)的舔體時(shí)間和水腫，表現(xiàn)出對(duì)炎性疼痛明顯的抑制效果。

酸漿乙醇提取物也表現(xiàn)出一定的抗炎活性。Shu等[71]研究發(fā)現(xiàn)，酸漿50%乙醇組分能夠下調(diào)iNOS、COX-2和LPS誘導(dǎo)的人髓系白血病單核細(xì)胞(THP-1)中NF-κB的表達(dá)，顯著降低了NO、PGE2、TNF-α、IL-1和IL-6的產(chǎn)生，在體內(nèi)和體外均表現(xiàn)顯著的抗炎活性。

由上文可知，現(xiàn)階段關(guān)于酸漿抗炎作用的研究主要圍繞其不同的提取部位展開(kāi)，少有學(xué)者揭示酸漿中具體的抗炎活性化合物。綜合現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道，酸漿苦素[6,7,72]和倍半萜[48,72]可能是酸漿中主要發(fā)揮抗炎作用的有效成分，而其活性化合物的潛在靶標(biāo)和作用機(jī)制仍需進(jìn)一步的探索。

2.3 抗菌作用

酸漿在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中用于清熱解毒、利尿通淋，現(xiàn)代中醫(yī)研究也表明其對(duì)丹毒、痢疾等感染性疾病有一定治療作用。酸漿苦素是酸漿的主要有效生物活性成分之一，多項(xiàng)研究表明酸漿的抗菌活性與酸漿苦素有著密不可分的關(guān)系。Zhang等[73]在2013年報(bào)道了酸漿的多種提取組分的顯著抗菌活性，其中酸漿苦素組分對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抑制和殺死作用極強(qiáng)。Yang等[10]采用肉湯稀釋法和牛津杯法檢測(cè)酸漿宿萼中的26種化合物對(duì)參考菌株和臨床分離株的抗菌活性，酸漿苦素B、J和P對(duì)枯草芽孢桿菌和大腸桿菌表現(xiàn)出強(qiáng)有效的抗菌作用。Helvac1等[74]研究酸漿苦素D的抗菌活性，考慮其抗菌機(jī)制與特殊的麥角甾烷型多氧親脂結(jié)構(gòu)有關(guān)。同時(shí)一些酸漿苦素表現(xiàn)出一定的抗瘧效果，有研究表明以酸漿苦素D治療伯氏瘧原蟲(chóng)感染小鼠模型能減少小鼠體內(nèi)的寄生蟲(chóng)數(shù)和降低小鼠死亡率[75]。此外，Zhang等[45,46]發(fā)現(xiàn)蔗糖酯類化合物也存在一定的抗菌活性。然而現(xiàn)階段人們對(duì)酸漿的抗菌活性的研究仍處于初級(jí)階段，鮮有文獻(xiàn)揭示酸漿抗菌活性的作用機(jī)制。深入研究酸漿中的抗菌活性成分及探索其機(jī)制，有望為新型抗菌藥物的研發(fā)提供一種可能。

腸道菌群作為寄存于人體胃腸道的復(fù)雜微生態(tài)系統(tǒng)，不僅與多種疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，而且可以改變藥物體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程，進(jìn)而影響藥物的臨床療效[76]。越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)，天然產(chǎn)物通過(guò)改變腸道微生物群組成、調(diào)節(jié)微生物群代謝、增強(qiáng)緊密連接蛋白的表達(dá)和增強(qiáng)黏膜免疫等方式恢復(fù)腸道微生物群平衡以實(shí)現(xiàn)其藥理活性[77]。由此推斷，研究天然產(chǎn)物與腸道菌群的相互作用、尋找潛在的藥物靶標(biāo)將會(huì)成為天然產(chǎn)物研究的新熱點(diǎn)。有課題組嘗試對(duì)酸漿調(diào)節(jié)腸道菌群的作用進(jìn)行研究[17,78]，結(jié)果支持了酸漿具有作為恢復(fù)腸道菌群平衡的天然藥物的潛力。在體外實(shí)驗(yàn)中，0.78～1.56 mg/mL的酸漿提取物促進(jìn)了德氏乳桿菌的生長(zhǎng)，同時(shí)不同濃度的提取物均抑制大腸桿菌的生長(zhǎng)，其抑菌活性與提取物濃度存在一定正相關(guān)性，結(jié)果表明了酸漿對(duì)腸道益生菌的促進(jìn)作用和對(duì)病原菌的抑制作用[17]。進(jìn)一步的小鼠體內(nèi)研究結(jié)果顯示，腸道的優(yōu)勢(shì)菌株乳桿菌屬的質(zhì)量和數(shù)量隨提取物濃度的增加而顯著增加[78]。然而由于目前對(duì)于酸漿與腸道菌群的相互作用研究仍存在許多問(wèn)題，比如相互作用機(jī)制的研究尚欠缺、酸漿中是否存在特殊結(jié)構(gòu)的化合物通過(guò)影響腸道菌群進(jìn)而改變機(jī)體生理或病理狀態(tài)的研究尚未有揭示，酸漿實(shí)際應(yīng)用于腸道菌群調(diào)節(jié)療法治療臨床相關(guān)疾病仍有很長(zhǎng)一段路要走。

