人乳頭瘤病毒與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的相關(guān)性研究進(jìn)展

張樂 崔曉波

摘要：頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）是發(fā)生于鼻咽、喉、口咽粘膜鱗狀細(xì)胞的惡性腫瘤，通常本病的發(fā)生與過度嗜酒、吸煙有關(guān)。近年來越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)，人乳頭狀瘤病毒（HPV）是HNSCC發(fā)展過程中一誘導(dǎo)因素，兩者存在一定相關(guān)性。本文對(duì)HPV的分型及其在HNSCC中的致癌機(jī)制、表達(dá)及相關(guān)性和HPV感染相關(guān)HNSCC的治療及預(yù)后作一綜述，旨在為臨床治療提供理論參考。

關(guān)鍵詞：頭頸部鱗狀細(xì)胞癌;人乳頭瘤病毒;相關(guān)性;研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R323.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2022）04--01

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（headandnecksquamous cellcarcinomas，HNSCC）為頭頸部常見疾病，在臨床中發(fā)病率較高。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示[1]，全球每年發(fā)病率超100萬人，在全身惡性腫瘤中居第7位，在頭頸部癌癥中HNSCC占90%，5年生存率僅40%左右，嚴(yán)重危及患者生命健康。1983年Syrjanen[2]等提出了人乳頭瘤病毒（human papilmavirus，HPV）與HNSCC存在一定相關(guān)性。近年來通過對(duì)HNSCC患者進(jìn)行檢測(cè)也發(fā)現(xiàn)部分患者存在HPV感染，據(jù)相關(guān)報(bào)道[3]，HNSCC患者中檢測(cè)出HPV約占5%～20%。

1 HPV的分型及在HNSCC中的致癌機(jī)制

HPV屬一類小型雙鏈環(huán)狀DNA病毒，共包括200多種亞型。該病毒其主要感染皮膚及黏膜鱗狀上皮，臨床中分為皮膚型和黏膜型。黏膜型可分為低危型：HPV 6、11、26、30、32、40、42、43、44等10多種;中危型：HPV31、33、35、39、45等10多種;高危型：HPV 16、18。皮膚相關(guān)型包括HPV 1～4、7、10、26～29、41等約20種，與腫瘤相關(guān)的約20種，其中在磷癌中表達(dá)的有HPV 16、18、30、33等，認(rèn)為HPV感染中這些型別是引發(fā)頭頸癌的重要因子。HPV侵襲黏膜、皮膚組織的能力較強(qiáng)，在機(jī)體表皮和黏膜上皮受微小損傷的情況下易受HPV感染，被感染細(xì)胞具有轉(zhuǎn)化增殖能力，在病情的惡性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用。在HPV基因組編碼中分為上游調(diào)節(jié)區(qū)、早期區(qū)及晚期區(qū)，其中早期區(qū)包含E5、E6及E7三種重要的病毒蛋白，關(guān)系著HNSCC病情的發(fā)展。E5在一定程度上可影響表皮生長(zhǎng)因子受體 （EGFR）信號(hào)通路，在腫瘤的免疫逃逸有積極作用;E6與E7可導(dǎo)致pRb和p53失活，對(duì)上皮細(xì)胞永生化有促進(jìn)作用。

2 HPV在HNSCC中的表達(dá)及相關(guān)性

2.1 HPV在鼻咽癌中的表達(dá)及相關(guān)性? 近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，HPV對(duì)鼻咽癌的治療存在潛在影響。李霞等通過測(cè)定鼻咽癌腫瘤組織中的HPV和EB病毒（EBV），發(fā)現(xiàn)53例患者中HPV感染率為45.2%，感染者多為HPV 16型，而同時(shí)感染HPV與EBV兩種病毒的患者達(dá)到50%。此外，魏煒，等對(duì)通過檢測(cè)鼻咽癌患者中的HPV，發(fā)現(xiàn)HPV陽性率較低，不能明確HPV在鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展中存在相關(guān)性。

