他汀類藥物用于糖尿病治療的研究進(jìn)展

覃易玲

摘要： 糖尿病是臨床常見的慢性疾病之一，隨著人們生活水平的提高，生活習(xí)慣的改變，糖尿病發(fā)病率逐年上升。他汀類藥物是當(dāng)前臨床常用的降脂藥物，除了能顯著減少心血管事件以外，還可延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，當(dāng)前臨床糖尿病治療過程中他汀類藥物的運用也越來越多。本文將對他汀類藥物應(yīng)用于糖尿病的研究進(jìn)展綜述。

關(guān)鍵詞：他汀類藥物;糖尿病;研究進(jìn)展

【中圖分類號】R587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）04--02

糖尿病是由胰島素分泌缺陷或胰島素作用障礙所致的以高血糖為特征的代謝性疾病[1]。血糖控制雖然可以明顯減少糖尿病微血管病變的發(fā)生，但對大血管病變的控制效果較局限，而糖尿病大血管病變是糖尿病患者致殘、致死的主要原因[2]。他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，是較全面的調(diào)脂藥，此類藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面低密度脂蛋白（LDL）受體數(shù)量和活性增加，使血清膽固醇清除增加[3]。多項研究表明，應(yīng)用他汀類藥物可以降低無明顯血管并發(fā)癥糖尿病患者發(fā)生心血管病變的風(fēng)險[4]。本文將對近幾年他汀類藥物應(yīng)用于糖尿病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為今后他汀類藥物應(yīng)用于糖尿病治療提供參考依據(jù)。

1 他汀類藥物治療糖尿病并發(fā)癥

1.1糖尿病并心血管疾病（CVD）

1.1 .1基于降脂效應(yīng)的治療作用

糖尿病血脂異常不僅會促使患者動脈粥樣硬化形成，還會導(dǎo)致病情惡化。他汀類藥物能有效降低血脂水平，減輕動脈硬化斑塊內(nèi)的脂質(zhì)沉淀，逆轉(zhuǎn)或延緩斑塊的形成作用，從而降低心血管病變風(fēng)險[5]。有學(xué)者通過分析他汀類藥物在冠心病合并糖尿病患者治療中的應(yīng)用效果[6]，發(fā)現(xiàn)治療后觀察組中出現(xiàn)1例冠心病復(fù)發(fā)，1例急性心肌梗死，1例死亡，對照組中出現(xiàn)4例冠心病復(fù)發(fā)，3例急性心肌梗死，3例死亡，心血管不良事件發(fā)生率（8.1%）明顯低于對照組（27.9%），說明他汀類藥物應(yīng)用于冠心病合并糖尿病患者的治療中能夠有效調(diào)節(jié)患者的血糖血脂水平，降低心血管不良事件發(fā)生率。他汀類藥物通過抑制HMG-CoA的合成，加速低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）分解降低膽固醇水平，從而達(dá)到降脂效果，不僅能夠降低血清總膽固醇（TC）和LDL-C，而且在一定程度上還能降低甘油三酯（TG），同時升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），作用比較全面。

1.1.2 基于降脂效應(yīng)外的治療作用

1.1.2.1 抗氧化應(yīng)激作用

近年來，眾多研究結(jié)果表明，活性氧水平異常升高是導(dǎo)致心血管疾病的重要原因之一。高血糖環(huán)境下會誘發(fā)體內(nèi)氧化應(yīng)激亢進(jìn)、抗氧化能力下降，活性氧生成速率較快，致使活性氧在體內(nèi)大量蓄積，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致組織和細(xì)胞損傷，引起小動脈纖維病變、動脈硬化[7]。氧化應(yīng)激反應(yīng)和內(nèi)皮損傷不僅是導(dǎo)致糖尿病腎病和心血管事件的共同致病機(jī)理，也是阿托伐他汀的治療靶點。氧化應(yīng)激反應(yīng)會導(dǎo)致氧自由基數(shù)量升高，經(jīng)與細(xì)胞膜上的脂質(zhì)發(fā)生氧化反應(yīng)后會大量消耗體內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化物質(zhì)并產(chǎn)生丙二醛（MDA），有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)瑞托伐他汀治療后，血清SOD水平明顯高于治療前，而MDA水平則顯著低于治療前[8]。內(nèi)皮素（ET）和NO是調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能的一對分子，ET-1是縮血管因子，能夠造成內(nèi)皮損傷，NO是舒血管因子，能夠保護(hù)內(nèi)皮功能。還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用他汀類藥物治療后，觀察組患者治療后血清NO含量顯著升高，而ET含量顯著降低[9]。大量研究均證實了阿托伐他汀能減輕糖尿病患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)和內(nèi)皮損傷，進(jìn)而達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮的效果。

1.1.2.2 抗炎癥作用

釋放多種炎癥因子直接損傷血管內(nèi)皮，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)相互影響，加速動脈粥樣硬化的進(jìn)展。糖尿病患者血管壁存在持續(xù)慢性炎癥反應(yīng)，其炎癥機(jī)制不僅加劇了動脈粥樣硬化的可能性，同時也加速動脈粥樣硬化的進(jìn)展，促使糖尿病患者的心血管疾病發(fā)病率遠(yuǎn)高于普通人群。他汀類藥物與其他藥物聯(lián)合使用可有效改善患者糖脂代謝紊亂問題，有效降低患者體內(nèi)hs-CRP水平，減輕糖尿病患者的炎癥反應(yīng)，減輕動脈粥樣硬化程度，達(dá)到改善病情，保護(hù)機(jī)體心血管的效果[10]。