2.4 抗氧化與抗衰老作用

酸漿具有很強(qiáng)的抗氧化能力，能夠有效螯合金屬離子和清除自由基[羥基自由基(·OH)、1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基(DPPH·)和3-乙基苯并噻唑-6-磺酸自由基(ABTS·)][79,80]。Moniruzzaman等[81]研究發(fā)現(xiàn)，酸漿果實(shí)的乙酸乙酯組分(ethyl acetate fraction ofP.alkekengifruits，PAF-EA)能抑制LPS刺激的小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，其中血紅素氧化酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)起到了不可或缺的作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中PAF-EA顯著改善東莨菪堿所致的小鼠記憶障礙，為酸漿在神經(jīng)退行性疾病治療的可能應(yīng)用提供了依據(jù)。隨后，很多研究對(duì)酸漿的抗氧化活性成分進(jìn)行了深入的探討，黃酮、多酚等物質(zhì)被認(rèn)為酸漿發(fā)揮抗氧化作用的原因。酸漿宿萼黃酮在體外具有明顯抑制·OH和DPPH·的作用[82,83]，同時(shí)酸漿宿萼總黃酮能夠減少過(guò)氧化氫(hydrogen peroxide，H2O2)所致的小鼠紅細(xì)胞氧化溶血，降低小鼠H2O2誘導(dǎo)肝勻漿丙二醛(Malondialdehyde，MDA)的含量以及減輕肝線粒體腫脹度，對(duì)·OH引起的氧化損傷產(chǎn)生一定保護(hù)[82]。此外，Li等[80]研究表明了酸漿提取物清除自由基和還原金屬離子的能力與多酚、多糖的含量存在一定的正相關(guān)性。

近年來(lái)，酸漿的抗衰老作用也備受關(guān)注。衰老是一個(gè)不可逆過(guò)程，伴隨著身體各項(xiàng)生理機(jī)能的改變?，F(xiàn)代衰老學(xué)說(shuō)主要有端粒學(xué)說(shuō)、自身免疫學(xué)說(shuō)、炎性學(xué)說(shuō)和自由基學(xué)說(shuō)等，其中自由基學(xué)說(shuō)最受重視；過(guò)量活性氧自由基導(dǎo)致細(xì)胞分子損傷水平的增加，引起細(xì)胞的氧化損傷，從而影響衰老的進(jìn)程；使用有效的抗氧化劑，可能會(huì)推遲年齡相關(guān)性疾病的發(fā)生與進(jìn)展[84,85]。Guo等[86]研究酸漿水提物對(duì)秀麗隱桿線蟲(chóng)衰老的影響，結(jié)果表明，酸漿宿萼水提物能夠顯著延長(zhǎng)線蟲(chóng)在胡桃醌誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激條件下的存活時(shí)間，具有顯著的體內(nèi)抗氧化生物活性，從而延緩線蟲(chóng)衰老。其抗衰老機(jī)制可能與飲食限制信號(hào)通路的激活有關(guān)，通過(guò)上調(diào)相關(guān)抗氧化基因表達(dá)水平增強(qiáng)線蟲(chóng)抗氧化應(yīng)激能力，以達(dá)到延緩衰老的目的。Sun等[87]研究發(fā)現(xiàn)，酸漿宿萼的乙酸乙酯組分能夠顯著抑制了D-半乳糖誘導(dǎo)的小鼠衰老相關(guān)改變，改善了小鼠對(duì)新物體識(shí)別和Y-迷宮中的學(xué)習(xí)記憶障礙，減輕負(fù)重強(qiáng)迫游泳中的疲勞，降低胸腺系數(shù)，以及保護(hù)肝、脾和海馬體的組織病理學(xué)損傷。機(jī)制研究表明，乙酸乙酯組分降低了肝臟、脾臟和海馬體的衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶，以及肝臟、血漿和大腦的氧化應(yīng)激。此外，黃酮類、酚類和皂苷類化合物可能為乙酸乙酯部位抗衰老的主要生物活性成分。

