術(shù)前血清人附睪分泌蛋白4水平對(duì)早期宮頸鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

劉 翠 李 偉 胡寧霞 王大鑫

子宮宮頸癌(UCC)是全世界最常見的婦科惡性腫瘤之一，約80%的病例發(fā)生在發(fā)展中國家[1]。宮頸癌病理類型以鱗癌最常見，約占80%，其次為腺癌，約占20%[2]。盡管包括根治性手術(shù)，放射療法和化學(xué)療法在內(nèi)的常規(guī)治療策略以及最近的靶向治療的治療效果已得到顯著改善，但患者的臨床結(jié)局仍不理想，晚期患者的平均總生存期為16.8個(gè)月[3]。其中幾乎有20%的早期UCC患者會(huì)復(fù)發(fā)，而晚期患者的復(fù)發(fā)率最高可達(dá)70%[4]。盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為影響宮頸癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素，也是術(shù)后放療的指征之一[5]。為了控制疾病的復(fù)發(fā)或改善患者的生活質(zhì)量，必須尋找合適的生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)宮頸鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[6]。在最近報(bào)道的婦科癌癥血清生物標(biāo)志物中，其中最有前途的是人附睪蛋白4(HE4)，它是乳清酸性蛋白，屬于四-二硫鍵核心基因簇的成員[7]。在人類附睪組織中被發(fā)現(xiàn)并隨后在其他正常組織中表達(dá)，特別是在生殖道、呼吸道以及婦科惡性腫瘤中表達(dá)[8]，其中HE4可能作為早期癌癥診斷和預(yù)后的指標(biāo)，然而HE4在宮頸鱗癌中的作用尚不清楚。本文通過對(duì)血清HE4水平對(duì)早期宮頸鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)評(píng)估效能分析，旨在為宮頸鱗癌尋找生物標(biāo)志物進(jìn)一步研究提供研究基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年6月至2019年10月我院收治的宮頸癌患者56例。年齡22～81歲，平均(58.31±9.54)歲。①納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理證實(shí)為鱗狀細(xì)胞癌，F(xiàn)IGO的Ⅰb～Ⅱa期(2009年)[9]；②初始治療為廣泛的子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)；③已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受新輔助化療，術(shù)前接受錐形手術(shù)；②合并其他惡性腫瘤。

1.2 血清HE4檢測(cè)

患者均采集靜脈血，分離血清，-20 ℃ 冰箱保存。ELISA 法(購自上海生工生物有限公司)檢測(cè)血清HE4水平，其中絕經(jīng)前患者血清HE4水平≥72.6 pmol/L 為陽性、絕經(jīng)后患者血清HE4水平≥104 pmol/L 為陽性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 HE4水平與臨床病理特征的關(guān)系

患者術(shù)前HE4水平升高與FIGO分期 、腫瘤直徑>4 cm、間質(zhì)浸潤深度、LNM及LVSI有關(guān)(P均<0.05)，與年齡、組織學(xué)分化程度、宮旁浸潤及陰道切緣受累無關(guān)(P均>0.05)。見表 1。

表1 HE4水平與臨床病理特征的關(guān)系

2.2 單因素分析

單因素分析顯示，LNM 與 FIGO 分期、腫瘤直徑、間質(zhì)浸潤深度、HE4、LVSI、宮旁浸潤有關(guān)(P均<0.05)，而與年齡、組織學(xué)分化程度、陰道切緣是否受累無關(guān)(P均>0.05)，見表2 。

表2 盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床病理特征的單因素分析/例

2.3 多因素分析

多因素結(jié)果分析顯示:HE4及LVSI是影響早期宮頸鱗癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表3。

表3 盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床病理特征的多因素分析

2.4 LVSI、HE4對(duì)早期宮頸鱗癌的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

LVSI、HE4水平評(píng)估腦膜瘤患者預(yù)后AUC分別為0.723、0.763，聯(lián)合檢測(cè)AUC為0.843，見表4及圖1。

圖1 LVSI、HE4和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)早期宮頸鱗癌預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線

表4 LVSI、HE4水平以及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)早期宮頸鱗癌患者的預(yù)測(cè)價(jià)值ROC分析結(jié)果

3 討論

UCC作為臨床上常見的婦科惡性腫瘤，通常發(fā)生在50歲以上的女性，發(fā)生率以及死亡率均高，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響UCC患者生存率的主要因素之一，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的UCC 5年生存率為95% ，而有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的5 年生存率將低至 40%～80%[10]。淋巴結(jié)清掃術(shù)后病理被認(rèn)為是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[11]。但作為侵入性手術(shù)，該診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于患者的傷害較大，而一般實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)不能對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行確診[12]。因此，對(duì)疾病早期進(jìn)行準(zhǔn)確的臨床分期與評(píng)估，選擇更加安全合理以及個(gè)體化的治療方案，提高患者生存率、減少復(fù)發(fā)率，找出能夠精確識(shí)別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的非侵入性技術(shù)，是目前臨床需要思考以及解決的重要問題之一[13]。

在已有的研究中，宮頸癌的臨床病理特征，如組織學(xué)分級(jí)，F(xiàn)IGO分期、腫瘤直徑以及LVSI等均已被證實(shí)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性[14]。在本研究的單因素分析發(fā)現(xiàn)，LNM與FIGO分期、腫瘤直徑、間質(zhì)浸潤深度、LVSI、宮旁浸潤有關(guān)，多因素結(jié)果分析顯示LVSI是影響早期宮頸鱗癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說明LVSI作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，也影響了早期宮頸癌的發(fā)生，這與目前的研究結(jié)果一致。

目前，有研究證實(shí)HE4在卵巢和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用，比如HE4過表達(dá)促進(jìn)了上皮性卵巢癌的發(fā)展，HE4過表達(dá)可以促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲，從而提高了腫瘤的生長以及轉(zhuǎn)移速率[15-16]。HE4在婦科惡性腫瘤的作用，可作為卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌診斷和預(yù)后價(jià)值的生物標(biāo)記物[17-18]。本研究結(jié)果顯示患者術(shù)前血清HE4水平升高與FIGO分期 、間質(zhì)浸潤深度、腫瘤直徑>4 cm、LNM及 LVSI有關(guān)。單因素和多因素結(jié)果分析顯示HE4是影響早期宮頸鱗癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究說明了血清HE4水平與早期宮頸鱗癌的病理特征以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)有一定的相關(guān)性，與目前的結(jié)果有相似性。

本研究中，發(fā)現(xiàn)LVSI、HE4水平評(píng)估腦膜瘤患者預(yù)后AUC分別為0.723和0.763，聯(lián)合檢測(cè)AUC為0.843，聯(lián)合檢測(cè)的線下面積最高，說明聯(lián)合檢測(cè)與單獨(dú)指標(biāo)檢測(cè)相比，具有一定的優(yōu)勢(shì)，為未來尋找合適的檢測(cè)方法提供了參考依據(jù)。

綜上所述，本研究證實(shí)了血清HE4水平對(duì)早期宮頸鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有預(yù)測(cè)價(jià)值，為了未來尋求一種有效預(yù)測(cè)早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物提供了一定的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。雖然本研究還存在不足之處，如中心單一以及數(shù)據(jù)偏少等，需要未來在更具前瞻性以及大規(guī)模的研究中得到進(jìn)一步驗(yàn)證。