1.1.2.3 改善心功能

由于糖尿病患者凝血水平較高，其游離脂肪酸水平也較高，進(jìn)而引發(fā)血脂代謝問題。同時，糖尿病患者需長期注射胰島素治療，其代謝水平會進(jìn)一步受到影響，血脂水平日益增高，若得不到及時控制和治療，則有發(fā)展為冠狀動脈硬化的可能。他汀類藥物可改善內(nèi)皮功能，促進(jìn)血管的舒張，防止動脈血管痙攣，抑制血小板聚集，改善患者心功能，減輕冠心病、心絞痛等癥狀，進(jìn)而保護(hù)糖尿病患者的心血管功能[11]。

1.2糖尿病并視網(wǎng)膜病變

有研究顯示，他汀類藥物可改善糖尿病視網(wǎng)膜病變，在糖尿病患者中，視網(wǎng)膜的缺血和新生血管形成是增生期糖尿病視網(wǎng)膜病變的主要病理生理基礎(chǔ)，眼內(nèi)新生血管常導(dǎo)致玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離、新生血管性青光眼等[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，與未使用他汀類藥物患者相比，使用他汀類藥物患者視網(wǎng)膜病變的累積發(fā)病率顯著下降[13]。還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能夠在促進(jìn)心肌梗死心肌內(nèi)皮生長因子（VEGF）蛋白表達(dá)的同時抑制糖尿病大鼠視網(wǎng)膜VEGF表達(dá)，在促進(jìn)梗死心肌部位血管新生的同時延緩視網(wǎng)膜病變進(jìn)展[14]。他汀類藥物能促進(jìn)血管VEGF表達(dá)，VEGF具有強大的促血管新生作用，而內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）是VEGF的主要靶細(xì)胞，VEGF通過EPCs表達(dá)的VEGF受體2（VEGF-2）激活蛋白激酶C發(fā)揮促有絲分裂和抗凋亡等作用，研究中他汀類藥物在促進(jìn)梗死心肌血管新生的同時抑制了視網(wǎng)膜血管新生，說明他汀類藥物有雙重效應(yīng)。他汀類藥物對視網(wǎng)膜病變有延緩的作用的機(jī)制可能是他汀類藥物在糖尿病視網(wǎng)膜病變過程中的作用可能與其抗炎作用有關(guān)，研究顯示他汀類能降低血清TNF-α、hs-CRP從而抑制了視網(wǎng)膜血管增殖過程，延緩其病變過程。

1.3糖尿病腎臟疾病

糖尿病腎病是糖尿病的微血管并發(fā)癥之一，其臨床特征表現(xiàn)為蛋白尿、腎功能損害、高血壓和水腫，晚期會出現(xiàn)腎功能衰竭[15]。近年來，他汀類藥物在糖尿病腎臟疾病治療方面發(fā)揮的作用研究較多。他汀類藥物能夠預(yù)防、延遲或逆轉(zhuǎn)腎小球濾過率的降低，并減少糖尿病患者的蛋白尿，在糖尿病的早期階段應(yīng)用他汀類藥物有可能對患者的腎功能起到更為積極的保護(hù)[16]。有學(xué)者通過探討替米沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療早期糖尿病腎病的效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組TC、TG、LDL-C、血清胱抑素C（CysC）和尿腎病蛋白（nephrin）水平均低于替米沙坦組，聯(lián)合組TG、尿蛋白排泄率（UAER）和尿nephrin水平均低于阿托伐他汀組[17]。說明替米沙坦聯(lián)合阿托伐他汀有助于降低早期DKD的血脂和血清CysC水平，能更加有效地降低尿白蛋白排泄率，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。除此之外，阿托伐他汀還能改善胰島素抵抗情況和血管內(nèi)皮功能，從而減少細(xì)胞外沉淀及炎癥介質(zhì)的分泌，延緩腎小球硬化[18]。

2他汀類藥物誘發(fā)新發(fā)糖尿病

近年來的研究結(jié)果提示，他汀類藥物有增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險，可能會影響其在心血管獲益方面的作用[19]。他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險的機(jī)制目前尚不清楚，有研究認(rèn)為他汀類藥物導(dǎo)致了胰島素抵抗，另有學(xué)者認(rèn)為他汀類藥物通過影響細(xì)胞內(nèi)流對胰島素細(xì)胞的調(diào)控，抑制了胰島素分泌[20]。2012年美國食品藥品監(jiān)督管理局要求在他汀類藥物標(biāo)簽上增加警示信息，表明他汀類藥物可能增加血糖及HbA1c水平。大量研究也證明了他汀類藥物能升高血糖水平或增加新發(fā)糖尿病發(fā)生風(fēng)險，因此臨床用藥時需警惕，謹(jǐn)慎選擇合適的他汀類藥物品種與劑量，對于存在易患糖尿病風(fēng)險、老年、強化他汀治療及長期使用他汀類藥物治療的患者，需嚴(yán)密監(jiān)測血糖和相關(guān)生化指標(biāo)。

3結(jié)束語

他汀類藥物是目前應(yīng)用最廣泛、最有效的降脂藥物，其在糖尿病患者治療及并發(fā)癥預(yù)防效果也得到了臨床的肯定。近年來，他汀藥物引起新發(fā)糖尿病的風(fēng)險備受關(guān)注，而臨床研究也證實其心血管疾病治療效果明顯比糖尿病風(fēng)險率升高重要，不建議因為新發(fā)糖尿病風(fēng)險的增加而變更當(dāng)前的他汀類藥物治療方案。而今后還需對他汀類藥物應(yīng)用于糖尿病的治療進(jìn)行深入研究，降低新發(fā)糖尿病的風(fēng)險，改善患者的生活質(zhì)量。

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