2.5 抗肥胖和抗糖尿病作用

快速的生活節(jié)奏、不健康的飲食和缺乏鍛煉等導(dǎo)致肥胖和糖尿病的發(fā)病率以史無(wú)前例的速度上升，由于糖尿病的長(zhǎng)期性，不僅給患者造成極大的痛苦，也增加了全球多數(shù)國(guó)家的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。由于胰島素和口服降糖藥的長(zhǎng)期應(yīng)用均會(huì)導(dǎo)致抵抗和嚴(yán)重副作用到的發(fā)生，尋找一種無(wú)毒、有效、經(jīng)濟(jì)的藥物勢(shì)在必行。近年來(lái)，天然產(chǎn)物在代謝性疾病方面的研究日漸深入，研究者也將目光聚焦于天然抗糖尿病藥物的開(kāi)發(fā)[88,89]。

Lee等[90]報(bào)道了酸漿的抗肥胖作用，其作用可能與介導(dǎo)白色脂肪組織褐變有關(guān)。在糖尿病治療方面，酸漿果實(shí)和全草提取物的抗糖尿病活性在近期研究中被驗(yàn)證。研究人員通過(guò)觀察酸漿果實(shí)和全草提取物對(duì)暴露于高血糖水平的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)的作用，發(fā)現(xiàn)酸漿提取物能夠抑制細(xì)胞的氧化應(yīng)激、炎癥和凋亡，發(fā)揮有益作用，進(jìn)一步研究分析，酸漿提取物中的酚類化合物的高抗氧化活性可能與其抗糖尿病作用直接相關(guān)[91]。Hu等[92]研究表明，酸漿地上部分和果實(shí)的乙酸乙酯提取物(PAG-EA、PAF-EA)能顯著降低前脂肪細(xì)胞(3T3-L1)和HepG2-GFP-CYP2E1(E47)細(xì)胞中α-葡萄糖苷酶活性，減輕氧化應(yīng)激。同時(shí)，PAG-EA和PAF-EA能夠抑制細(xì)胞色素P450-2E1(CYP2E1)基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)，增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)和功能以及提高胰島素敏感性，從而發(fā)揮強(qiáng)大的降糖效果。動(dòng)物水平的結(jié)果同樣證實(shí)了其抗糖尿病作用，糖尿病前期大鼠口服300 mg/kg PAG-EA或PAF-EA 28天可顯著降低其空腹血糖、空腹胰島素、總膽固醇和甘油三酯水平，顯著增強(qiáng)胰島素敏感性。在接下來(lái)的研究中，研究者以HepG2細(xì)胞與高脂飲食-鏈脲佐菌素(high fat diet-streptozotocin，HFD-STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠為模型探究PAG-EA和PAF-EA抗糖尿病的可能機(jī)制，其結(jié)果支持乙酸乙酯提取物促進(jìn)葡萄糖的吸收和利用，同時(shí)改善糖脂代謝[8]。此外，Guo等[93]從酸漿宿萼多糖中純化鑒定出7個(gè)多糖組分，同時(shí)對(duì)其抗糖尿病活性進(jìn)行研究。對(duì)于四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型，口服宿萼多糖可以通過(guò)修復(fù)胰島改善空腹血清胰島素水平，上調(diào)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinase /protein kinase B，PI3K/Akt)信號(hào)通路，增加葡萄糖攝取量，進(jìn)而減輕糖尿病癥狀，如降低小鼠空腹血糖、糖化血清蛋白和增加體重，而其影響PI3K/Akt信號(hào)通路的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2.6 其他作用