2.2 HPV在口咽癌的表達(dá)及相關(guān)性? FEDEWA S等研究報(bào)道，口腔黏膜發(fā)生HPV感染后有引發(fā)鱗狀細(xì)胞癌、乳頭瘤樣增生的風(fēng)險(xiǎn)，故HPV感染在口咽癌中的表達(dá)備受關(guān)注。目前，在口咽鱗狀細(xì)胞癌（OPSCC）中高危型HPV是一重要原因，其發(fā)生率為HPV陽性的發(fā)生率增長(zhǎng)密切相關(guān)。有研究報(bào)道，通過對(duì)OPSCC患者檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，HPV 16型和18型的分別占80%、3%。HPV相關(guān)OPSCC可累及舌根、扁桃體，患病者多為無煙酒嗜好的40～55歲男性。而Gillison等的研究結(jié)果卻相反，認(rèn)為吸煙為口腔HPV感染的獨(dú)立相關(guān)因素。

2.3 HPV在喉癌中的表達(dá)及相關(guān)性? 目前，有關(guān)HPV感染對(duì)于喉癌的影響的研究報(bào)道較少。在多數(shù)HNSCC患者的血清中可檢測(cè)到HPV DNA，其中喉癌患者中存在HPV感染者占1/3。HPV感染率在喉癌中存在顯著性差異，從8%～83%不等。據(jù)王萌等研究分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，喉鱗癌患者中發(fā)生HPV感染者達(dá)到28%，兩者具有相關(guān)性。賀敬等研究表明，在喉癌檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，HPV各類型中HPV 16、HPV 18居多，同時(shí)在喉癌細(xì)胞中P16呈高表達(dá)。

3 HPV相關(guān)HNSCC的治療及預(yù)后

HPV感染在HNSCC中的檢出率較高，HPV陽性在一定程度上影響患者病情發(fā)生發(fā)展、擇選治療措施及病情轉(zhuǎn)歸。針對(duì)HNSCC臨床治療包括手術(shù)、放化療及靶向治療等，因HPV陽性患者病情惡化的危險(xiǎn)性增加，病情易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，宜采取免疫和降級(jí)治療HPV感染相關(guān)HNSCC患者，有利于穩(wěn)定病情和提升患者生存質(zhì)量。通常降級(jí)治療可采取術(shù)后降低放化療劑量、化療后降低放療劑量及放療代替同步放化療等。

近年來，程序性死亡蛋白1（PD-1）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）等T細(xì)胞免疫檢查已受到臨床重視，其參與了腫瘤的發(fā)生，且對(duì)免疫逃逸具有介導(dǎo)作用。PD-1及其配體（PD-L1）在HNSCC患者中呈高表達(dá)，對(duì)巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的耐受性具有誘導(dǎo)作用，PD-1抑制劑Nivolumab有利于提升患者生存率。KIM HS等研究表明，采用免疫組織化學(xué)（IHC）法對(duì)OPSCC患者進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)133例HPV陽性患者中存在PD-L1表達(dá)約占70%，這對(duì)患者臨床治療具有積極效果。此外，HPV感染對(duì)HNSCC的預(yù)后意義尚不清楚，但可將接種HPV疫苗作為一種有效預(yù)防手段。

4 展望

盡管現(xiàn)階段研究表明在HNSCC的發(fā)生發(fā)展中與HPV感染存在一定的相關(guān)性，但因受研究方法和技術(shù)等限制，其對(duì)HNSCC發(fā)生的作用尚不完全明確，在HNSCC的發(fā)生發(fā)展中，雖HPV感染不是主要因素，與患者吸煙嗜酒、自身機(jī)體免疫狀態(tài)也有一定關(guān)系，但HPV仍可誘導(dǎo)疾病的發(fā)生或促進(jìn)病情的發(fā)展，對(duì)于其作用機(jī)制還有待后續(xù)進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]崔廣學(xué)，高曉磊，梁新華.人乳頭瘤病毒相關(guān)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制[J].華西口腔醫(yī)學(xué)雜志，2018，36（5）：544-551.

[2]洪晨善，魏曉龍，劉木元，等.廣東省潮汕地區(qū)單中心頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者人乳頭瘤病毒初步檢測(cè)分析[J].腫瘤研究與臨床， 2020，32（2）：90-94.

[3]李霞，陳曉平，張玉，等.寧夏鼻咽癌患者組織中EBV與HPV感染的相關(guān)性研究[J].寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2017，39（8）：710-712.