多糖是一種廣泛存在于酸漿各部位的活性物，實(shí)驗(yàn)研究證明，酸漿多糖可明顯增強(qiáng)小鼠的免疫活性。Yang等[94]的研究表明酸漿果實(shí)多糖顯著提高了pD-HSP90C免疫小鼠血清中特異性抗體IgG、IgG1、IgG2b的滴度，以及IL-2和IL-4的濃度，可以作為一種有潛力的佐劑以增加DNA疫苗的效力。隨后，Yang課題組用堿法從成熟酸漿莖中分離純化得到水溶性多糖，對(duì)其進(jìn)行生物活性研究。結(jié)果表明，在DNA疫苗免疫小鼠模型中，水溶性多糖顯著增強(qiáng)了特異性抗體IgG反應(yīng)，IgG1和IgG2b的滴度更高，可作為DNA疫苗的潛在佐劑候選物[95]。

此外，有學(xué)者對(duì)酸漿改善順鉑所致腎毒性作用進(jìn)行研究。接受順鉑腹腔注射的大鼠以400 mg/(kg·d)的劑量口服酸漿地上部分70%乙醇提取物，能夠明顯降低腎功能標(biāo)志物以及鈉/鉀的水平，減輕了順鉑對(duì)腎臟的影響，同時(shí)改善了順鉑引起的腎臟病理?yè)p傷。結(jié)果支持了酸漿在使用順鉑治療的患者中改善順鉑誘導(dǎo)的腎毒性的潛在應(yīng)用[96]。

綜上所述，酸漿具有廣泛的藥理活性，尤其抗腫瘤、抗炎、抗衰老、抗糖尿病等已然成為相關(guān)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)探索，其作用機(jī)制不斷得到揭示。這不僅支持其在傳統(tǒng)醫(yī)藥治療疾病中的廣泛應(yīng)用，也充分表明酸漿廣闊的藥用開(kāi)發(fā)前景。其次，酸漿廣泛且明顯的藥理作用與其中含有的酸漿苦素、黃酮、萜類衍生物等多種生物活性物質(zhì)有著密切的關(guān)系，現(xiàn)階段關(guān)于酸漿中生物活性物質(zhì)的研究尚不完整，尤其對(duì)于酸漿苦素類化合物，該類化合物為酸漿中的特有成分，其藥理活性仍存在很多可能性，值得進(jìn)一步的探索。

3 總結(jié)與展望

現(xiàn)如今，隨著中醫(yī)藥在臨床治療實(shí)踐中的大量應(yīng)用，傳統(tǒng)中草藥的研究也更加受到關(guān)注。酸漿作為一種傳統(tǒng)醫(yī)藥治療中的常規(guī)使用藥材，其化學(xué)成分及藥理作用被國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了廣泛大量的研究。本文通過(guò)閱讀國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)酸漿化學(xué)成分及藥理作用進(jìn)行綜述，總結(jié)并繪制已報(bào)道的化合物150余種，包括類固醇類、黃酮類、苯丙素類、含氮化合物、萜類衍生物、蔗糖酯類和其他類化合物。酸漿具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗腫瘤、抗糖尿病以及疫苗佐劑等藥理作用，其藥理活性及作用機(jī)制在體內(nèi)外也得到了一定的研究證實(shí)，這為酸漿在傳統(tǒng)醫(yī)藥治療疾病中的應(yīng)用提供了理論依據(jù)，也為其進(jìn)一步的研究與新藥開(kāi)發(fā)及應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。然而，綜合以往研究發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于酸漿化學(xué)成分分析中還有很多成分有待進(jìn)一步探索。同時(shí)，其藥理活性及作用機(jī)制尚未完全清楚，且大多停留在實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)研究階段，缺乏有關(guān)成藥性評(píng)價(jià)方面的研究報(bào)道。因此，進(jìn)一步分離分析酸漿的活性部位及成分，深入發(fā)掘和利用其藥理作用，具有重要意義。